第二十九章 肾上腺皮质激素 Adrenocortical hormones

一、肾上腺皮质激素分类及调节 (adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等）主要影响水盐代谢 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等）主要影响糖代谢 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 肾上腺皮质 外 内

反馈调节通路 正反馈调节 CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 也抑制垂体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放

二、化学结构及构效关系 基本结构为甾核 C3的酮基 C17的二碳侧链 C4-5的双键 肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团

盐皮质激素化学结构 C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联

糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱， C6引入-F则抗炎作用更强

第一节 糖皮质激素

分泌： 氢化可的松分泌量：20mg/天 应激：200~300 mg/天 正常分泌的昼夜规律： 最高：早晨： 8 ～ 10时 最低：晚上：午夜12时

分泌的调节： 受下丘脑与垂 体的调节 下丘脑→CRF →垂体前叶 →ACTH →肾上腺皮质 →糖皮质激素

（三）糖皮质激素分泌的调节 昼夜节律

糖皮质激素的常用药物

糖皮质激素的生理作用 糖代谢 水电解质代谢 升高血糖（糖原合成） 影响小，长期产生潴钠排钾；利尿；低血钙 蛋白质代谢 促进分解，负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇，脂肪重新分布 水电解质代谢 影响小，长期产生潴钠排钾；利尿；低血钙 核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取 [

糖皮质激素的药理作用

1、抗炎作用 超剂量的糖皮质激素 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等），增加机体对炎症的耐受力，降低炎症的血管及细胞反应 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 但同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合

炎症表现 早期： 血管舒张 血浆外渗 组织水肿 WBC募集 红、肿、热、痛 功能障碍 晚期： 纤维母细胞增殖 结缔组织增生 疤痕生成 伤口愈合

抗炎作用机制 （1）抑制炎性介质的产生与释放 由于①提高脂皮质（LC）的合成→抑制PLA2活性→AA释放↓ →减少PGs及LTs等炎症介质生成。 ②诱导ACE而使缓激肽降解减少，参与抗炎反应。 ③抑制粘附分子及趋化因子的基因表达，减少粘附及趋化因子的生成，而抑制其作用。

（2）抑制细胞因子的产生 抑制致炎细胞因子基因的转录→细胞因子产生↓ 如：IL-1 、 IL-6 、 IL-8、TNF、r-IFN（干扰素）、粒细胞等 （3）抑制NOs活性→NO（血浆渗出，水肿形成，组织损伤）下降→ 抑制炎症

免疫抑制作用 对免疫反应的许多环节有抑制作用 机制： （1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理过程→ 使淋巴细胞破坏→使血中淋巴细胞↓ （2）治疗量抑制细胞免疫，抑制淋巴因子引起的炎症反应 （3）大剂量抑制体液免疫，使抗体生成减少 （4）抑制免疫反应所致的炎症反应

强大的抗免疫作用示意图

3、抗休克作用 大剂量，具有抗休克作用 由于除抗炎、抗免疫、抗毒作用外也有 （1）心肌收缩力↑→输出量↑ （2）使痉挛血管扩张，改善微循环 （3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子形成

4. 增强对应激的抵抗力 5. 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； （1）收缩血管：由于GC，↑血管对儿茶本分胺敏感性，中等BP ↑ （2） ↑血糖水平，使机体有足够能量对抗感染、创伤、出血等应激 5. 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 多 提高中性白细胞数量，但其功能下降；抑制 吞噬 游走 消化功能 嗜酸性粒细胞数量减少 少 淋巴细胞↓，单核细胞↓

应激反应(stress): 能引起ACTH与糖皮质激素分泌增加的各种刺激为应激刺激，而产生的反应称为应激。 例：缺氧、创伤、手术、饥饿、疼痛、寒冷、精神紧张、焦虑不安。 除垂体-肾上腺皮质参加外，交感肾上腺髓质也参与。 作用： 减少应激刺激引起的物质（PG、缓激肽、蛋白水解酶 )的产量及不良作用 能量代谢转运已糖代谢为中心、保证GS对重要脏器供应。 维持Bp增加儿茶酚胺对心血管作用。

对抗内毒素的致死作用 内毒素剂量剂量 小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100 对照组 15/20 17/20 20/20 10/10 — 小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100 对照组 15/20 17/20 20/20 10/10 — 可的松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20 可的松：1mg/鼠/d×8

6、中枢神经系统 7. 其他作用 退热作用 消化系统 骨骼 减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松

