第十六章 肝功能不全 广州中医药大学病理教研室

本章主要介绍的内容

概述（了解） 肝性脑病 12 肝肾综合征 肝脏疾病的常见病因和机制 肝kupffer细胞与肠源性内毒素血症 肝脏细胞与肝功能不全 肝星形细胞与肝纤维化 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝性脑病 12 概念、分类与分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 防治的病理生理基础 肝肾综合征 病因与类型 肝肾综合征的发病机制

第一节 概述 肝脏疾病的常见病因和机制 5 肝脏细胞与肝功能不全 6 肝kupffer细胞与肠源性内毒素血症 9 肝星形细胞与肝纤维化 10 第一节 概述 肝脏疾病的常见病因和机制 5 肝脏细胞与肝功能不全 6 肝kupffer细胞与肠源性内毒素血症 9 肝星形细胞与肝纤维化 10 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 11 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 11 返回

肝脏疾病的常见病因和机制 生物性因素 理化性因素 遗传性因素 免疫性因素 营养性因素

肝脏细胞与肝功能不全 几个概念 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性脑病 肝细胞损害与肝功能不全 代谢障碍 糖代谢障碍：肝细胞功能障碍主要可导致低血糖 蛋白质代谢障碍：可导致低蛋白血症和其他相应的病理改变

肝细胞损害与肝功能不全 水、电解质代谢紊乱 肝性腹水 电解质代谢紊乱 形成原因 低钾血症 醛固酮过多，导致肾脏排泄K+增多 低钠血症 ADH增多导致稀释性低钠血症，进而引起细胞水肿。

胆汁分泌和排泄障碍 凝血功能障碍 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能障碍

肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞，约占肝总细胞数的11%。功能：吞噬和清楚异物、病毒、毒素及衰老的细胞，另具有抗原递呈功能。 Kupffer细胞激活与肝细胞损伤 Kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症。 原因 内毒素入血增加 内毒素清除减少

肝星形细胞与肝纤维化 肝星形细胞存在于肝脏的Disse间隙，细胞质中有很多脂肪滴。可调节肝脏的血流。 均可促成肝纤维化的产生 肝脏受损后肝星形细胞的主要变化 细胞内脂肪滴消失 向成纤维肌细胞转变 细胞收缩能力增强 同时合成大量Ⅰ型胶原蛋白 分泌多种细胞因子 均可促成肝纤维化的产生 最终导致肝硬化的发生

肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 占肝细胞总量的13%，与肝窦血流直接接触，可调节血液-肝细胞间的物质交换。 激活后可产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害和肝肿瘤的转移等。 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 又称肝大颗粒细胞，Pit细胞。占肝脏细胞总数的0.5%，细胞内含有穿孔素、蛋白聚糖分子以及其他强杀伤物质，在慢性肝炎时，可杀伤携带有病毒的肝细胞，也可导致肝细胞的损伤。

第二节 肝性脑病

本节介绍的主要内容 概念、分类与分期 13 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础

一、概念、分类与分期 肝性脑病（hepatic encephalopathy ) 是指严重肝脏疾病发生肝功能衰竭时，出现的一系列精神、神经综合征。 临床表现：早期以轻度性格和行为改变为主， 中期以行为失常和精神错乱为主， 晚期陷入嗜睡昏迷状态、神志丧失、 不能唤醒。肝昏迷（hepatic coma)

临床表现： 一期（前驱期）：轻微性格和行为改变。如欣快感、反应迟缓、注意力不集中、 睡眠节律改变。 二期（昏迷前期）：精神错乱，行为失常为主。常出现定向力障碍、哭笑 无常、衣着不整、运动不协调、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进。 三期（昏睡期）：昏睡和精神错乱为主。 四期（昏迷期）：病人完全丧失神志，不能唤醒。

(二)分类 (Classification) 内源性 肝性脑病 肝性脑病 外源性 肝性脑病

内源性肝性脑病 由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。

外源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起， 毒性物质通过分流绕过肝脏， 未经解毒即进入体循环。 常在诱因下发生 ， 一般有血氨增高

二、肝性脑病的发病机制 脑组织无特异性形态学改变，仅可见到 原浆型星型胶质细胞增生肥大、细胞水肿； 脑组织水肿。 目前认为肝性脑病的发病机制是由于严重的肝脏疾患造成肝功能衰竭而导致的代谢紊乱、代谢毒物蓄积，从而引起脑组织的代谢和功能障碍。

(Mechanism) 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 γ-氨基丁酸学说

（一）氨中毒学说(ammonia intoxication) 认为氨是引起肝性脑病的主要因素 根据 bibliography（文献） ①80%患者常有血氨及脑脊液氨升高； ②高蛋白饮食及铵盐可诱发肝性脑病，控制饮食或降低血氨后病情好转； ③动物实验给予大剂量铵盐可诱发可逆性昏迷；

