谢 青 教授 上海交通大学医学院附属 瑞金医院 感染科 慢性乙型肝炎的干扰素治疗 谢 青 教授 上海交通大学医学院附属 瑞金医院 感染科

2009 EASL 指南关于慢乙肝患者 治疗终点的最新意见 HBeAg(+) HBeAg(-) 理想的终点 持久HBsAg 消失伴/ 不伴 HBsAg血清转换 患者 （ideal） 满意的终点 HBeAg(+)患者 持久HBeAg 血清转换 (satisfactory) 和奥林匹克比赛中的金牌、银牌和铜牌一样。 HBeAg(+)但达不到血清 转换或HBeAg(-)患者 次满意终点 持久HBV DNA不可测 (desirable) Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242 2

慢性乙型肝炎的治疗策略 长期，抑制HBVDNA的治疗 短期，免疫为基础的治疗 干扰素 随访 (月/年) 下面分析一下慢性乙肝的治疗策略 HBeAg血清转换 HBV DNA < 4 log cp/ml (=疾病持久缓解) HBsAg 清除 治疗应答 下面分析一下慢性乙肝的治疗策略 CHB的治疗有2种策略： 一种是干扰素短期治疗，如PEG IFN-2a(40KD)治疗1年后随访过程可获得HBeAg转换，HBV DNA抑制以及ALT恢复正常，且可发生HBsAg清除； 另一种策略是核苷酸类似物长期抑制治疗，治疗过程中可将HBV DNA抑制在非致病水平，但在长期用药的过程中易产生耐药，同时病毒抑制也不能转化为HBsAg血清清除。 长期，抑制HBVDNA的治疗 核苷类似物 耐药! HBV DNA < 2 log cp/ml 5–10年

IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后: 11年随访结果 IFN-治疗 患者 (n=233) 配对未处理的 对照组 (n=233) 肝硬化 18% p = 0.041* 34% 肝癌 3% p = 0.011* 13% 生存率 98% p = 0.003* 53% 随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围: 1.1 到16.5年) *p vs 对照 Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007

在确定合适治疗时机时,关键是选择合适的治疗策略和药物 决定治疗 选择药物 IFN, interferon; PegIFN alfa-2a, peginterferon alfa 2a. The first branch point in developing a treatment is whether to use with interferon, preferably peginterferon alfa‑2a, or one of the oral nucleos(t)ide analogues. IFN (PegIFN alfa) Nucleos(t)ide analogues 5

IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效

PegIFN -2a治疗HBeAg阳性乙肝患者 (治疗48周) PegIFN 180 µg (n = 271) PegIFN + LAM (n = 271) LAM 100 mg (n = 272) 100 86 80 69 62 62 60 52 Patients (%) 46 40 39 40 30 27 27 24 25 在一项对814例HBeAg阳性患者的多中心临床实验中，患者被分为三组，分别为单用PEG-IFNα-2a治疗组、单用拉米夫定治疗组以及PEG-IFNα-2a和拉米夫定联合治疗组。通过治疗48周后随访24周的研究表明，与单用拉米夫定治疗相比，单用PEG-IFNα-2a治疗具有更高的HBeAg血清学转换率（19%比32%）、更高的ALT复常率（28%比41%）以及更高的HBV DNA转阴率 (5%比14%)，同时在使用PEG-IFNα-2a治疗的患者中（包括单用及联合治疗的患者），出现HBsAg清除的比率为3%（16/542），而在单用拉米夫定治疗组中没有患者出现 HBsAg清除。进一步分析发现，与单用PEG-IFNα-2a治疗相比，PEG-IFNα-2a和拉米夫定联合治疗并未显示其优势[3]。 20 22 20 HBeAg Seroconversion HBeAg Loss HBV DNA < 105 copies/mL (~ 20,000 IU/mL) HBV DNA < 400 copies/mL (~ 80 IU/mL) ALT Normal Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.

PegIFN -2a治疗HBeAg阳性患者 (治疗48周停药随访24周) 以PegIFN为基础的单用或联合治疗, HBsAg清除率为3% 27 24 20 32 19 10 30 40 50 PegIFN (n = 271) PegIFN + LAM LAM (n = 272) HBeAg Seroconversion (%) End of treatment (Week 48) Off-treatment follow-up (Week 72) P < .001 P = .023 Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.

