Jiangsu Key Laboratory of TCM Evaluation and Translational Research 江苏省高校重点实验室学术委员会 江苏省中药评价与转化 重点实验室 Jiangsu Key Laboratory of TCM Evaluation and Translational Research 实验室负责人：余伯阳 教授 依 托 单 位 ：中国药科大学

汇报提纲 实验室建设背景 实验室研究方向 实验室团队文化 实验室建设成果 这张对应后面改

实验室建设背景与趋势分析 生物医药产业是国家及江苏省战略新兴产业 世界新药研发正经历由从新化学实体 为主，向化学实体、老药再评价 和组合药物并重的战略调整 中医药是我国伟大的财富与宝库， 是新药创制的重要源泉 分开 生物医药产业是国家及江苏省战略新兴产业 以新化学实体为新药研发的策略受到了有效性与安全性的双重挑战，正在经历战略调整 中医药是我国伟大的宝库 以转化医学为代表的转化科学正成为本世纪初的科学发展潮流 据此，本实验室提出评价-发现-转化创新的理念与研究策略 时代性 先进性 可行性 特色性 青蒿素的发现 以转化医学为代表的转化科学正成为 本世纪初的科学发展潮流 Bedside Bench 3

从中成药现状出发，如何继承和发展中药 开展中药特别是中成药的评价与创新研究 将成为中药现代化、国际化的重要途径 源于中医药理论与实践，疗效确切 在临床上中西医并用，病、证诊断并行，疗效得到了中西医学的共同验证 辨病施治，群体化治疗特点 价格低廉、副作用小 在药效作用机制等方面均缺乏深入研究 中成药说明书过于简单和中医专业术语化 对毒性与药效相关性、合并用药缺乏研究 缺少具有自主知识产权，安全有效、质量可控的创新药物 继承问题：基础层面研究的缺乏，现有的名优中药大多缺少具有自主知识产权 ，如日本对十全大补丸的继承性简方研究，和葛根汤的简方研究，都是对汉方的继承。 发展问题：中成药源于中医药理论与实践，临床多有上百年的历史疗效确切 但中医药的辨病施治，群体化治疗特点需要与现代科学结合，以病入手，进行科学的临床统计学和实验科学评价，分析共性问题，制定符合中医药的标准，如毒性危险度控制下的限量标准，基于有效物质群的质控标准。 创新问题：中成药的有效性都是有其物质基础的，无论多组分还是单一成分主贡献的效应。这需要依靠中医的病症理论进行创新思路的发现（我们的例子DT-13和木通皂苷） 江苏是中医药大省，但中医药的品种在整个药物产业中的比例并不匹配，提示没有很好的利用这一医药文化资源。 开展中药特别是中成药的评价与创新研究 将成为中药现代化、国际化的重要途径 4

实验室建设理念—源于传统、基于现代、创新拓展 源于证 以证型为疾病治疗适应症，评价、发现、揭示机理，提高、创新 . 基于临床实践,以现代疾病治疗为药效导向 基于病 拓于理 落于药 诠释作用特点与机制，发现新作用机制，拓展新用途、与新治疗方向 指导临床合理用药，研发创新药物

总体目标定位 面向江苏省医药产业发展 适应国家健康事业的重大需求 以名优中成药为切入点，构建以中药“评 价—发现—转化创新”为核心的研究平台 为实现新药研发模式的战略调整提供理论与技术支撑 · 8 ·

实验室研究方向 评价 转化 科学 诠释 发掘 继承 发现 创新 中成药的评价与转化创新研究 中药毒-效相关性评价与再创新研究 基于中药新作用特点的创新药物研究 转化 科学 继承 发现 诠释 创新 发掘

方向一:中成药的评价与转化创新研究 中成药多源于中药方剂，应用方式已从个体治疗转向群体治疗、从辨证治疗转向辨病治疗、缺乏病证相关的评价和作用特点研究； 对复方中成药基于病或病证结合的药效评价、机制特点研究和新药研发是中药现代研究的重要突破。