正常人血氨不超过为59μmol/L(100μg/dL),在氨的生成与清除之间保持动态平衡 NH3 NH4+，在血中非离子型的氨仅占1%,主要是以氨盐的形式存在，不易通过血脑屏障。当PH值升高时，血中非离子氨增加，进而弥散入血，脑和脑脊液中的氨也随之升高。因此碱中毒时弥散入脑的氨会增多。

1. 血氨水平升高的原因 (causes of blood ammonia increasing)

(1) 氨清除不足 肝受损 代谢障碍 ATP 肝内酶系统 鸟氨酸循环

(2)氨的产生过多 75%的氨来源于肠道 氨 氧化酶 蛋白质 氨基酸 氨 尿素酶 尿素

①肠道产氨增多 上消化道出血 血液蛋白质分解 氨产生增加

肠粘膜淤血、水肿 食物消化、吸收和排空 氨的生成增多

②肾脏产氨增多 肝肾综合征 氮质血症 胃肠道的尿素 产氨增多

③肌肉产氨增多 肌肉收缩加剧 腺苷酸分解 产氨增多

2、血氨升高对脑的毒性作用 干扰脑细胞的能量代谢 使脑内神经递质发生改变 氨对神经细胞膜的抑制作用

(1) 干扰脑组织的能量代谢 氨与脑内α-酮戊二酸结合，消耗α-酮戊二酸，使三羧酸循环中断，ATP生成减少。 谷氨酸形成过程中，消耗NADH，影响细胞呼吸链中氢的传递，导致ATP生成不足。 氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，这是一种ATP依赖性的氨化作用，消耗大量ATP。 氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生成减少，影响三羧酸循环。

(2) 使脑内神经递质发生改变 ①兴奋性递质乙酰胆碱减少 乙酰辅酶A ＋ 胆碱 乙酰胆碱

②抑制性递质谷氨酰胺增多 谷氨酸 ＋ 氨 谷氨酰胺

③抑制性递质γ-氨基丁酸增多 谷氨酸 γ-氨基丁酸 琥珀酸 氨 ×

(3) 氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰神经细胞膜上Na+、 K+-ATP酶的活性 与K+竞争，影响K+在神经 细胞膜内外的正常分布

(二)假性神经递质学说 (Theory of false neurotransmitter)

认为肝性脑病的发生是由于正常神经递质被假性神经递质所取代，使脑干网状结构中神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致肝性脑病。 ●根据： ①部分肝性脑病患者血液生物胺↑，与脑病严重程度平行； ②左旋多巴治疗使体内正常神经递质增多，有一定效果；

脑干网状结构中去甲肾上腺素能神经原的上行投射纤维，弥散性投射到大脑皮层 维持觉醒状态 。 脑干网状结构与清醒状态的维持 正常的神经递质：去甲肾上腺素和多巴胺 脑干网状结构中去甲肾上腺素能神经原的上行投射纤维，弥散性投射到大脑皮层 维持觉醒状态 。 中脑黑质中的多巴胺能神经原神经纤维投射到纹状体 维持机体的协调运动。

外周感受器的 神经冲动 脑干网状结构 上行激动系统 维持大脑 皮层兴奋

1. 假性神经递质的产生 (synthesis of false neurotransmitter)

正常时蛋白质消化分解 苯丙氨酸 酪氨酸 肠道内细菌脱羧酶作用 苯乙胺 酪胺 入肝，在单胺氧化酶作用下 分解，经肾脏排出

(false neurotransmitter and hepatic encephalopathy) 2.假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy)

当肝功能衰竭时酪胺、苯乙胺的清除发生障碍。而进入脑组织，在脑内经β-羟化酶的作用，转变为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常神经递质多巴胺、去甲肾上腺素相似，生物学效应却远不如正常神经递质，称为假性神经递质。

苯丙氨酸 酪氨酸 苯乙胺 酪胺 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺

True neurotransmitters Norepinephrine CHOHCH2NH2 HO CH2CH2NH2 HO Dopamine False neurotransmitters CHOHCH2NH2 Phenylethanolamine CHOHCH2NH2 HO Octopamine

假性神经递质增多 取代正常神经递质 上行激动系统功能失常

(三) 血浆氨基酸失衡学说 1.血浆氨基酸失衡的表现 血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少 (三) 血浆氨基酸失衡学说 (Theory of plasma amino acid imbalance) 1.血浆氨基酸失衡的表现 (manifestation of plasma amino acid imbalance) 血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少

●血浆氨基酸失衡学说根据： ①肝昏迷患者血浆芳香族氨基酸（苯丙、酪氨酸、色氨酸）增多，支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少； ②切除肝脏的狗出现类似改变；

2.血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance) 血浆胰高 血糖素 肝功能障碍 血浆胰岛素

胰高血糖素 增强组织蛋 白分解代谢 芳香族氨基酸 释放入血

血浆胰岛素增高 组织摄取和利用 支链氨基酸

(plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy) 3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 (plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy)

脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多 酪氨酸 × 多巴 × 多巴胺 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 苯丙氨酸

