藥理學 Pharmacology 影響凝血用藥 Drugs for Coagulation Disorders 輔英科技大學 康雅斐 陳威全

學習目標 認識血液凝集機制 解釋各類影響血液凝集的藥物機轉 了解各類藥物的臨床應用與影響

血管出血與修復的三階段 (一)血管收縮與血小板聚集階段 (二)凝血階段 (三)血塊分解階段

(一)血管收縮與血小板凝集 神經反射 血管收縮 血流降低 部分血小板釋出serotonin 維持收縮 出血 受傷內皮細胞釋出ADP 強化 出血 受傷內皮細胞釋出ADP 誘使血小板聚集 Collagen暴露 血小板活化 強化 黏度提高 活化後 Serotonin ADP Thromboxane A2 (TXA2) 釋出

血管內皮細胞血小板的平衡 內皮細胞完整會釋放PGI2 血管擴張 PGI2 維持血流順暢 PGI2引起 血小板不活化 ↓ cAMP↑ 受傷內皮細胞會釋放TXA2 IP3↑ Ca 2+ ↑ 血管收縮 血流變慢 減少出血 TXA2引起 血小板活化 TXA2

血小板凝集與GPIIbIIIa 不具結合力的GPIIbIIIa 具結合力的GPIIbIIIa 活化的血小板 不活化的血小板 Fibrinogen Fibrinogen與GPIIbIIIa結合 促進血小板聚集

血小板活化機制總覽 血小板抑制 血小板活化 分解為5’-AMP PDE cAMP Ca 2+ PGI2 cAMP Ca 2+ Collagen TXA2 Cyclooxygenase (COX) ADP 表現出具有結合力的GPIIbIIIa TXA2 ADP ADP 在COX協助下 製造並釋放TXA2 製造並釋放ADP 作用自身的受體加強聚集 7

(二)凝血 血塊 內在路徑 外在路徑 共同路徑 Collagen Tissue Thromboplastin III XII XIIa VIIa VII XI XIa Ca2+ IX IXa 肝臟依賴Vit K協助而製造 VIIIa Antithrombin III + 失效 Heparin促進 共同路徑 X Xa XIII Va XIIIa II (Prothrombin) IIa (Thrombin) 穩定 血塊 I (Fibrinogen) Ia (Fibrin)

組織凝血質tissue thromboplastin 血漿中的凝血因子 凝血因子 名稱 功能 路徑 I 纖維蛋白原fibrinogen 形成纖維素 共同 II 凝血酶原prothrombin 酶 III 組織凝血質tissue thromboplastin 輔因子 外在 IV 鈣離子Ca2+ 內在外在共同 V 凝血第五因子 VII 凝血第七因子 VIII 抗血友病因子 內在 IX 耶誕因子 X 凝血第時因子 XI 凝血第十一因子 XII 凝血第十二因子 XIII 纖維素穩定因子

(三)血塊分解階段 血塊 ＝ ＝ ＝ ＝ ＝ ＝ Plasminogen (Fibrinolysinogen) tPA Plasminogen (Fibrinolysinogen) Tissue plasminogen activator (tPA) Plasmin (Fibrinolysin) 血塊 溶解 名詞說明 ＝ ＝ ＝ Plasminogen 胞漿素原 Fibrinolysinogen 纖維蛋白溶解酶原 Plasmin 胞漿素 Fibrinolysin 纖維蛋白溶解酶 ＝ ＝ ＝

影響血液凝固的藥物分類 1. 促凝血劑 (Coagulant) 2. 抗凝血劑 (Anticoagulant) 3. 血塊穩定劑 (Antifibrinolytics) 4. 血(塊)栓溶解劑 (Thrombolytics) 5. 血小板抑制劑 (Antiplatelet agents)

1. 促凝血劑 Vitamin K Vitamin K1 (Phytonadione) Vitamin K3 (Menadione) 臨床應用 口服抗凝血劑過量時之解毒劑 治療與預防新生兒出血性疾病 低凝血酶原血症 Vitamin K吸收不全者

促凝血劑機轉 血塊 內在路徑 外在路徑 Vitamin K1 Vitamin K3 共同路徑 Collagen Tissue Thromboplastin III Vitamin K1 XII XIIa Vitamin K3 VIIa VII XI XIa IX IXa VIIIa 肝臟依賴Vit K協助而製造 共同路徑 X Xa XIII Va XIIIa II (Prothrombin) IIa (Thrombin) 穩定 血塊 I (Fibrinogen) Ia (Fibrin)

