第三章 病因与病因推断

第一节 病因的概念 Cause of disease

一、病因的定义 1.医学界对病因定义的探索 意大利的Fracastora（1748～ 1553）最早 指出特异的疾病 与特异的“传 染物”有关 1557年Carclano也指出“疾病的种子是能 繁殖其本身的微小动物”。 十九世纪后半叶显微镜的使用使人类加速了探索传染性疾病病因的进程。 L.pasteur和Robert Koch为发现传染病的生物性病因做出了巨大贡献。即单病因论

Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设 Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论 Henle（1809-1885） Koch (1852-1885）

Koch病因假说： 从患同一特定传染病的患者中能分离出同一种病原菌；（必要病因） 能从患病机体中分离出该病原菌，并获得纯种培养； 该分离物接种易感动物能引起相同疾病；(充分病因？） 能从感染的实验动物中重新获得该菌的纯培养物。

Koch法则的缺陷： 临床症状相同的人可能不是同一种病原体感染。 有的病原体至今不能人工培养，也没有易感动物。 概率论的因果观摒弃的正是充分病因 多病因论是向必要病因的挑战 如:结核病、非传染病的解释

2.哲学界对原因的探索 亚里斯多得（Aristotle）四原因说、培根（Bacon）决定论的因果观和休谟（Hume）经验论的因果观，皆不能完美地解释生命现象中的因果关系。 概率论的因果观(称广义因果律)：原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即原因以确定的概率导致结果的发生。该观点为解释生命科学中的因果关系的判定奠定了理论基础。（多病因学说）

美国约翰.霍普金斯大学的流行病学教授Lilienfeld的病因概念 3.病因的概念 美国约翰.霍普金斯大学的流行病学教授Lilienfeld的病因概念 那些使人群发病概率升高的因素就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就会下降。 Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授

4.病因的种类： 根据流行病学的病因概念，病因多种多样： 来自疾病的宿主体内 来自宿主赖以生存的自然环境 来自宿主所处的社会环境

4.病因的作用方式 病因与疾病之间作用方式复杂： 单因单果 单因多果 多因单果 多因多果 连接形式多样： 直接联系： 间接联系：疲劳 免疫力下降 结核病

5.按照哲学观点对病因的分类 充分病因与必要病因 充分病因：指有该病因存在，必定(概率为100％)导致某疾病发生。 必要病因：有相应疾病发生以前，必定(概率为100％)有该病因存在。 多个既不属于必要病因又不属于充分病因的病因可以构成能引起某个疾病的复合病因

二、病因模型 1.生态学模型 流行病学三角： 宿主 病因 环境

2.轮状模型 生物环境 社会环境 宿主 遗传核 理化环境 轮状模型

3.疾病因素模型：强调远因和近因 4.病因网络模型： 含义：多个病因链交错连接起来就构成一张病因网，这就是病因网络模型。也可以说，多因多果与直接、间接病因两种方式结合起来，就形成了病因网络模型。

社会经济因素 生物学因素 环境因素 医学生物学因素 （机制） 疾病 心理、行为因素 卫生保健因素 图8 疾病因素模型

第二节 疾病发生的基本条件 致病因子、宿主、环境 致病因子 1.生物性致病因子： 微生物：如细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体等 寄生虫：如原虫、蠕虫等 有害的动、植物

致病因子 2.物理性致病因子： 声、光、热、电辐射、振动等 3.化学性致病因子： 农药、化妆品、食品添加剂等 环境中的微量元素 等等

宿主 1.遗传因素： 单基因遗传病、多基因遗传病 2.免疫状况： 3.年龄与性别 4.种族 5.人的性格、气质、精神心理状况 6.行为因素

环境 1.自然环境： 日照 气候：如温湿度、雨量、气压等 海拔高度 地理因素 2.社会环境 如社会经济水平、文化、社会制度、社会安定与动荡、宗教信仰等

第三节 病因研究方法

病因研究一般程序 检验假说 证实假说 描述性研究 分析性研究 实验性研究 建立假说 横断面研究 纵向研究 疾病监测等 病例对照研究 队列研究 生态学研究 疾病监测等 分析性研究 病例对照研究 检验假说 队列研究 实验性研究 证实假说 流行病学实验

