第九章 核苷酸代谢 主讲人：龙 雁 华

第九章 核苷酸代谢 已有的学习基础 核酸的结构——核苷酸是核酸的基本组成单位

第九章 核苷酸代谢 已有的学习基础 核苷酸的生物功能 作为核酸合成的原料 组成辅酶（NAD, NADP, FAD, FMN, CoA） 体内能量的利用形式，参与代谢和生理调节（ATP等） 其衍生物为生物合成提供活化的中间体（ADPG和GDPG是糖基供体, SAM是甲基供体） cAMP和cGMP是细胞信号传导的第二信使

第九章 核苷酸代谢 已有的学习基础 新陈代谢 细胞内既可进行核苷酸的分解代谢，又可进行核苷酸的合成代谢，二者处于动态平衡，受到严格的调控。 动物和异养微生物可分解食物或体外的核苷酸类物质获得一定量的核苷酸，但会被继续分解、利用、排泄；而体内合成核酸所需的核苷酸则由机体自身采取一定的途径另行合成。

第九章 核苷酸代谢 第一节 核苷酸的分解 第二节 核苷酸的生物合成 第三节 核苷酸生物合成的调节 第四节 核苷酸合成的抗代谢物

第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 动物以及其它以有机物为营养源的生物，可以通过分泌的消化酶类来分解食物中所含的核蛋白和核酸类物质，以获得各种核苷酸。

第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 食物核蛋白 蛋白质 核酸（RNA及DNA） 核苷酸 核苷 磷酸 碱基 戊糖 细胞吸收 利用 分解 排泄 第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 食物核蛋白 蛋白质 核酸（RNA及DNA） 胃酸 核苷酸 核酸酶 核苷 磷酸 核苷酸酶（磷酸二酯酶） 碱基 戊糖 磷酸单酯酶 细胞吸收 利用 分解 排泄

第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 核糖核酸酶(RNase) 据对底物的专一性分 脱氧核糖核酸酶(DNase) 非特异性核酸酶 核酸内切酶 第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 5´ p OH Py Pu 1´ G A C U 3´ 据对底物的专一性分 非特异性核酸酶 脱氧核糖核酸酶(DNase) 核糖核酸酶(RNase) 据切割位点分 核酸内切酶 核酸外切酶

第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 Eco R I 第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 原核生物中存在着一类能识别外源DNA双螺旋中4-8个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性的回文序列（P76），并在此序列的某位点水解DNA双螺旋链，产生粘性末端或平末端，这类酶称为限制性内切酶（ristriction endonuclease）。 Eco R I 序号 属名 种名 株名

第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 ‥ ‥A G C T ‥‥ ‥ ‥T C G A ‥ ‥ ‥ ‥G G A T C C ‥‥ ‥ ‥C C T A G G ‥‥ ‥ ‥A G A T C T ‥‥ ‥ ‥T C T A G A ‥‥ ‥ ‥A A G C T T‥‥ ‥ ‥T T C G A A ‥‥ ‥ ‥G T C G A C ‥‥ ‥ ‥C A G C T G ‥‥ ‥ ‥C C C G G G ‥‥ ‥ ‥G G G C C C ‥‥ Bam H I Alu I Bgl I Hind Ⅲ Sal I Sma I 四核苷酸，平端切口 六核苷酸，平端切口 六核苷酸，粘端切口 限制性内切酶是分析染色体结构、制作DNA限制图谱、进行DNA序列测定和基因分离、基因体外重组等研究中不可缺少的工具，是一把天赐的神刀，用来解剖纤细的DNA分子。

第一节 核苷酸的分解 一、核酸的降解 磷酸单酯酶 磷酸解

第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 不同种类的生物分解嘌呤的酶不同，能力不同，产物也不同。 第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 不同种类的生物分解嘌呤的酶不同，能力不同，产物也不同。 嘌呤的分解，第一步先在脱氨酶的作用下水解脱去氨基 腺嘌呤脱氨酶、腺嘌呤核苷脱氨酶、腺嘌呤核苷酸脱氨酶

第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 I X 第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 I X 在动物组织中，腺嘌呤脱氨酶的含量极少，但腺嘌呤核苷脱氨酶和腺嘌呤核苷酸脱氨酶活性较高，所以腺嘌呤的脱氨分解是在核苷或核苷酸水平上发生，然后再水解生成次黄嘌呤。 鸟嘌呤脱氨酶分布较广，鸟嘌呤的脱氨分解主要是在碱基水平上进行的

第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤分解成尿酸，其他生物还可将尿酸进一步分解成尿囊素、尿囊酸、尿素、甚至CO2、NH3。

第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 痛风症的病因 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。 第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 痛风症的病因 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。 在正常情况下，体内产生的尿酸2／3由肾脏排出，1／3由大肠排出。 体内的尿酸是在不断地生成和排泄，因此它在血液中维持一定的浓度。正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L (2~6mg%)。 当血尿酸浓度过高（超过8 mg%）时，尿酸即以钠盐结晶的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中， 导致疼痛，引起痛风。

