第 八 章 核 苷 酸 代 谢 Metabolism of Nucleotides

概 述 核酸的消化与吸收 食物核蛋白 蛋白质 核酸（RNA及DNA） 胃酸 核苷酸 胰核酸酶 核苷 磷酸 胰、肠核苷酸酶 碱基 戊糖 核苷酶

Nucleoside: A compound consisting of a purine or pyrimidine base covalently linked to a pentose. Nucleotide: A nucleoside with one or more phosphate groups linked via an ester bond to the sugar moiety. DNA and RNA are polymers of nucleotides. Nucleotides are basic subunits of nucleic acids they carry genetic information. They are also the primary carriers of chemical energy in cells, structural components of many enzyme cofactors, and cellular second messengers. A nucleotide consists of a nitrogenous base (purine or pyrimidine), a pentose sugar, and one or more phosphate groups.

核苷酸的生物功用 作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物

Nucleotides play a very important role in organism Nucleotides play a very important role in organism. They are raw materials of synthesizing nuclear acid and energy-rich compounds that drive metabolic processes in all cells. They also serve as chemical signals, key links in cellular systems that respond to hormones and other extracellular stimuli, and are structural components of a number of enzyme cofactors and metabolic intermediates.

尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) AMP

第一节 嘌呤核苷酸的代谢 Metabolism of Purine Nucleotides

嘌呤核苷酸的结构 AMP GMP

一、嘌呤核苷酸的合成代谢 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway)

（一）嘌呤核苷酸的从头合成 定义 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 合成部位 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。

嘌呤碱合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基）

过程 1. IMP的合成 2. AMP和GMP的生成

PP-1-R-5-P R-5-P H2N-1-R-5´-P ATP AMP PRPP合成酶 PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸） R-5-P （5-磷酸核糖） 谷氨酰胺 谷氨酸 酰胺转移酶 H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺） 在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 AMP IMP GMP

1. IMP的合成过程 ① 磷酸核糖酰胺转移酶 ② GAR合成酶 ③ 转甲酰基酶 ④ FGAM合成酶 ⑤ AIR合成酶

目 录

IMP生成总反应过程 目 录

2、AMP和GMP的生成 ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶 目 录

IMP（次黄嘌呤核苷酸）: The de novo pathway for purine nucleotide sythesis leading to IMP consists of eleven metabolic steps. It is common precursor for AMP and GMP.

AMP ADP ATP 激酶 GMP GDP GTP

De novo synthesis: Pathway for synthesis of a nucleotide, from simple precursors; as distinct from a salvage pathway. 嘌呤核苷酸从头合成特点 • 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 • IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。 AMP或GMP的合成又需1个ATP。

从头合成的调节 调节方式：反馈调节和交叉调节 _ + _ + + AMP ADP ATP R-5-P ATP PRPP PRA IMP 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP R-5-P ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 PRPP PRA IMP XMP GMP GDP GTP _ IMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP AMP ADP ATP GMP GDP GTP + GTP + 目 录

（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径 定义 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。

参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase)

合成过程 腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi 鸟嘌呤 + PRPP GMP + PPi APRT 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi 腺嘌呤核苷 腺苷激酶 ATP ADP AMP

Salvage pathway: Synthesis of a nucleotide, from intermediates in the degradative pathway for the nucleotide; a recycling pathway, as distinct from a de novo pathway.

