第十章 缺血-再灌注损伤.

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第十章 缺血-再灌注损伤

心脏介入手术 经皮冠状动脉腔内 成形术(PTCA) 放置支架 PTCA结合支架治疗冠心病患者,成功率较高,长期生存率较高 http://www.pmph.com 经皮冠状动脉腔内 成形术(PTCA) 放置支架 PTCA结合支架治疗冠心病患者,成功率较高,长期生存率较高

冠脉支架置入前后 1967年,Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。 http://www.pmph.com 1967年,Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后, 有可能造成更严重的心肌损伤 http://www.pmph.com 单纯缺血 损伤程 度加重 缺血再灌 1 2 3 4h 实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后, 有可能造成更严重的心肌损伤

缺血-再灌注损伤概念 缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI): http://www.pmph.com 缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI): 组织缺血一段时间,当血流重新恢复后,组织的损 伤程度较缺血时进一步加重,器官功能进一步恶化 的综合症。

钙反常(calcium paradox): http://www.pmph.com 钙反常(calcium paradox): 以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时,心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化,这种现象称为钙反常。 氧反常(oxygen paradox): 预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后,再恢复正常氧供应,组织及细胞的损伤不仅未能恢复,反而更趋严重,称为氧反常。 pH反常(pH paradox): 再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒,反而加重细胞损伤,称为pH反常。

第一节 IRI原因和影响因素 原因 引起血流重新恢复的因素 影响因素 2.侧支循环 3.对氧的需求程度 4.再灌注条件 1.缺血时间 http://www.pmph.com 原因 引起血流重新恢复的因素 影响因素 1.缺血时间 2.侧支循环 3.对氧的需求程度 4.再灌注条件

第二节 IRI的发生机制 缺血期: ATP合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多 再灌期: 恢复供氧产生自由基 Ca2+超载 炎症反应 http://www.pmph.com 缺血期: ATP合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多 再灌期: 恢复供氧产生自由基 Ca2+超载 炎症反应

一、自由基产生增多及其损害作用 [自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 http://www.pmph.com [自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼,极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。

氧自由基 O2 ATP H2O2 线粒体 98~99% NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 1~2% P450细胞色素单加氧酶 http://www.pmph.com 线粒体 98~99% O2 ATP NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 P450细胞色素单加氧酶 1~2% 超氧阴离子 O2- 羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2 SOD H2O2 清除 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)过氧化氢酶(CAT) 髓过氧化物酶(MPO)

一氧化氮和脂性自由基 NOS 氧自由基 过氧亚硝酸根 ONOO- 精氨酸 NO 氧自由基 烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO· http://www.pmph.com NOS 氧自由基 过氧亚硝酸根 ONOO- 精氨酸 NO 氧自由基 烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO· 多聚不饱和脂肪酸 活性氧:化学性质活泼的含氧物质。

IRI诱导自由基产生机制 http://www.pmph.com XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低

IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发,产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发,产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 http://www.pmph.com

IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤,细胞色素 氧化酶系统功能失调,氧自由基生成增多 http://www.pmph.com XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤,细胞色素 氧化酶系统功能失调,氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低

IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低 http://www.pmph.com XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低

IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低 VitE、A、C GSH-PX CAT SOD http://www.pmph.com VitE、A、C GSH-PX CAT SOD

自由基的损伤作用 http://www.pmph.com 1.膜脂质过氧化增强

自由基的损伤作用 2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体 OH·毒性作用,碱基羟化、DNA断裂 http://www.pmph.com 2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体 OH·毒性作用,碱基羟化、DNA断裂

二、钙超载 http://www.pmph.com [钙超载] 是指Ca2+在细胞内大量聚集,引 起细胞受损,组织器官功能障碍。

细胞内Ca2+的稳态调节 Ca2+ B Pr 线粒体 肌浆网 Ca2+泵 Ca2+ [Ca2+]e:10-3M [Ca2+]i:10-7M http://www.pmph.com Na + -Ca 2+载体 Ca2+ B Pr 线粒体 肌浆网 Ca 2+ Ca2+泵 Ca2+ [Ca2+]e:10-3M [Ca2+]i:10-7M VOC ROC

IRI引起钙超载的机制 1 Na+/Ca2+交换异常 胞内高Na+的影响 胞内高H+的影响 3Na+/Ca2+ Na+↑ Na+/H+ http://www.pmph.com 1 Na+/Ca2+交换异常 胞内高Na+的影响 3Na+/Ca2+ Na+↑ 胞内高H+的影响 Na+/H+

IRI引起钙超载的机制 1 Na+/Ca2+交换异常 蛋白激酶C(PKC)活化的影响 NE H+ Ca2+ Gq PIP2 PLCβ Na+ http://www.pmph.com 1 Na+/Ca2+交换异常 蛋白激酶C(PKC)活化的影响 PIP2 PKC Gq IP3 DAG PLCβ NE α1受体 Ca2+ H+ Na+ 3Na+ Ca2+