方向二:中药毒-效相关性评价与再创新研究 中药缺乏系统的安全性评价，毒性与活性物质间的关系不明确；中药在临床上常常与其他药物联合应用，其安全性、有效性及用药合理性有待评价； 通过中药毒-效相关性评价将有助于阐明物质间的相互关系，指导临床合理用药并为新药研发提供依据。

方向三:基于中药新作用特点的创新药物研究 中药作为传统中医临床的工具，在诊断模式、使用方法上与西方医学不同，中药可能存在不同的作用机制、靶点、药效物质基础及结构差异； 基于中药新作用特点的创新药物研究，将成为现代药物研究的新生长点，具有重要科学意义。

科研环境 实验室总面积：1700m2 中药复方有效性评价与转化创新研究室 中药毒效相关性评价与创新研究室 中药作用新特点转化创新研究室 4 6 实验室建设拥有充足的空间保障和资金支持。实验室科研用房共8800平方米，集中于新建的18层科研大楼，按天然药物研究的各功能单元实现资源集中和一体化管理。 实验室总面积：1700m2 中药复方有效性评价与转化创新研究室 中药毒效相关性评价与创新研究室 中药作用新特点转化创新研究室 公共仪器室 实验基地

实验室建设成果-团队建设 协同创新 融合研究 真诚合作 江苏省高等学校优秀科技创新团队 人才项目 高级 职称 特殊 专家 江苏省 2017/9/12 实验室建设成果-团队建设 人才项目 原有 人才 新增 高级 职称 教 授 12 2 副教授 8 1 特殊 专家 享受国务院政府津贴专家 国家杰出青年基金获得者 江苏省 江苏省有突出贡献的中青年专家 江苏省“333工程”人才 4 六大高峰人才 江苏省双创人才 江苏省高等学校优秀科技创新团队 江苏省一级学科省重点学科 研究 协同创新 融合研究 真诚合作 12

实验室建设成果-中成药的评价与转化创新 为中药复方的组方合理性提供现代科学的研究证据与可为现代人所理解的科学解释，为其现代临床应用特点提供科学研究数据及作用机理分析证据，构建中药复方合理性与有效性现代研究的技术体系。 共发表研究性论文10篇，获得国家省部级项目资助5项。 代表性成果： 生脉制剂的评价与再创新研究； 葛根汤的评价与转化研究； 治疗糖尿病新药“黄连糖敏颗粒”的创制

转化医学 Bedside Bench 基于病证结合”策略的生脉制剂的评价与再创新研究 作用途径 信号通路 关键功能蛋白 有效性确证 临床有效性 实验验证 活性成分群 Rb1 Rus SA 正交实验&均匀实验设计 急性心肌缺血 慢性间歇性缺氧 冠状动脉结扎 作用途径 信号通路 关键功能蛋白 Bench Bedside 转化医学 Journal of Pharmacological Sciences, 2015, doi:10.1016/ j.jphs.2015.02.003. IF=2.36

基于中医药“异病同治”的研究策略 的葛根汤的评价与转化研究 Bench Bedside 葛根汤防治PD的B2B研究模式

源于经方“四妙散” 治疗二型糖尿病胰岛素抵抗新药“黄连糖敏颗粒”的创制 二妙散 黄柏 苍术 黄柏 三妙散 苍术 牛膝 黄柏 苍术 四妙散 薏仁 牛膝 四妙方源自清代《成方便读》中的四妙散，原方由黄柏，薏苡仁，苍术和牛膝组成，具有清热利湿之功效，主治湿热下注的麻瘘肿痛等症，迄今应用100余年。临床广泛用于治疗水肿、下肢溃疡、关节炎、泌尿性感染和腹泻等感染性或炎性疾病。该方剂中牛膝的作用主要是引药下行，用于下焦湿热。而在临床实际应用中，常以黄连替代牛膝，增强其清热燥湿之功效，用于治疗湿热偏盛型全身性感染或炎性疾病。 南京市中医院内分泌科和老年病科以此改进方（黄连替代牛膝，新药申报时命名为“黄连糖敏颗粒”）为院内固定处方，近十余年来就其治疗湿热偏盛型2型糖尿病进行了系统的临床观察，明确了其纠正糖脂代谢紊乱和改善胰岛素敏感性的临床药效。 黄连 糖敏 黄连 黄柏 苍术 薏仁