补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

（三）嘌呤核苷酸的相互转变 AMP GMP 腺苷酸代 琥珀酸 IMP XMP NADPH+H+ 腺苷酸脱氨酶 NH3 鸟苷酸还原酶

（四） 脱氧核糖核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）

脱氧核苷酸的生成 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 二磷酸脱氧核苷 NADP+ NADPH + H+ 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 S NADP+ NADPH + H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD） dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP

（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 Antimetabolic （抗代谢物）: Many artificial nucleotide metabolic analogues, which are being applied to the treatments of tumor, virus and diseases, can interfere with, inhibit and block the biosynthesis of nucleotides and further nucleic acids. 嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等

6-巯基嘌呤的结构 次黄嘌呤 (H) 6-巯基嘌呤 (6-MP)

氮杂丝氨酸 MTX 6-MP 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） 脒核苷酸 （FGAM） 次黄嘌呤 （H） PRPP PPi = 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- （FAICAR） IMP AMP = GMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） = PRPP PPi 鸟嘌呤(G) 目 录

PRPP（磷酸核糖焦磷酸）: PRPP is an important precursor shared by the de novo pathways for pyrimidines and purines. It is generated from 5’-phosphoribose(5’PR) and catalyzed by 5’-phosphoribosyl-1-pyrophosphate kinase (PRPPK).

二、嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸酶 核苷酸 核苷 Pi 核苷磷酸化酶 1-磷酸核糖 碱基

H （次黄嘌呤） AMP 黄嘌呤氧化酶 X （黄嘌呤） GMP G 黄嘌呤氧化酶 嘌呤碱的最终 代谢产物

痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤 别嘌呤醇

Gout （痛风症）: A disease was caused by the disorder of purine degradation leading to accumulation of uric acid crystals in the joints

Uric acid and urea are the end products of purine and pyrimidine degradation. Some genetic deficiency results in the accumulation of uric acid crystals in the joints, causing gout. The enzymes of the nucleotide biosynthetic pathways are targets for an array of chemotherapeutic agents used to treat cancer and other diseases.

第二节 嘧啶核苷酸的代谢 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides

嘧啶核苷酸的结构

一、嘧啶核苷酸的合成代谢 从头合成途径 补救合成途径

（一）嘧啶核苷酸的从头合成 定义 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 合成部位 主要是肝细胞胞液

嘧啶合成的元素来源 氨基甲 酰磷酸 天冬氨酸

合成过程 1. 尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3- 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ATP 2ADP+Pi 谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸

2. 胞嘧啶核苷酸的合成 UDP UTP ATP ADP 尿苷酸激酶 二磷酸核苷激酶 ATP ADP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 2. 胞嘧啶核苷酸的合成 ATP ADP 尿苷酸激酶 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UDP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi UTP

3. dTMP或TMP的生成 UDP 脱氧核苷酸还原酶 dUDP CTP CDP dCDP dCMP TMP合酶 dUMP 脱氧胸苷一磷酸 N5, N10-甲烯FH4 FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+ NADPH+H+ dUMP 脱氧胸苷一磷酸 dTMP

- - - - 从头合成的调节 ATP + CO2+ 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 氨基甲酸天冬氨酸 嘌呤核苷酸 PRPP UMP 嘧啶核苷酸 UTP CTP

（二） 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 尿嘧啶核苷 + ATP UMP +ADP 嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP

（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶类似物 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU)

某些改变了核糖结构的核苷类似物

氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 UMP UTP CTP CDP dCDP UDP dUDP dUMP dTMP 氨甲碟呤 氮杂丝氨酸

二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶碱 1-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶 PPi 核苷磷酸化酶

CO2 + NH3 胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 H2O H2O β-丙氨酸 β-氨基异丁酸 肝 丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖异生 TAC

Summary There are two types of pathways leading to nucleotides: the de novo pathways and the salvage pathways. De novo synthesis of nucleotides begins with their metabolic precursors: amino acids, ribose-5-phosphate, CO2, and NH3. Salvage pathways recycle the free bases and nucleosides released from nucleic acid breakdown. Both types of pathways are important in cellular metabolism.

Purine and pyrimidine biosynthetic pathways are regulated by feedback inhibition. Nucleoside monophosphates are converted to their triphosphates by enzymatic phosphorylation reactions. Ribonucleotides are converted to deoxyribonucleotides by the action of ribonucleotide reductase, an enzyme with novel mechanistic and regulatory characteristics. The thymine nucleotides are derived from the deoxyribonucleotides dCDP and dUMP.