EASL慢乙肝处理临床实践指南解读(NUCs) 缪晓辉 教授 第二军医大学长征医院 上海 2009.11.10 www.miaoxh.com

慢性乙型肝炎流行特点 慢性乙型肝炎是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .

几个重要的数据  确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%，其中20%将在5年内发展为失代偿  代偿期肝硬化5年生存率为80-86%  失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35%  肝癌成为全球第5位恶性肿瘤，占所有癌症约5%  确诊HBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率2-5%  每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万  乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .

证据分级（采用GRADE系统） 注 释 符号 证据分级 建议分级 高质量证据 进一步的研究结果几乎不影响目前的评估 A 中等质量证据 进一步的研究结果有可能改变目前的评估 B 低或非常低质量证据 进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产生。目前的任何评估均有不确定性 C 建议分级 强烈建议 影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的对患者有意义的转归及治疗费用 1 较弱建议 首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多 2

慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 LVD2 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LVD2 2003 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.

治疗目标（B1） 通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、 终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率 为达到治疗目标 ，必须持续抑制HBV复制，以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善 由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA，HBV感染难以完全清除

治疗终点 治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平（降至实时定量PCR检测限以下：10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症 干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可达到疾病缓解的目的 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

治疗终点 理想终点：在HBeAg阳性或阴性患者，持续HBsAg 消失，和/或HBsAg血清转换 满意终点：HBeAg阳性患者，持久HBeAg血清转换 基本终点：HBeAg阳性未获得HBe血清转换者，或 HBeAg阴性患者患者，HBV DNA持续检 测不到 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

应答定义（NUCs） 原发无应答：治疗3个月时，病毒DNA水平下降小 于1logIU/ml 病毒学应答：治疗48周以内实时定量PCR法检测 HBV DNA小于底限 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

应答定义（NUCs） 部分病毒学应答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但实 时定量PCR仍可测 “中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），应在治疗后24周评估并做 出治疗方案的更改 “强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUC（ETV、ADV、TDF）应 在治疗后48周做评估 病毒学突破：确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超 过1logIU/ml HBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株，对使用 中的NUCs敏感性下降 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

治疗适应证 治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同 应基于以下三个标准综合考虑： 和/或 HBV DNA水平>2000IU/mL（>10,000 cp/mL） 和/或 血清ALT > ULN 肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏 死性炎症和/或纤维化（如 Metavir评分至少 A2F2)

治疗适应证 （几个特殊情况） 免疫耐受期的HBeAg阳性患者 轻度慢性乙型肝炎患者 绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBV DNA高水平，且无可疑肝损害， 以及无肝癌和肝硬化家族史 无需肝活检，也无需立即开始治疗 必须进行随访 轻度慢性乙型肝炎患者  ALT < 2×ULN，组织学< A2F2  无需立即开始治疗

治疗适应证 （几个特殊情况） 代偿期肝硬化患者 失代偿期肝硬化：必须立即抗病毒治疗  即使ALT正常和/或HBV DNA小于2000IU/ml（但是可测），必须 治疗 失代偿期肝硬化：必须立即抗病毒治疗  选择快速强烈抑制病毒复制的药物  有效预防耐药

治疗适应证 APASL指南一线治疗原则 ALT > 2 x ULN且 HBV DNA >2,000 IU/mL（HBeAg阴性） 个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、 肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、 治疗费用及患者的选择 APASL Consensus Statement. Hepatol Int 2008; 2:263-283.

治疗适应证 EASL指南一线治疗原则 HBV DNA >2,000 IU/mL 和/或血清 ALT >ULN +肝组织活检或有效的非创伤性指标 HBeAg阳性 HBeAg阴性 应选择最强效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗 治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.

治疗适应证 AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译）  由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定，除非打算短期使用  推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗 乙肝病毒药物  由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年 升高，推荐作为二线药物  初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用 AASLD Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36

现有的口服抗病毒药物 L-核苷 无环磷酸盐化合物 环戊烷/烯 LVD ETC LdT Clevudine ADV TDF ETV Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC.

目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.

目前治疗结果（1年） HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.

目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBe血清转换率 上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.