PegIFN -2a治疗HBeAg阴性患者 (治疗48周停药随访24周) 59 50 44 43 40 29 LAM 100 mg 30 Patients (%) PegIFN -2a 180 µg 20 通过治疗48周后随访24周的研究表明，与单用拉米夫定治疗相比，单用PEG-IFNα-2a治疗具有更高的ALT复常率（43%比59%）以及更高的HBV DNA转阴率 (29%比44%)。同时在使用PEG-IFNα-2a治疗的患者中（包括单用及联合治疗的患者），有3%的患者（12/356）出现了HBsAg清除，而在单用拉米夫定治疗组中没有患者出现HBsAg清除。此外，与单用PEG-IFNα-2a治疗相比，PEG-IFNα-2a和拉米夫定联合治疗同样并未显示其优势[4]。最近这项实验的5年随访显示，在接受PEG-IFNα-2a治疗的患者中（包括单用及联合治疗的患者）有12.2%出现HBsAg清除，而在单独使用拉米夫定治疗的患者中HBsAg清除率仅为3.5%[5]。 10 PegIFN为基础的 单用或联合治疗 3 ALT Normal HBV DNA < 400 copies/mL HBsAg Loss Marcellin et al. N Engl J Med. 2004; 351:1206-1217.

PegIFN -2a治疗HBeAg阴性患者 （治疗结束后随访5年） PegIFN组(单用或联合): 5年HBsAg清除率达12.2% LAM组:3.5% 12% 11% HBsAg 清除 9% 7% HBsAg清除的患者 (%) 6% 5% 4% 4% 3% 3% HBsAg 血清转换 1 2 3 4 5 治疗结束后（年） Marcellin et al. APASL/EASL 2009

PegIFN -2b治疗HBeAg阳性患者 PegIFN  -2b 100g 32W50 g 20W，同时随访26周 PegIFN -2b(n=136) PegIFN -2b + LAM(n=130) 50 44% P=0.91 P=0.01 36% 35% 40 HBsAg消失率 29% 30 HBeAg消失率（%） 患者被分为单用PEG-IFNα-2b治疗组（100μg每周1次连续32周，随后50 μg每周1次直至52周）以及PEG-IFNα-2b和拉米夫定联合治疗组。52周治疗结束时，与单用PEG-IFNα-2b治疗相比，使用PEG-IFNα-2b和拉米夫定联合治疗具有更高的HBeAg消失率（29%比44%）。但通过治疗结束后随访26周的研究表明，联合治疗组和单用PEG-IFNα-2b治疗组具有相似的HBeAg消失率（36%比35%）及HBsAg消失率（7%比7%）[6]。 20 10 7% 7% 7% 5% 52 周治疗结束 78 周随访结束 Janssen et al. Lancet 2005

IFN治疗应答的预测因素

IFN治疗前的预测因素 IFN治疗前 预测因素 (BGT) 基线ALT水平 基线HBV DNA水平 ALT > 2-3 ULN ≤ 107CPS/mL IFN治疗前 预测因素 (BGT) 基因型 A、B型 > C、D型 肝脏炎症活动程度 HAI≥A2 基线HBsAg水平 HBsAg水平定量 ≤5000IU/m Lau et al. N Engl J Med 2005; Chan HLY, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; GKK Lau et al, 2008 AASLD； EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol,2009；

基线HBsAg水平与治疗应答的相关性最好 治疗的患者中, 在预测病毒学应答方面: 基线HBsAg低水平 (ROC: 0.769, P=0.001) 优于 HBV cccDNA (0.734, P=0.005) 或血清HBV DNA (0.714, P=0.010) GKK Lau et al, 2008 AASLD

IFN治疗中的预测因素 IFN治疗中 预测因素 (RGT) HBV DNA水平 HBeAg水平 治疗中 治疗中 治疗中ALT升高 治疗中 宿主 VS 病毒 治疗中 HBsAg水平 治疗中 肝内cccDNA下降

治疗24周时HBV DNA定量水平预测 PegIFN -2a的治疗应答 24周时HBV DNA(copies/ml) 72周时HBeAg血清转换 < 5.0 log 45% (n=118) 53% (62/118) 所有患者 (n=265) 5.0-9.0 log 34% (n=89 17% (15/89) 我们发现在治疗24周时，血清低HBVDNA水平的患者中，HBeAg血清转换率为53%；而中等HBVDNA水平患者的HBeAg血清转换率为17%；高HBVDNA水平患者的HBeAg血清转换率为14%，其阴性预测值为86%。虽然HBVDNA的下降也有一定预测价值，但是不如HBeAg定量判断更为准确。 >9.0 log NPV=86% 21% (n=56) 14% (8/56) Fried et al. Hepatology 2008.