中药毒-效相关性评价与再创新研究 通过中药的毒性机制和毒代动力学、中药与化学药物合并应用的减毒增效、中药临床合并用药的配伍禁忌等系统的评价性研究，形成适宜于中药安全合理应用的系统评价研究体系 发表SCI研究论文20篇，获得国家省部级项目资助7项。 代表性成果： 东亚钳蝎兴奋性神经毒素机制研究 基于心肌细胞内钙动力学检测心脏毒性物质 源于中药延胡索的新药创制 Th17/Treg失衡参与雷公藤甲素诱导的肝损伤

证实了诱导神经细胞内钙增高是蝎毒兴奋性毒性机制之一 东亚钳蝎兴奋性神经毒素机制研究 技术路线 立题依据: 蝎毒镇痛中毒性机制的来源与剔除？ 蝎毒兴奋性毒素的发现 机制探究 证实了诱导神经细胞内钙增高是蝎毒兴奋性毒性机制之一 Toxicon，revised

建立一种基于心肌细胞内钙动力学快速检测心脏毒性物质的新方法 基于心肌细胞内钙动力学检测心脏毒性物质 技术路线 心脏毒性是药物撤市主要原因之一 药物评价 模型建立 建立一种基于心肌细胞内钙动力学快速检测心脏毒性物质的新方法

-“降低中药副作用”的研究策略 源于中药延胡索的新药创制 左旋紫堇达明 嗜睡 中药痕量活性成分生物转化制备—— 强效快速镇痛 体内代谢产物 — 紫堇达明 中药痕量活性成分生物转化制备—— 左旋紫堇达明 强效快速镇痛 无耐受性、成瘾性 无镇静催眠作用 “十一五”和“十二五”重大新药创制资助，正在进行临床前研究 以镇痛名药延胡索及其镇痛活性成分左旋延胡索乙素制备的镇痛药元胡止痛片和罗通定应用于临床镇痛已有几十年的历史，但由于其具有较强的镇静催眠作用而限制了其广泛使用。 左旋紫堇达明是延胡索中的痕量成分，也是罗通定的体内代谢产物之一，基于生物转化技术平台，我们实现了中药延胡索中痕量成分左旋紫堇达明的规模化制备，在“重大新药创制”的连续资助下完成其成药性研究并正在进行临床前研究。 生物转化制备 活性及机理研究

TP-induced hepatotoxicity Th17/Treg失衡参与雷公藤甲素诱导的肝损伤 Th17 Treg 雷公藤甲素（Triptolide, TP） Treg细胞 抗CD25抗体 Th17 ↑ Treg ↓ TP-induced hepatotoxicity (＋) (－) 特别是Th17和Treg这一对相互影响相互制约的细胞，对其深入研究有助于阐明药源性肝损伤机制。但是研究开展的一大难题就是缺乏体内模型，雷公藤甲素（TP）作为一个强力的免疫调节药物，在实验室前期研究基础上发现具有显著的肝毒性，但是TP对肝脏免疫细胞的影响很少有研究，因此我们开展了一些探索性工作。 在中药引起的肝脏毒性评价中，目前尚未开展以免疫毒性为考察指标的毒性评价，仍以药物对肝脏的直接毒性如凋亡、坏死等病理性指标为评价标准，忽略了药物对肝脏免疫细胞功能影响指标的考察。以免疫细胞为主线的肝脏功能变化在肝毒性中起着非常重要的作用。