Mill准则： （一）求同法（method of agreement） 辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形式 A,B,C -------- a,b,c A,D,E -------- a,d,e A,F,G -------- a,f,g …… -------- …… 所以，a 是A的必要条件

（二）求异法（method of difference） 辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素 B,C ---------------(a不出现),b,c D,E ---------------(a不出现),d,e F,G ---------------(a不出现),f,g … -----------------…… 所以，a 是A的充分条件

辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法 （三）同异并用法（joint method of agreement and difference） 辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法 推理形式为： (1)求同部分 并且 (2)求异部分 所以，a 是A的必要且充分条件

推理形式 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 A1,B,C -------- a1,b,c A2,D,E -------- a2,d,e （四）共变法（method concomitant variation） 应用条件 有关（暴露）因素是等级或定量的并与事件（结局）效应成量变关系 推理形式 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 A1,B,C -------- a1,b,c A2,D,E -------- a2,d,e A3,F,G -------- a3,f,g …… -------- …… 所以，a 是A的必要条件

（五）剩余法（method of residues） 复合结局事件（A,B,C）有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A 推理形式 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c B -------- b C-------- c 所以，剩余a 是A的必要条件

（六）类推法（method of analogy）

第四节 因果推断 暴露组发病率显著高于非暴露组发病率时，就是暴露因素（E）与疾病(D)有统计学关联。 观察性研究发现的E与D存在统计学关联，只说明E与D的关联排除了随机误差的干扰后仍然存在，并不说明是因果关联

排除虚假联系和间接联系 1.间接联系： 假如，可疑暴露因素（E）与疾病（D）不存在因果关系，但因为两者有共同的原因（C），使得E与D之间产生了统计学关联，这种关联称之为继发关联。 吸烟 肺癌， 饮茶 继发关联

排除虚假联系和间接联系 2.虚假联系： 由于研究过程中的某些错误或机遇造成的。

病因推导 A C B 选择性偏倚 有假关联 信息偏倚 混杂偏倚或其他 单纯前后关系无其他关联证据 AB两事物之间 有间接关联 有统计学关联 （统计学关联） 无上述二者 病因推断 有因果关联

四、因果关联的推断标准 1.关联的时间顺序： 该标准含义为如果怀疑病因X引起疾病Y，则X必须发生于Y之前。 此标准为绝对标准，即，未证明某因素出现在某疾病之前，就不能承认该因素是该疾病的原因。

2.关联的强度 该标准的含义为：关联的强度越大，该关联为因果关联的可能性越大。 根据资料性质和研究性质的不同，可用0R、RR、相关系数等指标反映分类资料或连续性变量的关联程度。 该标准在判断因果关系中是一个相对标准

3.关联的剂量-反应关系 含义为：随着暴露剂量的变化疾病的发生频率也发生变化。 0R或RR，等级相关系数等反映剂量-反应关系的指标。 暴露和效应之间的剂量-反应关系越明显，两者之间存在因果关联的可能性越大。

4.关联的可重复性 可重复性也称一致性或恒定性，是指在不同的人群和时间，以不同的方法进行的某因素与某疾病间关联的研究均能观察到相同的联系。 一般认为，因素与疾病间关联的一致性越好，此关联成为因果关联的可能性越大。

5.关联的合理性 包括两个方面的含义： 若将发现的关联视为因果关联，在科学上应言之成理。即，与现有理论知识不相矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理。 在判断因果关联中此标准必不可少，因为它才是排除继发关联的关键所在。

6.关联的特异性 特异性的含义就是唯一性 指某疾病只与某因素的暴露有关 或某因素只引起某种疾病。

7.分布的一致性 疾病的时间、地区、人群分布与病因的分布一致。 如：血吸虫病与疟疾

8.实验证据 人群干预实验和动物实验

举例 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡

∴ 感染在前，发病在后 ∵ 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡 1、时间顺序的证据 133例非感染者0.8％发生十二指肠溃疡 ∴ 感染在前，发病在后

2、关联强度的证据 3、可重复性证据 90％～100％的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染，OR>10 感染者11％在10年中发生该病，RR>10 3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果

4、合理性证据 5、实验研究（高论证强度）的证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂

∴ 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联