治疗24周时HBeAg定量水平预测 PegIFN -2a的治疗应答 24周时HBeAg (PEIU/ml) 72周时HBeAg血清转换 < 10 52% (n=137) 52% (71/137) 所有患者 (n=263) 分析了派罗欣单药治疗24周HBeAg水平与72周HBeAg血清转换的关系，可见24周时HBeAg ≤10 PEIU/ml的患者中，有52%患者在72周时获得HBeAg血清转换； 而在24周时HBeAg >100 PEIU/ml的患者中，仅有4%患者在72周时获得HBeAg血清转换.可见派罗欣单药治疗24周HBeAg水平与72周HBeAg血清转换相关。 10-100 21% (n=54) 20% (11/54) （NPV 优于 HBVDNA定量的预测） NPV=96% >100 27% (n=72) 4% (3/72) Fried et al, Hepatology 2008

预测应答的指导价值:HBeAg vs HBV DNA HBeAg均值 (PEIU/ml) HBV DNA均值 (log cp/ml) 研究一项大型的、国际HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素α-2a（40KD）治疗时，基线以及治疗中的HBeAg的定量水平对持续病毒学应答的影响。 结果：发现第24周时的HBeAg水平>100IU/mL是一个第72周时对聚乙二醇干扰素α-2a无应答的良好指示，阴性指导价值值（NPV）在第24周时为96%，这意味着经聚乙二醇干扰素α-2a治疗的患者在第24周时HBeAg水平>100IU/mL的，<5%的患者在第72周时会有HBeAg的血清转换，该指导价值值优于第24周时HBV-DNA>7log的阴性指导价值值为86% 。 第24周时: HBeAg >100 PEIU/mL: NPV 96% HBV DNA > 7 log: NPV 86% 第24周HBeAg 比 HBV DNA能更好地指导远期HBeAg血清转换率 Fried et al, Hepatology 2008

HBeAg定量有助于发现对PEG IFN -2a延迟应答的预测 HBV DNA HBeAg 第48周和72周未发生HBeAg血清转换者(无应答者) n=171 第48周未发生HBeAg血清转换但72周发生者(延迟应答者) n=28 12 3 治疗过程中 随访过程中 11 10 2.5 9 8 2 Mean HBV DNA (log10 cp/mL) 7 Mean HBeAg (log10 IU/mL) 6 1.5 仍然是这项研究，在派罗欣治疗结束后有部分患者出现了延迟应答，如何区分哪些患者出现延迟应答，哪些出现未未应答非常重要。在上图显示出，与无应答者相比，延迟应答者HBV DNA水平平稳的持续降低，但在治疗的最后几个月逐渐平稳，降至105cp/ml以下；而HBeAg水平则在治疗以及随访期间均持续降低。 这一结果进一步印证了HBeAg定量检测 比 HBV DNA能更好地指导派罗欣是否发生延迟应答。 5 4 1 3 2 0.5 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Michael Fried. Hepatology.2008

治疗24周时HBsAg定量水平预测 PegIFN -2a的治疗应答 在24周时 HBsAg <1500 IU/mL 的病人 ，51%获得治疗后1年的HBeAg 血清转换，其中20%获得HBsAg清除 24周HBsAg (IU/mL) 停药1年后的HBeAg转换 <1,500 51% (66/129) 32% 在542例使用PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阳性患者中24周时血清HBsAg处于低水平(≤1500 IU/ml)，则51%的患者治疗后1年获得HBeAg血清学转换，其中20%获得HBsAg清除；24周时血清HBsAg处于中等水平(1500-20000 IU/ml) 的患者，治疗后1年获HBeAg血清学转换率为32%；24周时血清HBsAg处于高水平（HBsAg≥20000 IU/ml）的患者，则治疗后1年仅有19%的患者出现HBeAg血清学转换[13]。 所有患者 1,500-20,000 32% (53/166) 52% >20,000 19% (8/43) 16% Lau et al. APASL 2009 Poster 083

治疗24周时HBsAg定量水平预测 PegIFN -2a的治疗应答 治疗24周时HBsAg水平比基线下降1log10 IU/mL，在治疗后获得持续病毒学应答的阴性预测值达97%，在24周时HBsAg水平大幅下降的3例患者获得了HBsAg清除。 对持续病毒学应答的 预测价值, % HBsAg 下降 > 0.5 log10 IU/mL (12周) HBsAg 下降 > 1 log10 IU/mL (24周) 阳性预测值 89 92 阴性预测值 90 97 一项对于48例HBeAg阴性患者使用IFNα-2a治疗的研究表明，在治疗24周时HBsAg水平比基线下降1log10 IU/mL，获得持续病毒学应答的阴性预测值达97%，其中HBsAg水平大幅下降的3例患者获得了HBsAg清除[11]。 48例HBeAg阴性患者使用IFNα-2a 180 µg/周治疗48周后 Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157.

