第二节 老年人药代动力学

一、药物吸收 药物进入体内最常用的给药途径是口服。水溶性药物经被动扩散或主动转运而吸收，脂溶性药物则经被动转运而吸收。大多数口服药物的剂型为片剂或胶囊，其剂型崩解速度及溶出度会影响药物的吸收。

老年人随着年龄的增加而发生的胃肠道功能的变化也会影响药物吸收的速度和程度。概括起来主要有以下几方面的变化： （一）胃酸缺乏 (二）胃排空速度减慢 （三）胃肠及肝脏血流量减少 （四）胃肠道内液体量减少

（一）胃酸缺乏 老年人胃壁细胞功能减退，胃酸分泌减少，导致胃液的pH值升高。一些口服剂型的崩解速度延缓，溶出度降低。弱酸性药物如苯巴比妥等的解离度增加而使吸收减少。而对胃酸不稳定的药物则吸收可能增加。

(二）胃排空速度减慢 大多数药物在小肠吸收，老年人胃排空减慢，使药物进入小肠的时间延迟，血药达峰时间延迟，峰浓度下降。这主要见于固体剂型，液体剂型药物不受此影响。如左旋多巴，在胃内停留时间延长,可使有效吸收减少。在近端小肠吸收的药物，胃排空减慢，可使吸收增加。

（三）胃肠及肝脏血流量减少 主要由于心排出量减少而使胃肠道和肝脏血流量减少。因而使药物的吸收量减少。如有心功能不全将会使这一影响更加明显。心功不全时将明显影响地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺和氢氯噻嗪等的吸收。相反有首过消除效应的药物如普萘洛尔，可因肝血流量的减少而减轻首关效应，使血浆浓度升高而易发生不良反应。

（四）胃肠道内液体量减少 老年人消化液分泌减少使不易溶解的药物如地高辛、甲苯磺丁脲、氨苄西林等的吸收减慢。

老年人虽存在上述一些变化，但在一些药物的药代学研究中并未发现老年人与年轻人在药物吸收方面有显著差异。如对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、劳拉西泮等的吸收无显著年龄差异。这可能是由于虽然吸收确有减少，但老龄同时伴有的肝、肾功能减低至药物排泄速度减慢，以致血药浓度变化不大。

此外，老年人患病的多样性，多类药物同时应用的机会比年轻人多得多，联合用药也会影响药物的吸收，如轻泻剂或抗酸药可以减少其他药物的溶解和吸收。

二、药物分布 药物分布到靶部位是发挥作用的前提，许多因素可影响药物在体内的分布。其中器官血流量、机体构成成分、体液pH、血浆蛋白结合及组织对药物的结合力等因素由于年龄的变化而有不同的改变，从而影响药物在体内的分布。

从20～80岁间人体总水量的绝对值及所占百分比均减少约15%，更重要的是从15～60岁间，有代谢活性的组织逐渐被脂肪所取代，人体脂肪由18%增至36%（男性）或33%～48%（女性）。因此，脂溶性药物在老年人更易分布至周围脂肪内，使分布容积增大；水溶性药物则更集中于中央室，使分布容积减小。 （一）机体构成成分的变化

（二）血浆蛋白结合 药物进入血循环后，不同程度地与血浆蛋白结合，血浆蛋白的结合取决于血浆蛋白的含量和药物与血浆蛋白的亲和力。与药物结合的血浆蛋白质主要是白蛋白（HSA），α1酸性糖蛋白（AGP）和脂蛋白（LIPO）。HSA主要与酸性和中性药物结合，AGP和LIPO主要与碱性药物结合，药物与血浆蛋白的结合是疏松的和可逆的，结合与游离之间呈动态平衡。

只有游离型的药物才能跨膜转运至靶组织发挥作用。老年人血浆蛋白随年龄增长而减少，蛋白结合力也往往减弱。因此，游离药物浓度也往往升高，加之表观分布容积增加，作用增强，易出现不良反应。

老年人在应用华法林后，游离药物浓度明显高于年轻人即与此有关。所以老年人应用华法林时剂量应适量减少以避免因游离血浆药物浓度过高所致的不良反应。 其它由于蛋白结合少而至游离血药浓度增高而易出现不良反应的药物还有保泰松、苯妥英钠、哌替啶等。

碱性药物如普萘洛尔、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要与血浆中AGP结合。有报道，74～95岁的老年人平均AGP浓度（1 碱性药物如普萘洛尔、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要与血浆中AGP结合。有报道，74～95岁的老年人平均AGP浓度（1.3g/L）明显高于20～32岁者（0.70g/L）。老年人AGP增多则与碱性药物结合多而使游离血药浓度减少。另有研究发现中国人AGP比白种人低，因此上述药物的游离浓度比白种人高。

老年人同时应用二种至三种以上药物的机会比年轻人多，数种药物对结合部位的竞争将导致药物分布的变化。如对60～92岁老人服用水杨酸的研究表明，单用时血浆游离水杨酸的浓度为28％±6%，而同时服用两种以上药物时则上升为48％±8%。这是常见的药物相互作用。游离血药浓度的提高可导致副作用的增加。

对于治疗指数小的药物在此种情况下监测血药浓度十分重要。血浆蛋白结合率高的药物如华法林、呋塞米、保泰松、地西泮、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、丙咪嗪、洋地黄毒苷、苯妥英钠、奎尼丁等（>85%）竞争性置换，较易出现不良反应。

大量研究结果显示，老龄对药物与血浆蛋白结合的影响可分为三种情况： 1．结合降低者：醋唑磺胺、头孢三嗪、地西 泮、保泰松、苯妥英钠、水杨酸、萘普 生、甲苯磺丁脲、茶碱、丙戊酸钠、华法 林等。 2．结合增加者：氯丙嗪、双异丙吡胺、利多 卡因、普萘洛尔等（与AGP结合）

3．结合无改变者：阿托品、阿米替林、阿替洛尔、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奥沙西泮、吡罗昔康等。

（三）药物与红细胞结合 有些药物老年人较年轻人与红细胞的结合减少，如哌替啶、喷他佐新、地西泮等。以哌替啶为例，年轻人与红细胞结合可达50%，老年人只有20%。所以，老年人的游离血药浓度较年轻人高。

三、药物代谢 肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏随增龄发生多方面的变化，主要表现在肝实质量减少，肝血流量降低，白蛋白合成减少，微粒体酶系统的活力降低等。此外，遗传因素、环境因素、营养状态、病理状态及合并用药等使老年人药物代谢比较复杂。

许多药物在老年人的代谢减弱，半衰期延长。如地西泮的半衰期延长与年龄的增长呈正相关，其毒性反应率也相应增加。20岁时t1/2为20小时，80岁以上约为90小时，其毒性反应也从1.9%升至7.1%～39%。故老年人地西泮剂量应减半。其他一些例子见表8-1。

老年人应用其它经肝代谢的药物如氯霉素、利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷、氯氮卓等时也因血药浓度升高及消除延迟而出现毒副作用，应用时应注意监测血药浓度，适当调整剂量。

四、药物排泄 大多数药物经肾脏排泄。老年人肾血流量及肾小球滤过率随增龄而降低。因此，肾脏对药物的排泄能力下降，排泄速度减慢，半衰期延长，易出现蓄积中毒。如地高辛、氨基糖苷类抗生素、青霉素G、苯巴比妥、磺胺类、降血糖药及别嘌醇等药都会由于老年人肾排泄的减少而至半衰期延长。