第十二章 免疫耐受

（Immunological tolerance）: 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。 免疫耐受 （Immunological tolerance）: 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。 免疫缺陷：非特异性低应答或无应答状态。

非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)  免疫原(刺激机体产生特异性 的免疫应答) 耐受原(不刺激机体产生特异 耐受原： ---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原  天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)  免疫原(刺激机体产生特异性 的免疫应答) 耐受原(不刺激机体产生特异 性的免疫应答)

第一节 免疫耐受的研究历史 1945年，0wen等人,观察到异卵双生小牛（遗传基因不同）胚胎期形成的耐受； 1953年，Medawar等，人工诱导耐受(图)； 1968年，Mithison, 诱导出成年鼠免疫耐受。 牛血清白蛋白（BSA,各种剂量反复注射）成年小鼠BSA+弗氏完全佐剂不产生针对BSA的抗体。

图12-1 诱导小鼠耐受示意图

第二节 免疫耐受形成的机制 固有性免疫耐受 中枢性免疫耐受 外周性免疫耐受

一、固有性免疫耐受 --- 两种机制： A. 吞噬细胞缺乏识别自身抗原 的受体 B. NK细胞存在抑制性受体

A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬 ； （一）吞噬细胞对自身抗原的耐受 甘露糖受体(吞噬细胞）  识别多糖(微生物)杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应多糖或被遮 盖）不杀伤正常哺乳动物细胞。 A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬 ； B.理化因素(如射线、药物等)  细胞结构改变被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。

（二）NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞，不破坏正常细胞。 病毒感染细胞  KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达  抑制性信号不足  NK细胞杀伤感染细胞。 自身NK细胞KIR表达  自身免疫病。  

二、中枢免疫耐受 指于中枢免疫器官（胸腺和骨髓），发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。

A. 胸腺内发育中的T细胞  阳性选择和阴性选择  识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B. 骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)  阴性选择  识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性（anergic）状态。

动物试验证明： 胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺陷  T、B细胞阳性或阴性选择障碍  自身反应性T、B淋巴细胞克隆清除  自身免疫病。 如： 重症肌无力 --- 胸腺内基质细胞缺陷

三、外周免疫耐受 指在外周免疫器官，成熟的T和B 淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成 的耐受。

产生机制可归纳为六个方面： 1．克隆无反应性导致耐受 2．活化诱导的细胞死亡导致耐受 3．克隆忽视导致耐受 4．免疫调节细胞所致耐受 5．独特型网络的致耐受作用 6．新学说---危险模式假说的提出

1．克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。

（1） 成熟T细胞  活化信号(两种)之一缺乏 T细胞不活化，处于无反应状态。 举例： A. 自身组织(外周)抗原浓度低  刺激信号弱T细胞不活化 B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常  提供第二信号不足 C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA  与B7分子结合  抑制性信号  T细胞不活化

自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。 举例： 自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。

2．活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞)  启动AICD  针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。

3．克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触  逃避免疫系统作用。

4．免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞  分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子  抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 举例： 淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐 受小鼠） 转输给正常小鼠  引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。

5．独特型网络的致耐受作用 可能机制为： ① 独特型决定簇(B细胞)+抗独特型抗体  B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制 ② 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制

6．新学说 --- 危险模式(danger model)假说的提出 认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。 危险信号可分为： 预存型(如甘露糖和线粒体) 诱导型(如热休克蛋白) APCs  活化T细胞引起免疫应答 APCs处于静息状态  T细胞耐受 激活