有待于进一步研究的一些问题

如何进一步提高干扰素疗效？ 延长治疗疗程or联合治疗 Peg-IFN  IFN  周 24 48 HBeAg和HBsAg 抗原定量检测 快速 HBeAg和HBsAg 应答 缓慢 HBeAg和HBsAg 应答 48 周标准治疗 延长治疗 (>48周) 联合治疗(>48周) Brunetto, EASL-AASLD 2008

延长疗程是否能提高疗效, 尤其是对IFN应答不太理想的患者? 联合治疗是否能确实提高疗效? 如何联合? 联合方式: 全程联合 序贯联合 哪些患者需要延长疗程? 延长疗程是否能提高疗效, 尤其是对IFN应答不太理想的患者? 联合治疗是否能确实提高疗效? 如何联合? 联合方式: 全程联合 序贯联合 联合药物: IFN 为基础的联合NA NA为基础的短程联合NA 如何选择NA（高基因屏障） 首先，目前尚不明确对于哪些使用IFN治疗的慢性乙型肝炎患者应延长治疗疗程（大于48周）。同时延长治疗疗程是否能确实提高持久应答及HBeAg、HBsAg血清学转换目前仍没有确切的结论。特别是对IFN应答较差的HBeAg阴性C型及D型基因型患者使用IFN治疗时，是否能够通过延长治疗疗程（大于48周）而获得更高比例的持久应答仍没有确切的结论，尚需要更多关于此类患者使用IFN治疗的临床实验加以证实。 再者，虽然PEG-IFN和拉米夫定的联合治疗没有被证明有助于提高持续应答。但大规模多中心研究表明与IFN或核苷酸类似物单用相比，联合治疗有强大的病毒抑制作用，这是由于两种不同类型的药物通过各自的独立机制而起作用。所以进一步的研究应当使用IFN和一个高基因屏障的药物联合治疗（如IFN联合恩替卡韦治疗）并观察其疗效。

目前正进行着一些有意义的实践 联合治疗 延长疗程 Global HBV Cohort PegBeLiver 中国大陆： Peg+ETV Combo 中国台湾： Peg+ADV Peg+ETV Combo 土耳其： Peg+ADV Combo 延长疗程 Global HBV Cohort PegBeLiver

Study design – PEGASYS plus entecavir in HBeAg positive patients (China) PEGASYS 180 µg Follow-up B HBeAg-positive n=210 PEGASYS 180 µg Follow-up Entecavir 0.5 mg Entecavir 0.5 mg C PEGASYS 180 µg Follow-up qHBsAg Study Weeks 13 20 24 36 48 68 72 92 Randomisation

如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？ 应答指导的治疗（Response-Guided Therapy） 如何建立免疫学预测指标来评估患者免疫状态？ 选择更合适的人群和时机 对于使用IFN治疗24周时HBsAg及HBeAg水平定量分析在预测获得持续病毒学应答、HBeAg血清学转换和HBsAg清除时所起的作用，以及将来是否可以通过这些治疗过程中病毒特异性指标的动态监测指导临床治疗以进一步优化IFN治疗，需要更多的临床实验进一步确定。 最后，由于使用IFN从而获得持续病毒学应答主要是受宿主免疫状态的影响，如果能提供一种监测宿主对于HBV免疫应答水平的生物学指标，可以使我们在使用IFN治疗前先评估患者的免疫学状态，从而选择更适合的人群和时机进行治疗以获得更好的疗效。所以探索这种免疫学预测指标将是今后需要研究的一个方向。

结 论 IFN具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg 和HBsAg 血清学转换率高且应答持久等优点。 IFN治疗前，应综合考虑患者HBV DNA、ALT水平、肝脏炎症程度及基因型等因素选择合适的患者进行治疗。 IFN治疗中，24周时血清HBeAg及HBsAg的定量水平有助于预测治疗应答。 正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。 在考虑使用IFN治疗前，临床医生应当综合考虑患者HBV DNA、ALT水平、肝脏炎症程度及基因型等因素选择合适的患者进行治疗。在使用IFN治疗中，24周时的血清HBeAg及HBsAg的水平定量分析有助于预测IFN治疗应答，其他的一些因素包括治疗前血清ALT、HBV DNA水平及肝内cccDNA水平对于预测治疗应答也有一定的参考价值。对那些使用IFN继续治疗后仍不能获得持续应答的患者，应考虑调整治疗方案。另外临床医生应当注意IFN治疗中的不良反应，正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。 综上所述，对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者）应考虑将IFN特别是PEG-IFN作为一线首选用药。 对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者） 应考虑将IFN特别是PEG-IFN作为一线首选用药。

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