第三章 外周神经系统药物 第二节 抗胆碱药 北京大学药学院药物化学系 徐萍

抗胆碱药 Anticholinergic Drugs M受体拮抗剂 N受体拮抗剂

M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂

茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 樟柳碱 Anisodine 山莨菪碱 Anisodamine

硫酸阿托品 Atropine Sulphate 托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸） 稳定性 代谢 鉴别反应 酯

托品Tropine的立体化学 托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 椅式构象 船式构象

托品酸的立体化学 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强8~50倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。

   茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基 东莨菪碱 Scopolamine 阿托品 Atropine 樟柳碱 Anisodine 山莨菪碱 Anisodamine

Atropine的半合成类似物

Scopolamine的半合成类似物 支气管 胃肠道

合成M受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式

合成M受体拮抗剂的构效关系 1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。

合成M受体拮抗剂的构效关系 2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

合成M受体拮抗剂的构效关系 3、X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类

格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵

合成M受体拮抗剂的构效关系 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。

溴丙胺太林 Propantheline Bromide N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl]-2- propanaminium bromide Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。

Synthesis of Propantheline Bromide

M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞

M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁

N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists

N受体的结构 配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。

N受体5个亚基及其跨膜结构

乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制 在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。

神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。

nondepolarizing neuromuscular blocking agents 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵

氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。

氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。

生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 软药原理，加速药物代谢 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10~12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢

Hofmann消除反应

生物碱类N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基

苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。

Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应

Atracurium的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。

Atracurium的同型药物

泮库溴铵 Pancuronium Bromide 1，1-[3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R

Pancuronium Bromide的同型药物 罗库溴铵 Rocuronium Bromide 维库溴铵 Vecuronium Bromide 瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 哌库溴铵 Pipecuronium Bromide

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