2. 抗凝血劑 Heparin Warfarin 藥理機轉 起效 快 慢(3days) 時間 短(2~6hrs) 長(4~5days) 給藥 促進Antithrombin III與IIa IXa Xa XIa XIIa XIIIa結合而抑制凝血 結構類似Vit K而干擾肝臟製造II VII IX X 起效 快 慢(3days) 時間 短(2~6hrs) 長(4~5days) 給藥 注射 口服(也有注射) 監測 aPTT來調整劑量 PT 體外抗凝作用 有 無 解毒劑 Protamine Vit K + 新鮮血漿 副作用 出血 出血+藥物交互作用 臨床應用 急性改善或預防血栓 長期預防血栓

Warfarin的作用機轉 血塊 內在路徑 外在路徑 Warfarin(結構類似VitK) 共同路徑 Collagen Tissue Thromboplastin III XII XIIa VIIa VII XI XIa Warfarin(結構類似VitK) IX IXa 抑制 VIIIa 肝臟依賴Vit K協助而製造 II VII IX X 共同路徑 X Xa XIII Va XIIIa II (Prothrombin) IIa (Thrombin) 穩定 血塊 I (Fibrinogen) Ia (Fibrin)

Heparin的作用機轉 血塊 內在路徑 外在路徑 Heparin 共同路徑 Collagen Tissue Thromboplastin III XII XIIa VIIa VII XI XIa Heparin IX IXa 促進 失效 VIIIa + Antithrombin III 共同路徑 X Xa XIII Va XIIIa II (Prothrombin) IIa (Thrombin) 穩定 血塊 I (Fibrinogen) Ia (Fibrin)

LMWH Low molecular weight heparin (LMWH) Heparin LMWH 抑制 IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa、XIIIa LMWH 僅抑制Xa Enoxaparin (Clexane®) Dalteparin (Fragmin®) Danaparoid (Orgaran®) Tinzaparin (Innohep®) 預防與治療deep vein thrombosis (DVT) 安全性較高，可以在家自行注射 大蒜、薑、銀杏、小白菊等草藥可能加強出血

3. 血塊穩定劑 Aminocaproic acid (Amicar®) Tranexamic acid (Transamin®) 臨床應用 血友病患者拔牙出血預防 手術或預期過量出血狀況 作為Streptokinase與Urokinase過量之解毒劑

血塊穩定劑的機轉 血塊 Aminocaproic acid (Amicar®) Tranexamic acid (Transamin®) tPA Aminocaproic acid (Amicar®) Tranexamic acid (Transamin®) Plasminogen (Fibrinolysinogen) Tissue plasminogen activator (tPA) Plasmin (Fibrinolysin) 血塊 溶解

4. 血塊(栓)溶解劑 Streptokinase (Streptase®)具抗原性 Urokinase (Abbokinase®)不具抗原性 Alteplase (tPA; Activase®) 較不會引起出血 臨床應用 急性肺動脈血栓 急性深部靜脈血栓 冠狀動脈血栓 MI (6hs以內) 急性缺血性中風(3hs以內)

血塊(栓)溶解劑機轉 血塊 Plasminogen (Fibrinolysinogen) Plasmin (Fibrinolysin) 溶解 Streptokinase Urokinase Alteplase (tPA) Plasmin (Fibrinolysin) 血塊 溶解 Alteplase (tPA)具有較高的選擇性 治療血栓時發生嚴重出血的情況較低

5. 血小板抑制劑 分類(機轉) 藥物 說明 COX inhibitor Aspirin 口服 PDE inhibitor Dipyridamol (Persantin®) ADP receptor blockers Ticlopidine (Ticlid®) Clopidogrel (Plavix®) GpIIbIIIa blockers Abciximab (ReoPro®) Tirofiban (Aggrastat®) IV

5. 血小板抑制劑機轉 血小板抑制 血小板活化 分解為5’-AMP PDE cAMP Ca 2+ PGI2 cAMP Ca 2+ Collagen TXA2 Dipyridamol (Persantin®) Cyclooxygenase (COX) ADP TXA2 ADP Abciximab (ReoPro®) Tirofiban (Aggrastat®) ADP Ticlopidine (Ticlid®) Clopidogrel (Plavix®) Aspirin

影響凝血藥物總覽 促凝血劑 抗凝血劑 血塊 穩定劑 血(塊)栓 溶解劑 血小板 抑制劑 Phytonadione Heparin Aminocaproic acid Streptokinase Aspirin Menadione Warfarin Tranexamic acid Urokinase Dipyridamol Enoxaparin Alteplase abciximab Delteparin Ticlopidine Clopidogrel