糖皮质激素受体(GR)介导的经典甾体激素作用原理

机制 基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的 受体（R）结合，影响了参予炎症的一些基因转 录而产生抗炎作用 →GCS-R→DNA 抑制炎症 转录↓→细胞因子生成↓

受体： 广泛分布于全身多种组织，但各类细 胞受体密度不一样：2000~10000结合 位点/细胞，目前已被纯化分子量： 94KD，含 777 个氨基酸残基

受体模式：含三个功能区 N端 C端 免疫原区 DNA结合区 激素结合区 激素结合区：在羧基端，能与激素特异性结合 DNA结合区：在中间，能识别细胞核基因启动子中GCS- R结合位点（糖皮质激素反应成分，GRE或nGRE），与 之结合，产生效应 免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录

受体（R）与其他蛋白质组成复合物： HSP90（90KD） R HSP70（70KD） Immunophillin（IP，56KD） 掩盖DNA结合区而使R处于无活性状态 GCS + R→GCS-R→DNA

GR受体未活化时 与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应

GR受体激活后的反应 GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成，产生效应

激素与胞浆内受体结合，促其释出hsp90、hsp70和IP，受体进入细胞核与靶基因的GRE结合，调节基因表达，最后产生生物效应。

（一）影响基因转录 1．正性影响： 2．负性影响： 促进基因转录→介质蛋白（如脂皮素）生成 ↑→PGS、LTS、PAF（抑制PLA2）、NO等炎 症介质生成↓→炎症→（如脂皮素） 2．负性影响： 抑制基因转录→细胞因子合成与释放↓ （1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、IL-4、 IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNFα）、 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等的转录

2．负性影响： 抑制基因转录→细胞因子合成与释放↓ （1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、IL- 4、IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α （TNFα）、巨噬细胞集落刺激因子（GM- CSF）等的转录 （2）抑制活化蛋白质1对基因转录的促 进作用： 与AP1结合或相互反应使AP1移位而失效或 形成空间位阻面防碍AP1的作用

（二）对转录后的影响 2．抑制mRNA的翻译，抑制蛋白质 合成与分泌 1．↓mRNA（与几种细胞因子及其 它蛋白质合成有关）的稳定性 →mRNA降解↑→IL-1、IL-3、GM- CSF生成↓ 2．抑制mRNA的翻译，抑制蛋白质 合成与分泌

糖皮质激素对基因转录的影响

临床应用 1、替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 2、严重感染或炎症（合用足量抗生素） 严重急性感染，伴毒血症； 防止某些炎症后遗症。

（3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应，与其他免疫抑制药联合用 3、自身免疫性疾病及过敏性疾病： （1）自身免疫性疾病： 类风湿性疾病 全身性红斑狼疮 硬皮病 肾病综合症 与免疫有关的活动性结肠炎及活动性肝炎。 （2）过敏性疾病 （3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应，与其他免疫抑制药联合用 （4）支气管哮喘

4、超大剂量抗休克：有助于病人渡过危险期 （1）感染性休克+抗生素 （2）过敏性休克+Adr （3）心源性休克结合病因治疗 （4）低血容量性休克先补足量液体才能用激素

5、解除炎症症状及抑制瘢痕形成 6、 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 7、局部应用 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎 8、急性肾髓损伤：大剂量

不良反应 持续超生理剂量应用引起的不良反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合症； （2）诱发或加重感染；结核病、病毒、真菌、扩散恶化 （3）诱发加重溃疡：胃出血、穿孔 （4）心血管系统并发症：高血压、As （5）骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； （6）精神失常。

其他：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现抑制及情绪不稳定） 向心性肥胖

停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药） 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）

禁忌症 严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。

糖皮质激素的常用药物

体内过程 口服、注射均可吸收 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结合 77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 15%与白蛋白结合

影响CBG合成的因素 雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少

主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量

用法与疗程 大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 隔日疗法

思考题 试述糖皮质激素的药理作用。 糖皮质激素类药物抗休克作用的药理机制。 糖皮质激素不良反应和禁忌症 长期应用糖皮质激素类药物因减量过快或突然停药可引起哪些反应?其原因是什么? 糖皮质激素类药物的疗程及适用情况。 糖皮质激素类药物隔日疗法的依据、正确用法和优点。

第二节 盐皮质激素

第三节 促皮质素及 皮质激素抑制药

一、促皮质素(ACTH) 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏

二、皮质激素抑制药 米托坦 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮 抑制11β – 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松