IRI引起钙超载的机制 http://www.pmph.com 2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤

钙超载引起再灌注损伤的机制 促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞(器)膜 线粒体功能障碍 激活多种酶 http://www.pmph.com 促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞(器)膜 线粒体功能障碍 激活多种酶

钙超载引起再灌注损伤的机制 损伤刺激 线粒体 肌浆网 肌浆Ca2+↑ ATP酶 磷脂酶 蛋白酶 核酶 ATP↓ 磷脂分解 膜和骨架蛋白破坏 http://www.pmph.com 损伤刺激 线粒体 肌浆网 肌浆Ca2+↑ ATP酶 磷脂酶 蛋白酶 核酶 ATP↓ 磷脂分解 膜和骨架蛋白破坏 染色体 损伤

三、白细胞的作用 局部组织在缺血一段时间后,重新恢复血流,不能再通,缺血区得不到充分的灌注,称此为无复流现象。 http://www.pmph.com 局部组织在缺血一段时间后,重新恢复血流,不能再通,缺血区得不到充分的灌注,称此为无复流现象。

中性粒细胞介导的再灌注损伤 微血管内血液流变学改变 微血管损伤 微血管口径改变 再灌注 微血管通透性增加 损伤 细胞损伤 http://www.pmph.com 微血管内血液流变学改变 微血管损伤 微血管口径改变 再灌注 损伤 微血管通透性增加 细胞损伤

IRI的主要发病机制 缺血 细胞坏死 缺血损伤恢复 再灌注 O2 中性粒细胞 Ca2+ 氧自由基↑ 无复流 致炎因子↑ 钙超载 细胞损伤 http://www.pmph.com 缺血 细胞坏死 缺血损伤恢复 再灌注 O2 中性粒细胞 Ca2+ 氧自由基↑ 无复流 致炎因子↑ 钙超载 细胞损伤

第三节 IRI时机体的功能及代谢变化 http://www.pmph.com

一、IRI对心功能的影响 钙超载 心肌舒缩 自由基爆发性生成 心肌顿抑 功能降低 心功能 心肌动作电位时程不均一 变化 http://www.pmph.com 钙超载 自由基爆发性生成 心肌舒缩 功能降低 心肌顿抑 心功能 变化 心肌动作电位时程不均一 心肌动作电位后延迟后除极的形成 心肌电生理特性改变 纤颤阈降低 NO减少 再灌注性 心律失常

IRI对心功能的影响 ATP含量降低 ATP合成的前体物质不足 心肌代谢变化 缺血心肌对氧利用障碍 细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 心肌超微 http://www.pmph.com ATP含量降低 ATP合成的前体物质不足 缺血心肌对氧利用障碍 心肌代谢变化 细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 线粒体损伤 心肌超微 结构变化

二、脑IRI损伤的变化 1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。 有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的 http://www.pmph.com 1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。 有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的 脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。

脑IRI损伤的变化 http://www.pmph.com 脑能量代谢变化 脑组织富含磷脂,脂质过氧化是脑损伤的主要特征

脑IRI损伤的变化 兴奋性氨基酸降低(谷氨酸、天门冬氨酸) 抑制性氨基酸增多(丙氨酸、γ-氨基丁酸) 脑氨基酸代谢变化 脑水肿 脑细胞坏死 http://www.pmph.com 兴奋性氨基酸降低(谷氨酸、天门冬氨酸) 抑制性氨基酸增多(丙氨酸、γ-氨基丁酸) 脑氨基酸代谢变化 脑水肿 脑细胞坏死 脑组织学变化

1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤 三、小肠的IRI http://www.pmph.com 1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤 黄嘌呤酶活性高 缺血时产生大量自由基 粘膜损伤为主要特征: 上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡

其它器官IRI 1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤,导致急性肾小管坏死 1978年Modry报道了肺再灌注综合征 http://www.pmph.com 1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤,导致急性肾小管坏死 1978年Modry报道了肺再灌注综合征 肺气肿、肺水肿 肝缺血-再灌注损伤:肝细胞坏死、线粒体肿胀 骨骼肌缺血-再灌注损伤:肌肉微血管和细胞损伤

第四节 IRI的防治原则 缩短缺血时间 采用低压、低温再灌注 清除自由基 减轻钙超载 中性粒细胞抑制剂的应用 http://www.pmph.com 缩短缺血时间 采用低压、低温再灌注 清除自由基 减轻钙超载 中性粒细胞抑制剂的应用

http://www.pmph.com 小结 IRI概念 IRI损伤的发生机制 重要器官的IRI损伤的变化

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