基于中药新作用特点的创新药物研究 构建了中药合理性与有效性现代研究的技术体系；构建了适宜于中药现代研究的新技术与新方法，促进中药研究方法的现代化； 发表SCI研究性论文42篇，获得国家省部级项目资助10项； 代表性成果： 麦冬皂苷防治静脉血栓的靶标确证 基于离子通道技术的有效成分快速识别平台 在线辨识有效成分群与优化有效组分新技术 纳米胶囊用于肿瘤细胞精准治疗的研究

麦冬皂苷防治静脉血栓的靶标确证 NMMHC IIA 候选药物分子 麦冬皂苷 功能靶标 Thrombosis and Haemostasis. 2015, 114(1):173-185. IF=4.984

基于离子通道技术的有效成分快速识别平台 应用 1: 抗癫痫、治疗神经性疼痛药物的发现； 2: 神经退行性疾病机制的研究； 本实验室建立了以原代培养神经元网络兴奋性为指标的研究神经系统毒性以及保护性物质的模型。该模型能够用于研究多个作用于不同受体、不同信号路径药物的叠加、协同、或者拮抗作用，这与中药多成份、多靶点的作用理念相吻合，为彻底解决不同化合物活性的叠加、协同、或者拮抗作用提供了平台，奠定了基础。同时，建立了多个靶点特异性的高通量研究模型。初步建立了心脏毒性以及保护性物质快速研究方法，可以用于研究中药单方或者复方的心肌毒性，以及开发出治疗房颤、心动过速等药物。这些方法可用于： 1: 抗癫痫、治疗神经性疼痛药物的发现； 2: 神经退行性疾病机制的研究； 3: 天然产物活性物质靶点的确证； 4: 毒性物质作用机制研究 5: 天然产物神经活性物质的发现等。 这些新方法的建立将大大推动中药活性物质的发现以及其作用靶点的研究。 应用 1: 抗癫痫、治疗神经性疼痛药物的发现； 2: 神经退行性疾病机制的研究； 3: 天然产物活性物质靶点的确证； 4: 毒性物质作用机制研究； 5: 天然产物神经活性物质的发现。

在线辨识有效成分群与优化有效组分新技术 J. Chromatogr. A http://dx.doi.org/10.1016/j.chroma.2015.10.095，IF: 4.167

纳米胶囊用于肿瘤细胞精准治疗的研究技术

代表性文章 Online screening of nitric oxide scavengers in natural products using high performance liquid chromatography coupled with tandem diode array and fluorescence detection , J. Chromatogr. A , http://dx.doi.org/10.1016/j.chroma.2015.10.095 (IF: 4.167) Interleukin-17 mediates triptolide-induced liver injury in mice[J]. Food chem toxicol, 2014, 71C: 33-41 (IF: 2.895) Antidepressant-like effects of umbelliferone in unpredictable chronic mild stress mice via inhibiting ROS-mediated NF-κB activation in vivo and in vitro. FREE RADICAL BIO., 2015.9.24 accept (IF：5.736) Microcrystalline Preparation of AkebiaSaponin D for its BioavailabilityEnhancement in Rats. AM J CHINESE MED,2015,43(3):513–528(IF:2.755) Non-muscle myosin heavy chain IIA inhibition impedes tissue factor expression and venous thrombosis via Akt/GSK3β-NF-κB signaling pathways in the endothelium. THROMB HAEMOSTASIS . 2015, 114(1):173-185(IF:4.984) Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses[J]. PNAS, 2015, 112(21): 6682-6687(IF:9.674) An integrated pathway interaction network for the combination of four effective compounds from ShengMai preparations in the treatment of cardio-cerebral ischemic diseases. ACTA PHARMACOL SIN , 2015, 36: 1-12(IF:2.912) Folate Receptor-Targeted and Cathepsin B-Activatable Nanoprobe for In Situ Therapeutic Monitoring of Photosensitive Cell Death. ANAL CHEM , 2015, 87:3841-3848(IF:5.636) Polycycloiridals A-D, Four Iridal-Type Triterpenoids with an Unprecedented alpha-terpineol moiety from Iris tectorum. ORG LETT, 2015, In Press.(IF:6.32)