第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 痛风症的治疗机制 次黄嘌呤 第一节 核苷酸的分解 二、嘌呤核苷酸的分解 痛风症的治疗机制 次黄嘌呤 别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。 同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。 别嘌呤醇

第一节 核苷酸的分解 三、嘧啶核苷酸的分解 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。 核苷酸酶 核苷磷酸化酶 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 嘧啶碱 Pi 1-磷酸核糖 H2O Pi

第一节 核苷酸的分解 三、嘧啶核苷酸的分解 嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。 第一节 核苷酸的分解 三、嘧啶核苷酸的分解 嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。 具有氨基的嘧啶碱需要先水解脱氨，可以在碱基、核苷酸不同水平上进行。 不同类型的嘧啶碱，其分解代谢的途径和终产物不同。 脱氨，TAC 随尿排出

第一节 核苷酸的分解 三、嘧啶核苷酸的分解 胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧啶 -脲基异丁酸 NH3 + CO2 -异丁酸 二氢胸腺嘧 啶脱氢酶 第一节 核苷酸的分解 三、嘧啶核苷酸的分解 二氢胸腺嘧 啶脱氢酶 二氢嘧啶酶 NADPH+H+ NADP+ 胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧啶 H2O -脲基异丁酸 H2O -脲基异丁酸酶 NH3 + CO2 -异丁酸

第二节 核苷酸的生物合成 一、核苷酸生物合成的概况 二、嘌呤核苷酸的从头合成 三、嘧啶核苷酸的合成 四、核苷酸转化为核苷三磷酸 五、脱氧核苷酸的合成 六、胸苷酸的合成 七、核苷酸的补救合成

第二节 核苷酸的生物合成 一、核苷酸生物合成的概况 动物、植物和微生物都可以通过两条完全不 同的途径合成各种嘌呤和嘧啶核苷酸。 第二节 核苷酸的生物合成 一、核苷酸生物合成的概况 动物、植物和微生物都可以通过两条完全不 同的途径合成各种嘌呤和嘧啶核苷酸。 1、从头合成途径（肝组织）：利用核糖磷酸，某些氨基酸、CO2和NH3等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸。 2、补救途径（脑、骨髓等）：利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸。

第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成 第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成 以CO2、碳酸氢盐、Gln、Asp和Gly作为合成嘌呤环的前体，从5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)开始，经10步反应生成次黄嘌呤（IMP），再生成腺嘌呤核苷酸（AMP）。 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酸盐 （N5,N10-CH=FH4） 甲酸盐 （N10-CHO FH4） 谷氨酰胺（酰胺基）

第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成 磷酸戊糖途径 5-磷酸核糖 5-磷酸核糖焦磷酸 PRPP ATP AMP Mg 2+ 第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成 5-磷酸核糖 PRPP ATP 磷酸核糖焦磷酸合成酶 Mg 2+ AMP 5-磷酸核糖焦磷酸 磷酸戊糖途径

第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成

第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成 P319

第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成 ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶 第二节 核苷酸的生物合成 二、嘌呤核苷酸的从头合成 (XMP) ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶

第二节 核苷酸的生物合成 三、嘧啶核苷酸的从头合成 来自天冬氨酸 来自CO2 来自NH3 N C 6 5 4 3 2 1

第二节 核苷酸的生物合成 三、嘧啶核苷酸的从头合成 Gln + CO2 氨甲酰磷酸 + Glu 2ATP 2ADP + Pi 第二节 核苷酸的生物合成 三、嘧啶核苷酸的从头合成 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ Gln + CO2 氨甲酰磷酸 + Glu 2ATP 2ADP + Pi

第二节 核苷酸的生物合成 三、嘧啶核苷酸的从头合成 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较

第二节 核苷酸的生物合成 三、嘧啶核苷酸的从头合成 UMP的合成过程

第二节 核苷酸的生物合成 三、嘧啶核苷酸的从头合成 CTP的合成 UDP UTP ATP ADP 尿苷酸激酶 二磷酸核苷激酶 ATP ADP 第二节 核苷酸的生物合成 三、嘧啶核苷酸的从头合成 CTP的合成 ATP ADP 尿苷酸激酶 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UDP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi UTP

第二节 核苷酸的生物合成 四、核苷酸转化为核苷三磷酸 在有ATP存在时，通过有关的激酶催化即可转变为核苷三磷酸。 第二节 核苷酸的生物合成 四、核苷酸转化为核苷三磷酸 在有ATP存在时，通过有关的激酶催化即可转变为核苷三磷酸。 NMP → NDP →NTP

第二节 核苷酸的生物合成 五、脱氧核苷酸的合成 通常核糖核苷酸是在核糖核苷二磷酸水平上被还原的。 还原反应的氢供体为NADPH。 →dNTP

第二节 核苷酸的生物合成 六、胸苷酸的合成 dUMP + CH3 dTMP

第二节 核苷酸的生物合成 七、核苷酸的补救合成 又称再利用合成途径(salvage pathway)。 第二节 核苷酸的生物合成 七、核苷酸的补救合成 又称再利用合成途径(salvage pathway)。 指利用分解代谢产生的嘌呤碱（核苷）或嘧啶碱（核苷）合成相应核苷酸的过程。 这一途径可在大多数组织细胞中进行。 补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

