Chapter 7 Reduction Reaction

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Chapter 7 Reduction Reaction 第七章 还原反应 Chapter 7 Reduction Reaction Tel: 15877657967 QQ: 1361764205 E-mail: mengge@mail.xjtu.edu.cn http://gr.xjtu.edu.cn:8080/web/mengge 2017,04,24~4,28

Versus: Oxidation: 增加氧或减少氢。 Introduction 1. 还原反应的定义: 在化学反应中,使有机物分子中碳原子总的氧化态降低(得电子或电子云密度增高)的反应称为还原反应。 Reduction, part of a reduction-oxidation (redox) reaction where oxygen is being removed from a compound. Sum: 增加氢或减少氧。 Versus: Oxidation: 增加氧或减少氢。

2.还原反应的分类

2. 还原反应的分类

3. 还原反应的意义 还原反应可将不饱和结构转化为饱和结构,将羰基化合物转化为醇等, 可实现多种官能团转化,在药物合成中应用广泛。

4. 还原反应的主要内容 本章主要内容: 还原反应机理的分类与理解 碳-碳(杂)不饱和结构的还原特点; 多种含氧不饱和结构的化学还原及氢解等; 催化多相加氢等大工业生产常见还原过程。

第一节 还原反应机理

1. 亲核反应——亲核加成 烷氧基铝对羰基化合物的还原 甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化 水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原 (1)金属复氢化物对羰基化合物的还原 (2)金属复氢化物对含氮化合物的还原 (3)烷氧基铝对羰基化合物的还原 (4)甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化 (5)水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原 烷氧基铝对羰基化合物的还原 甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化 水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原

1.金属复氢化物对羰基化合物的还原 金属复氢化物对羰基化合物及其衍生物的还原,除酰胺和腈还原为胺外,其他的底物一般都还原为醇。金属复氢化物类还原剂为碱金属氢化物与第三族元素硼、铝等的氢化物之间所形成的复盐。 常用者为氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)及其衍生物,如三仲丁基硼氢化锂{[C2H5CH(CH3)]3BHLi)、硫代硼氢化钠[NaBH2S3]和氰基硼氢化钠[NaBH3(CN)]等。

机理: 负氢对羰基亲核加成

1.金属复氢化物对羰基化合物的还原 金属复氢化物具有四氢铝离子(AlH4-)或四氢硼离子(BH4-)的复盐结构,这种复合负离子具有亲核性,可向极性不饱和键(羰基、氰基等)中带正电荷的碳原子进攻,继而氢负离子转移至带正电荷的碳原子上形成络合物离子,与质子结合而完成加氢还原过程。

2.金属复氢化物对含氮化合物的还原 脂肪族硝基化合物能被LiAlH4或LiAlH4/AlCl3混合物还原为胺; 硝基化合物一般不被硼氢化钠所还原,但在催化剂(如硅酸盐、钯、二氯化钴等)存在下,可将硝基化合物还原为胺。 硫代硼氢化钠是还原芳香族硝基化合物为胺的有效还原剂,且不影响分子中存在的氰基、卤素和烯键。 亚硝基化合物用LiAlH4还原通常也得偶氮化合物。 金属复氢化物可将肟还原为胺,若反应温度较低可得羟胺。 (3)烷氧基铝对羰基化合物的还原 利用烷氧基铝将羰基化合物还原为醇的反应,称为Meerwein-Ponndorf-Verley反应,常用异丙醇铝/异丙醇还原体系。还原羰基化合物时,异丙醇铝的铝原子首先与羰基的氧原子以配位键结合,形成六元环过渡态,然后,异丙基上的氢原子以氢负离子的形式从烷氧基转移到羰基碳原子上,得到醇-酮配位化合物,铝-氧键断裂,生成新的醇-铝衍生物,经醇解后得醇。 (4)甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化 在过量甲酸及其衍生物存在下,羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应称为Leuckart反应。在过量甲酸作用下,甲醛与伯胺或仲胺反应,生成甲基化胺的反应称为Eschweiler-Clarke甲基化反应。其反应的历程一般认为最初的中间产物为Shiff碱,然后经六元环过渡态将来源于甲酸的氢负离子转移至亚胺碳上,得还原胺化产物。 (5)水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原 在强碱性条件下,水合肼向醛、酮羰基亲核进攻,缩合为腙,进而形成氮负离子,电子转移后形成碳负离子,经质子转移而放氮分解,最后与质子结合转变为甲基或亚甲基化合物。

