第二章 药物代谢动力学 pharmacokinetics 制作：宋晓红

目的要求： 了解药物代谢动力学的规律。 掌握脂溶扩散的规律与意义、首关消除、与血浆蛋白结合、肝药酶特点、肝药酶的诱导剂和抑制剂；肾排泄药物特点、药物肝肠循环；药物消除规律、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、曲线下面积、半衰期的概念及意义。

一、 药物的跨膜转运：

(一)．类型： 1.被动转运： (1)．简单扩散 (2)．膜孔转运(过滤) (3)．易化扩散 2.主动转运：膜泵

(二)．被动转运规律： 1．解离型的药物极性高，不易通过细胞膜． 分子状态的药物易通过细胞膜

2. 受环境pH影响：

弱酸性药物在酸性环境中，难解离，主要呈分子状态,易通过膜。 弱酸性药物在碱性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。 弱碱性药物在碱性环境中，难解离，主要呈分子状态，易通过膜。 弱碱性药物在酸性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。

3.转运平衡时 弱酸性药物主要堆集在碱侧， 弱碱性药物主要堆集在酸侧． 例如：药物吸收；巴比妥中毒；药物的细胞内外分布；（吗啡中毒）

3.血流量 （二）影响因素 1.解离度,环境pH 2.膜内外浓度差,膜面积,分子脂溶性,膜厚度 通透速率=（C1－C2）× (面积*通透系数)/厚度 3.血流量

二．吸收(absorption) 入血液循环 全身作用、局部作用 　(一)．途径： 　静脉. 吸入．肌肉. 皮下．口服. 舌下．直肠．皮肤(局部)。 　　口服：部位．量． 　　首关消除(效应)（first pass elimination）

　 (二)．理化性质 (三)．制剂 (四)．吸收环境 (五)．生物利用度(bioavilability) 　　　　 　　 Ｆ　=　体内药量／给药量×100%

三、 分布(distribution) 因素： (一)药物与血浆蛋白结合

药物与血浆蛋白结合：　 疏松、按比例结合、可逆的、影响分布和疗效、无药理活性、是一种暂时的贮存形式、饱合性；药物过量，游离增加，肝硬化，营养不良病人，竞争性。

（二）．组织器官　　 　　　器官血流量、 器官亲和力 均可影响再分布 (三)．屏障(barrier) 血脑屏障 (blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier) 病灶纤维组织 胎盘屏障(blood-eye barrier) (四).组织pH

四．生物转化(biotransformation) 机体对药物的化学处理 (一)．方式： (1)．第一阶断 氧化 还原 分解． 结构改变．作用改变 作用消失 无→有　　 可的松——→氢化可的松 有毒性物质 氟烷 ——→ 三氟乙酰化物 (2). 第二阶段 结合 与乙酰基 葡萄糖醛酸　甘氨酸结合，水溶性增大，易于排出。

(二)．代谢酶： 1．肝微粒体酶：存在于肝细胞微粒体上 组成： (1)．辅酶II (2).传递系统 (3)．细胞色素p-450 特点： 特异性很低、竟争性、饱和性、个体差异性大、可受药物影响（诱导剂、抑制剂）。

2. 非微粒体酶： 　分布于全身组织 代谢专一 内源物

五. 排泄(excretion) 药物及其代谢物由机体排出体外的过程 1．肾脏排泄： (1)．肾小球滤过 (2)．肾小管重吸收 (3)．肾小管分泌

2.胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteral circulation) 3．乳腺排泄 4．其他

六. 体内药量的动态变化： 要求掌握： 时量(效)关系曲线的组成及意义。 药代动力学基本概念及参数：一级消除动力学与零级动力学、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、半衰期的概念及意义、曲线下面积。

(一)．药时曲线

(二)．药代动力学参数计算： 用具体数字说明药物代谢动力学性质 1. 条件． (1)．药物清除的规律： a．一级动力学清除 恒比 b. 零级动力学清除 恒量

a、一级动力学清除，恒比 排出药量 体内药量 10%/h 100 mg 　 1h 10mg 90 mg 2h 　 9 mg 　　 81 mg 3h 　 8.1mg 　 　　 72.9mg

b、零级动力学清除．恒量   排出药量 体内药量 　　 100mg／h 1000mg 1h 　　100 mg 　　 900mg 2h 　 100 mg 　　 800mg 3h 　 100 mg 　 　　 700mg　

　(2)．房室模型 a．一室模型． 体内药量均匀分布 有吸收和消除二个因素 b．二室模型． 体内药量不呈均匀分布 中央室、周边室 有吸收、消除、分布三个因素

2．药代动力学参数： (1). 消除速率常数：Ke 药物瞬时消除的百分率． 表示消除快慢，与肝肾功能有关． (2)．一室模型静注血药浓度公式： Ｃt = C0 e－K t 二室模型静注血药浓度公式 Ｃt = A e－αt＋ B e－βt

(3)．分布容积(Vd) 指体内总药量按血中药物浓度溶解所需要的体液总容量． Vd= D/Co Vd大，表示药物在组织中分布多． Vd小，表示药物在血中浓度高 Vd = 3-5L 血液中 10-20L 细胞外液 20-40L 细胞内外液 >100L 分布在特殊组织中

（４）半衰期 t1／2 血中药物浓度下降一半所需时间．表示药物维持时间长短、从体内消除快慢。

t1／2=0.693/ke 推导： Ct＝Coe-ke.t 0.5C0 = C0.e-ke.t1/2 0.5 = e-ke.t1/2   推导： Ct＝Coe-ke.t 0.5C0 = C0.e-ke.t1/2 0.5 = e-ke.t1/2 ㏑0.5 = ㏑e-ke.t1/2 -0.693 = -ke.t1/2 .㏑e -o.693 = -ke.t1/2 t1／2=0.693/ke

表 明： 与浓度无关，只与Ke成反比。即与肝肾功能有关。 临床意义： a.5 个t1／2，体内药量消除96％以上

b.　每个t1／2用一次恒量药，5个t1／2达到稳态浓度(Css)

半衰期的临床意义： a．5个tl／2,体内药量消除96% 以上 b．每个t1／2 用一次药，5个t1／2 达到稳态浓度． c. 首剂加倍可立即达到稳态浓度。 d．肝肾功能不好 给药量和间隔时间

（5）曲线下面积（AUC）：反映进入体循环药量和速度 单位：mg／L . h AUC =Σ(C1＋C2)（t2－t1）/ 2 AUC = C / Ke

Cl＝Vd.Ke = (A / Ke. AUC ). Ke ＝A/AUC （6）生物利用度 F 表示药物被吸收的程度 F= 体内药量 / 给药量×100% =AUC(口服) / AUC(静脉) ×100% （7）清除率 Cl 表示单位时间内有多少血浆中的药物被清除干净 Cl＝Vd.Ke AUC = C / Ke C = Ke. AUC Vd = A / C = A / Ke. AUC Cl＝Vd.Ke = (A / Ke. AUC ). Ke ＝A/AUC

（8）峰浓度　Ｃmax （9）达峰时间　Tmax

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