第二节 核苷酸的生物合成 七、核苷酸的补救合成 1. 嘌呤核苷酸合成的补救途径 嘌呤 + 1-P-核糖 嘌呤核苷 A(G)MP 第二节 核苷酸的生物合成 七、核苷酸的补救合成 1. 嘌呤核苷酸合成的补救途径 嘌呤 + 1-P-核糖 嘌呤核苷 ATP ADP 核苷磷酸化酶 A(G)MP IMP+PPi 次黄嘌呤+PRPP 次黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶(HGPRT)

第二节 核苷酸的生物合成 七、核苷酸的补救合成 2. 嘧啶核苷酸合成的补救途径 嘧啶 + PRPP 嘧啶核苷酸 + PPi 第二节 核苷酸的生物合成 七、核苷酸的补救合成 2. 嘧啶核苷酸合成的补救途径 嘧啶 + PRPP 嘧啶核苷酸 + PPi 嘧啶核糖磷酸转移酶 尿嘧啶+1-P-核糖 尿 苷+Pi 尿苷磷酸化酶 尿苷激酶 UMP+ADP 尿苷激酶 胞 苷 + ATP

第三节 核苷酸生物合成的调节 一、嘌呤核苷酸生物合成的调节 _ + _ 调节方式 + 反馈调节 交叉调节 + AMP ADP ATP 第三节 核苷酸生物合成的调节 一、嘌呤核苷酸生物合成的调节 _ + 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP R-5-P ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 PRPP PRA IMP XMP GMP GDP GTP _ 调节方式 反馈调节 交叉调节 腺苷酸琥珀酸合成酶 IMP 腺苷酸 琥珀酸 XMP AMP ADP ATP GMP GDP GTP + GTP + IMP脱氢酶

- 第三节 核苷酸生物合成的调节 - - - 二、嘧啶核苷酸生物合成的调节 ATP + CO2+ 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 第三节 核苷酸生物合成的调节 二、嘧啶核苷酸生物合成的调节 ATP + CO2+ 谷氨酰胺 - 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 - 氨基甲酸天冬氨酸 - 嘌呤核苷酸 PRPP ATP + 5-磷酸核糖 UMP - 嘧啶核苷酸 UTP CTP

第四节 核苷酸合成的抗代谢物 抗代谢物：指人工合成的嘌呤、嘧啶及其核苷 或核苷酸的结构类似物。 第四节 核苷酸合成的抗代谢物 抗代谢物：指人工合成的嘌呤、嘧啶及其核苷 或核苷酸的结构类似物。 通过抗代谢物对酶的竞争性抑制而干扰或阻断核苷酸的合成，进而抑制核酸与蛋白质的生物合成。

第四节 核苷酸合成的抗代谢物 一、嘌呤类似物 6-巯基嘌呤核苷酸抑制IMP 转变为AMP和GMP的反应 第四节 核苷酸合成的抗代谢物 一、嘌呤类似物 6-巯基嘌呤核苷酸抑制IMP 转变为AMP和GMP的反应 反馈抑制PRPP酰胺转移酶，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。

第四节 核苷酸合成的抗代谢物 二、嘧啶类似物 第四节 核苷酸合成的抗代谢物 二、嘧啶类似物 5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，使细胞缺乏DNA合成所必需的dTTP，从而抑制胸苷酸的合成，显示出抗癌效力。 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU)

第四节 核苷酸合成的抗代谢物 二、嘧啶类似物

第四节 核苷酸合成的抗代谢物 三、氨基酸类似物 四、叶酸类似物 重氮丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 第四节 核苷酸合成的抗代谢物 三、氨基酸类似物 重氮丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 四、叶酸类似物 氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，不能获得FH4，不能转移一碳基团，抑制嘌呤核苷酸的合成及dTMP的生成。

内容小结 食物中的核酸和细胞中的核酸都可被水解为核苷酸。核苷酸的分 解代谢和合成代谢处于动态平衡中。 不同类的生物将嘌呤转化为尿酸、尿囊素等代谢产物排除体外。 生物体可以利用简单的化合物从头合成核苷酸，也可用碱基或核 苷通过补救途径合成核苷酸。 嘌呤核苷酸从头合成先经历11步反应生成IMP，再生成AMP和 GMP。嘧啶核苷酸的从头合成则首先生成乳清苷酸，后脱羧生成 UMP及CTP等。 NMP在激酶的作用下转化成NDP和NTP。在NDP还原酶的催化下 ，NDP还原为dNDP。胸苷酸可由脱氧尿甘酸甲基化反应生成。

参考书目 生物化学原理. 杨荣武主编，北京:高等教育出版社出版， 2012. 生物化学简明教程（第四版）. 罗纪盛等主编，北京: 高等 教育出版社出版，2009. 生物化学（第三版）.王镜岩、朱圣庚等主编，北京: 高等教 育出版社，2002. 基础生物化学. 陈惠主编，北京: 中国农业出版社，2014. Nelson D L, lehninger Principles of Biochemistry. 4th ed. New York: W. H. Freeman, 2004.

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