3.烷氧基铝对羰基化合物的还原 利用烷氧基铝将羰基化合物还原为醇的反应,称为Meerwein-Ponndorf-Verley反应,常用异丙醇铝/异丙醇还原体系。 还原羰基化合物时,异丙醇铝的铝原子首先与羰基的氧原子以配位键结合,形成六元环过渡态,然后,异丙基上的氢原子以氢负离子的形式从烷氧基转移到羰基碳原子上,得到醇-酮配位化合物,铝-氧键断裂,生成新的醇-铝衍生物,经醇解后得醇。 (4)甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化 在过量甲酸及其衍生物存在下,羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应称为Leuckart反应。在过量甲酸作用下,甲醛与伯胺或仲胺反应,生成甲基化胺的反应称为Eschweiler-Clarke甲基化反应。其反应的历程一般认为最初的中间产物为Shiff碱,然后经六元环过渡态将来源于甲酸的氢负离子转移至亚胺碳上,得还原胺化产物。 (5)水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原 在强碱性条件下,水合肼向醛、酮羰基亲核进攻,缩合为腙,进而形成氮负离子,电子转移后形成碳负离子,经质子转移而放氮分解,最后与质子结合转变为甲基或亚甲基化合物。

4.甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化 在过量甲酸及其衍生物存在下,羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应称为Leuckart反应。 在过量甲酸作用下,甲醛与伯胺或仲胺反应,生成甲基化胺的反应称为Eschweiler-Clarke甲基化反应。 其反应的历程一般认为最初的中间产物为Shiff碱,然后经六元环过渡态将来源于甲酸的氢负离子转移至亚胺碳上,得还原胺化产物。 (5)水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原 在强碱性条件下,水合肼向醛、酮羰基亲核进攻,缩合为腙,进而形成氮负离子,电子转移后形成碳负离子,经质子转移而放氮分解,最后与质子结合转变为甲基或亚甲基化合物。

5.水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原 在强碱性条件下,水合肼向醛、酮羰基亲核进攻,缩合为腙,进而形成氮负离子,电子转移后形成碳负离子,经质子转移而放氮分解,最后与质子结合转变为甲基或亚甲基化合物。

2.亲电反应—亲电加成 硼烷对不饱和键(包括烯烃、醛、酮、羧酸及其衍生物、腈和肟)的还原反应均属于亲电性的氢负离子转移机理。

硼烷的制备 硼烷可由硼氢化钠与三氟化硼反应制备;乙硼烷是硼烷的二聚体,系有毒气体,一般溶于四氢呋喃中使用。在四氢呋喃等醚类溶液中,存在着下列平衡:

硼烷反应的特征 与金属复氢化物不同,硼烷是亲电性氢负离子转移还原剂, 它首先进攻富电子中心,故易还原羧基, 并可与双键发生硼氢化反应, 首先加成而得取代硼烷, 进而酸水解而得烃。

2.亲电反应——亲电加成 硼烷对不饱和键(包括烯烃、醛、酮、羧酸及其衍生物、腈和肟)的还原反应均属于亲电性的氢负离子转移机理。 硼烷可由硼氢化钠与三氟化硼反应制备;乙硼烷是硼烷的二聚体,系有毒气体,一般溶于四氢呋喃中使用。在四氢呋喃等醚类溶液中,存在着下列平衡: 与金属复氢化物不同,硼烷是亲电性氢负离子转移还原剂,它首先进攻富电子中心,故易还原羧基,并可与双键发生硼氢化反应,首先加成而得取代硼烷,进而酸水解而得烃。

(1) 硼烷对烯烃的还原 硼烷对碳-碳不饱和键的亲电加成,所形成的烷基取代硼烷加酸水解使碳-硼键断裂而得饱和烃,从而使不饱和键还原。硼烷对烯烃的硼氢化还原反应的历程如下:

特点:顺式加成 硼烷中的硼原子因极化而带部分正电荷,当与富电子烯烃反应时,硼原子和氢一起加在双键的同侧,即顺式加成,成为四中心过渡态。在此过程中,不经过形成碳正离子中间体过程,因此,底物分子中碳原子上的原子或取代基仍保持原来的相对位置,整个分子的几何形状不发生改变,保持原来的构型。 不对称烯烃用硼烷还原时,在四中心过渡态形成过程中,受底物立体位阻因素影响较大,硼原子主要加成到取代基较少的碳原子上,为反马氏加成规则。

(2)硼烷对羰基化合物和含氮化合物的还原 羰基化合物及其衍生物可用硼烷还原为醇或胺,此还原反应的历程如下: 硼烷对羰基化合物及其衍生物还原时,首先是缺电子的硼原子与羰基氧原子上未共用电子结合,然后硼烷中的氢原子以负离子形式转移至羰基碳上,经水解后得醇或胺。