脑内色氨酸增多 羟化 脱羧 色氨酸 5-羟色氨酸 5-羟色胺 抑制性递质 酪氨酸 × 多巴胺

(四) γ- 氨基丁酸学说 γ-氨基丁酸 （GABA） 谷氨酸 (Theory of γ-amino butyric acid ) 谷氨酸脱羧酶 谷氨酸 大脑皮层浅层和小脑皮层浦氏细胞层含量较高

GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。 正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元GABA-R结合，使突触后膜对CL-的通透性增大， CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能抑制。

1. Increased GABA in blood and brain 血脑屏障 对 GABA的通透性↑ →increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体↑

（五） 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用

此外，酪氨酸、色氨酸经肠道细菌分解产生的酚、吲哚等的毒性作用。 各种蛋白质、脂肪的代谢产物 硫醇——蛋氨酸经肠道细菌作用后产生 抑制尿素合成、干扰氨的解毒； 抑制线粒体的呼吸过程； 抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性。 短链脂肪酸的作用： 抑制脑细胞Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜离子的转运，影响神经冲动的传导。 此外，酪氨酸、色氨酸经肠道细菌分解产生的酚、吲哚等的毒性作用。

目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病的发生机制， 因而认为其是多种原因和机制共同参与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中起到关键而核心的作用。

由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、 转化而联系在一起的，相互依赖，互为因 果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于 不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分 析，研究其发生发展规律，制定出相应的 治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。

三、肝性脑病的影响因素 氮的负荷增加： 外源性负荷增加：如消化道出血、高蛋白饮食、 输血 内源性负荷增加：氮质血症、低钾性碱中毒、便 秘 、感染等。 2. 血脑屏障通透性增高 3. 脑的敏感性增加。

四、防治的病理生理基础 (Pathophysiological base of prevention and treatment) (一)防止诱因 (Eliminating of precipitating factors)

减少氮负荷 防止食道下端静脉破裂出血 保持大便通畅 注意利尿、抽放腹水、低血钾 慎用镇静剂和麻醉剂

(Decreasing plasma ammonia) (二)降低血氨 (Decreasing plasma ammonia)

口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖 乳酸和醋酸 肠道pH 氨的吸收

(三) 其他治疗措施： 1、促进正常神经递质功能恢复 血脑屏障 中枢神 左旋多巴 经系统 正常神经递质 (三) 其他治疗措施： 1、促进正常神经递质功能恢复 (Promoting recovery of normal neurotransmitter function) 中枢神 经系统 血脑屏障 左旋多巴 正常神经递质

2、 氨基酸治疗 (Treatment with amino acid) 矫正血浆氨基酸失衡 （四）肝移植

第三节 肝性肾功能衰竭

肝肾综合征(hepatorenal syndrome) 是指肝硬化患者在失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。

(Classification of hepatorenal syndrome) 一、病因和类型 (Classification of hepatorenal syndrome)

(一) 肝性功能性肾衰竭 (Hepatic functional renal failure) 患者肾脏无器质性病变， 但肾血流量明显减少，肾小 球滤过率降低，而肾小管功 能正常。

(二)肝性器质性肾衰竭 (Hepatic parenchymal renal failure) 器质性肾衰竭的主要病理 变化是肾小管坏死。主要与肠 源性内毒素血症和大出血有关。

二、肝性功能性肾衰竭的发病机制 (Mechanisms of hepatic functional renal failure) 肝硬变患者在失代偿期发生的少尿多数情况下是功能性的肾功能衰竭

(一)交感-肾上腺髓质系统兴奋 有效循环血量 交感-肾上腺髓质 系统兴奋 血容量 (Excitement of sympathetic nervous-adrenal medulla system) 有效循环血量 交感-肾上腺髓质 系统兴奋 血容量

(Excitement of renin- angiotension system) (二) 肾素-血管紧张素系统兴奋 (Excitement of renin- angiotension system) 肾血流量减少 激活肾素-血管 紧张素系统 肾血管收缩

(Diminished synthesis of prostaglandin) (三) 前列腺素合成不足 (Diminished synthesis of prostaglandin) 前列腺素合 成酶抑制剂 肾血流量和肾 小球滤过率

(四)内毒素血症 (Endotoxemia) 肝肾综合征 内毒素血症高比例 不伴有肾功能衰竭者 阴性

(Accumulation of false neurotransmitter) (五) 假性神经递质蓄积 (Accumulation of false neurotransmitter) 假性神经递质 肾皮质血流量

复习思考题： 简述肝性脑病的类型。 简述肝性脑病的发病机制。 简述氨中毒学说的中心思想。 简述假性神经递质学说、氨基酸不平衡学说的主要 名词解释：肝功能不全、肝性脑病、肝肾综合征。 简述肝性脑病的类型。 简述肝性脑病的发病机制。 简述氨中毒学说的中心思想。 简述假性神经递质学说、氨基酸不平衡学说的主要 内容。