治疗策略 21 www.miaoxh.com

药物选择 恩替卡韦和替诺福韦：一线用药 阿德福韦：不推荐？ 替比夫定： 拉米夫定： 强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高 耐药因素，可以修改单药治疗方案 阿德福韦：不推荐？ 高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符 替比夫定： 强效，低耐药基因屏障，基线HBV DNA载量高者，以及治疗24周后 HBV DNA仍可测者，易发生耐药 拉米夫定： 低价，耐药发生率高

选择依据  有限疗程（finite therapy）  长期治疗（long term therapy）

有限期疗程的NUC治疗 适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者 由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前无 法确定疗程 -高ALT基线水平（> 3 x ULN） - HBV DNA < 2 x106 IU/mL

推 荐 恩替卡韦、替诺福韦 好是12个月（比较中国指南的提法）  选择强效且耐药基因屏障高的药物：  发生HBeAg血清转换后延长治疗6个月，最 好是12个月（比较中国指南的提法）

长期治疗 适用于难以获得持久疗效的患者 一线单药治疗：替诺福韦和恩替卡韦 以替诺福韦和恩替卡韦为基础，初始联合（长期）治疗的 HBeAg阳性者未发生血清转换 HBeAg阴性患者 已经发生肝硬化者（无论HBeAg是否阳性） 一线单药治疗：替诺福韦和恩替卡韦 以替诺福韦和恩替卡韦为基础，初始联合（长期）治疗的 益处以及安全性问题尚缺乏资料，而且过于昂贵

治疗失败的处理 —原发耐药  多见于使用阿德福韦者（10-20%）：  使用其他NUCs者少见  提高依从性 可能与剂量偏低有关 尽快转换为恩替卡韦或替诺福韦  使用其他NUCs者少见  提高依从性  依从性好者：检测耐药位点后更改用药方案

治疗失败的处理 — 部分病毒学应答  可见于使用各种NUCs者  首先检查依从性如何  使用LAM、ADV和LdT者的处理（发生在24周） 1.换更强效的药物 2.加用无交叉耐药位点的药物  使用ETV和TDF者的处理（发生在48周） 加药？

治疗失败的处理— 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者  应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破  实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用

治疗失败的处理— 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者  应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破  实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 初治患者HBV耐药的累计发生率 上述临床试验包括不同患者人群、采用不同的排除标准和随访终点 * 患者72周HBV DNA>400IU/mL则加用FTC EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.

治疗失败的处理— 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者  应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破  实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用

治疗失败的处理— 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者  应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破  实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用

常见变异的交叉耐药性 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

治疗失败的处理 —病毒学突破  耐LAM：加ADV或TDF（不推荐换ETV）  耐ADV：换为TDF或加无交叉耐药的NUCs  耐LdT：加TDF或ADV  耐ETV：替诺福韦（阿德福韦？）  耐TDF：尚未发生，如果发生,可加用任何一个NUC

严重肝病的处理—代偿期肝硬化  抗病毒治疗不以ALT 水平为依据  代偿良好的患者可以考虑干扰素治疗  推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF  治疗48周后病毒仍可测，则必须加用无交叉耐药的NUCs  如果不得不处方LAM，建议联合ADV或TDF  应长期抗病毒治疗并密切监测

严重肝病的处理—失代偿期肝硬化  必须在特殊肝病医疗机构进行抗病毒处理  即使病毒载量很低，也应抗病毒治疗  推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF  抗病毒效果可在3-6个月后显现  可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治疗可减少移植后乙肝复发

严重肝病的处理—移植后防乙肝复发  移植后乙肝复发的问题严重  对HBsAg阳性者强烈推荐移植前使用高基因屏障NUCs  LVD或ADV联合HBIg：效果肯定（复发低于10%）（A1）  LVD联合ADV，联合高价乙肝免球  强效NUCs预防复发未见报告，但推荐应用（B1）  NUCs预防乙肝复发必须是终身持续的（B1）

特殊患者群体的处理 合并HIV、HDV、HCV感染 急性重型肝炎合并感染 儿童、孕妇 免疫抑制治疗和化疗者：必须治疗，并延续12月 肾移植、血液透析：首选ETV，慎用TDF 肝外疾病

对2009EASL指南简要评价 欧洲乙肝治疗指南为临床医生提供最新的慢乙肝治疗策略 明确提出了一线和二线药物的定义与选择 选用强效和高耐药屏障的药物使用于各类HBV感染者 治疗建议更为积极 特殊群体的处理得到重视，但不够详尽 有些描述或建议与中国国情不符

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