代表性课题 国家及省部级课题： 企业合作课题： 重大新药创制专项：新型天然抗肿瘤转移药物麦冬皂苷DT-13的临床前研究，2012ZX09102201-015；课题负责人：余伯阳 重大新药创制专项：符合中药特点的安全用药风险评控关键技术，课题负责人：张陆勇； 江苏省双创计划：多肽药物的缓释研究，课题负责人：曹征宇； 国家自然科学基金：生脉散有效成分群调控AMPK/NMMHCIIA/14-3-3防治心肌缺血再灌注损伤多靶点整合机制，课题负责人：寇俊萍； 国家自然基金：芫花抗类风湿关节炎显效成分（群）的发现及其协同作用机制研究，课题负责人：张春凤； 江苏省自然科学基金：基于Th17/Treg失衡及其信号通路的雷公藤甲素肝损伤毒性机制研究，课题负责人：江振洲； 企业合作课题： 珍视明药业：珍视明滴眼液质量控制标准的建立，课题负责人：曹征宇； 南京安赛莱医药科技有限公司：艾索康唑抗肿瘤药效学临床前研究，课题负责人：江振洲；

实验室建设成果-人才培养 年 份 硕士研究生 博士研究生 博士后 入学 人数 授予 学位数 进站 出站 2014 43 34 15 2 年　份 硕士研究生 博士研究生 博士后 入学 人数 授予 学位数 进站 出站 2014 43 34 15 2 2015 58 36 21 11 1 合　计 110 70 26 3

实验室人才培养 实验室内部定期举办学术报告； 举办“国际化教学-药学名家讲座”10期； 江苏省优秀博士学位论文1人； 获得国家奖学金2人； 江苏省创新计划资助8人。

实验室经费使用 经费来源 经费使用 省拨经费 40万 学校配套 实验室自筹150万 40万 学术交流5万 其他 5万 学科建设40万 设备购买与维护180万 31

已添置的大型设备 主要设备名称及型号 生产厂家 液相色谱-高分辨多级质谱联用仪 美国 全自动膜片钳系统 双色红外激光成像系统 膜片钳 液-质联用仪 激光成像仪

建设计划与实际成果 计划完成 实际完成 构建中药评价与转化创新的技术平台5项 初步完成中成药的评价与再创新研究6项 构建中药评价与转化创 新的技术平台； 构建中药评价与转化创新的技术平台5项 初步评价2-3种经典中药 复方或中药； 初步完成中成药的评价与再创新研究6项 引进与培养人才 新增江苏省“双创人才”1人，江苏省优秀博士论文1人，晋升副教授1人 科研成果 SCI论文72篇(标注省重15篇)，申请专利20余项

下一年度工作计划 深入完成生脉散、葛根汤等1-2种中成药的再评价与转化创新研究；申报DT-13的临床前研究； 构建1-2项中药评价与转化创新研究的技术平台； 承担国家省部级等科技项目10项以上；承担企业合作课题10项以上； 发表SCI研究性论文50篇以上,申报专利10项以上； 培养中药创新研究人才。

承担国家省部级等科技项目;承担企业合作课题 构建完善中药评价与转化创新研究的技术平台 未来建设计划 构建平台 课题 奖励 论文专利 新药研发 团队建设 发表SCI论文，TOP10期刊>1篇 IF>10论文1篇; 完成2种以上中药的评价，申报1个新药临床研究，研究开发中药新药 整合、形成一支中药评价与创新专业化团队；培养研究生 承担国家省部级等科技项目;承担企业合作课题 构建完善中药评价与转化创新研究的技术平台

敬请专家批评指正！