硼烷还原反应的特征 醛、酮类化合物可在较温和反应条件下被硼烷还原为醇。酰卤类化合物因卤素的吸电子效应,降低了羰基氧原子上的电子云密度,使硼烷不能与氧原子结合,因此,酰卤类化合物不能被硼烷还原。 硼烷与金属复氢化物的不同之处,在于易还原羧基为相应的醇。 利用硼烷可将酰胺、腈、肟等底物还原为胺。

二、自由基反应机理 1.电子转移还原 以活性金属作为电子供应源,电子从金属表面或金属溶液(如碱金属的液氨溶液)转移至被还原基团,形成自由基或负离子,继而与反应介质水、醇或酸等提供的质子结合,其最终结果是氢原子对不饱和键的加成或对碳-杂键的氢解,从而完成了还原过程。 不饱和键从金属表面接受一个电子形成“负离子自由基”,此时,若遇较强的质子供给剂,则获得质子成为自由基,自由基再从金属表面取得一个电子形成负离子,再从质子供给剂获得质子而形成加氢还原产物H—A—B—H;若反应体系中无质子供给剂,则可二聚形成“双负离子”,此时,再与供质子剂相遇,则生成“双分子还原”产物HB—A—A—BH。

氢化还原历程 不饱和键从金属表面接受一个电子形成“负离子自由基”,此时,若遇较强的质子供给剂,则获得质子成为自由基,自由基再从金属表面取得一个电子形成负离子,再从质子供给剂获得质子而形成加氢还原产物H—A—B—H;若反应体系中无质子供给剂,则可二聚形成“双负离子”,此时,再与供质子剂相遇,则生成“双分子还原”产物HB—A—A—BH。

氢解还原的历程 当A=B接受一个电子形成“负离子自由基”后,一般不易再接受第二个电子,而是分裂成为负离子B-和自由基A·,A·可接受第二个电子形成负离子A-或二聚为A-A;负离子A-、B-和供质子剂相遇,形成氢解还原产物AH和BH。 常用的活性金属为:碱金属锂、钠、钾;碱土金属钙、镁、锌;第三族的铝;第四族的锡;第八族的铁等。亦常采用相应金属的汞齐或碱金属的液氨溶液,以增强反应活性。

自由基反应的范畴 (1) 碱金属对芳香族化合物的还原 (2) 活泼金属对羰基化合物的还原 (3) 活泼金属对含氮化合物的还原 (4) 硫化物或含氧硫化物对含氮化合物的还原 (5) 活泼金属作用下的氢解反应

(1)碱金属对芳香族化合物的还原 芳香族化合物在液氨或胺中用钠(或锂、钾)还原生成非共轭二烯的反应称Birch反应,该反应为电子转移机理。 芳香族化合物首先从活泼金属表面获得一个电子,形成负离子自由基,此为不稳定强碱,易从液氨或胺中夺取质子而成为自由基;自由基再从活泼金属表面获得一个电子形成负离子,然后从液氨或胺中再夺取质子而还原为非共轭二烯。 MOOC

(2)活泼金属对羰基化合物的还原 在酸性条件下,用锌汞齐还原醛、酮为甲基或亚甲基的反应称为Clemmensen反应。 反应机理:碳离子中间体或自由基中间体历程。 用活泼金属还原醛、酮时,首先从活泼金属表面转移一个电子至羰基碳上,形成负离子自由基,此时,若与较强供质子剂相遇,获得质子而成为自由基;自由基从活泼金属表面再获得一个电子形成负离子,从供质子剂获取质子而还原为醇。 若形成的负离子自由基不能遇到较强的供质子剂,则发生双分子偶联,成为双负离子,再与供质子剂作用,生成α-二醇(频哪醇,Pinacols)。

活泼金属对羰基化合物的还原 分析对比:四种类似反应机理,两个逻辑关系对儿 应称为Clemmensen反应。该反应为碳离子中间体或自由基中间体历程。 用活泼金属还原醛、酮时,首先从活泼金属表面转移一个电子至羰基碳上,形成负离子自由基,此时,若与较强供质子剂相遇,获得质子而成为自由基;自由基从活泼金属表面再获得一个电子形成负离子,从供质子剂获取质子而还原为醇。若形成的负离子自由基不能遇到较强的供质子剂,则发生双分子偶联,成为双负离子,再与供质子剂作用,生成α-二醇(频哪醇,Pinacols)。利用金属钠将羧酸酯还原为醇的Bouveault-Blanc反应或双分子还原偶联的偶姻缩合(Acyloin condensation)反应机理与此一致。

Mechanism analysis

(3) 活泼金属对含氮化合物的还原 反应底物:含氮化合物(硝基化合物、肟、偶氮化合物等)被活泼金属还原为胺的过程中, 还原过程:活泼金属表面电子得失转移过程:

(4)硫化物或含氧硫化物对含氮化合物的还原 反应底物:含氮化合物包括硝基或偶氮化合物。 还原过程:电子和质子转移的来龙去脉分析:

(5)活泼金属作用下的氢解反应 在活泼金属(如锂、钠等)作用下脱卤或脱硫氢解的反应历程包括: 首先发生电子转移,形成自由基阴离子, 然后分子裂解成为卤离子和碳自由基, 通过再转移一个电子形成碳负离子, 最后经质子化而得烃。

2. 自由基取代还原 在有机锡氢化物[如(C6H5)3SnH、(n-C4H9)3SnH等]作用下,卤代烃分子中的碳-卤键断裂,由氢原子取代离去的卤原子而生成烃。 此氢解反应为自由基反应机理。

三、非均相催化氢化反应机理 1.基本过程 所有非均相催化反应均在催化剂表面进行,其反应过程一般认为包括以下五个连续的步骤: ① 底物分子向催化剂界面扩散; ② 底物分子在催化剂表面吸附(包括物理吸附和化学吸附);* ③ 底物分子在催化剂表面进行化学反应; ④ 产物分子由催化剂表面解吸;* ⑤ 产物分子由催化剂界面向介质扩散。 原则上,任何一步都可能是最慢步骤,从而成为决定总反应速率的限速步骤,但通常决定总反应速率的主要是吸附和解吸两步。

2. 活性中心 反应物在催化剂表面的吸附不是均匀的,而是吸附在某些特定的部位即所谓活性中心上。 活性中心:指在催化剂表面晶格上一些具有很高活性的特定部位,可为原子、离子,也可为由若干个原子有规则排列而组成的一个小区域。 只有当作用物分子的结构与活性中心的结构之间有一定的几何对应关系时,才可能发生化学吸附,表现出催化活性。

3.非均相催化氢化反应机理 在烯烃类催化加氢时,烯烃上的其他氢原子可被重氢取代,多烯烃的部分未氢化双键可发生位置异构,反应条件不同可得到不同比例的顺反异构体。 对上述实验结果,Polyani首先提出了如下历程: (a) 氢分子先在催化剂表面活性中心进行化学吸附; (b) 烯烃与相应活性中心进行化学吸附,其π键断开形成两点吸附的活化中间物,即σ络合物; (c) 活化的氢进行分步加成,首先得到半氢化状态的中间物; (d) 最后,氢进行顺式加成而得烷烃。 这种两点吸附后通过半氢化中间产物而进行顺式加成的历程,为近代使用重氢对烯烃类加氢的实验所证实。

Polyani versus Bond 烯烃在氢化反应中发生的氢交换、双键的位置异构和产物的顺反异构等现象,

4. 催化转移氢化反应 催化转移氢化反应仍属于非均相催化氢化。其特点是在金属催化剂存在下,用有机化合物作为供氢体代替气态氢作为反应氢源。 在下例中环己烯为供氢体(Hydrogen donor),底物肉桂酸为受氢体(Hydrogen acceptor),反应过程中通过催化剂的作用,氢由供氢体转移到受氢体而完成还原反应。

常用供氢体 常用催化剂 钯黑和钯碳, 而铂、铑等催化剂的活性较低, Raney镍仅用于醇类。

转移氢化反应的应用范围 转移氢化反应主要用于烯键、炔键的氢化,硝基、偶氮、亚胺和氰基的还原; 亦可用于碳-卤键、苄基、烯丙基的氢解。 这类反应具有设备与操作简单、反应条件温和、基团还原选择性较好等优点。

催化氢化还原性顺序歌 仙侣缺席单探涧,泉洞晓玩迷芳边, 喜并迷欢养绿蜓,只现俺家芳香停, 后记: 所算极厌最是懒。 后记: 所算极厌最是懒。 Ref. . Fuhrhop, J. H.; Li, G.; Corey, E. J.; 张书圣; 温永红; 李英, Organic synthesis : concepts and methods. Wiley-VCH: 2003; p 533(445中文翻译版本).

第二节 不饱和烃的还原 烯烃、炔烃和芳烃可还原为饱和烃,前两者反应活性大于后者。

2.1 烯烃的化学还原 2.1.1 多相催化氢化法 (催化剂 Ni , Pd , Pt ) ① 镍为催化剂 RNi(Raney Ni)(活性Ni): The method is also suitable for alkynes!

② 钯(Pd)为催化剂 Raney Lindlar The method is also suitable for alkyne!

③ 铂(Pt)为催化剂 亚当斯催化剂: Butcaine 亚当斯1889年生于美国波士顿,1908年毕业于哈佛大学,曾在柏林E·费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事业奠定了基础,使他成长为美国化学界最有代表性的人物之一。 1913年回国后,亚当斯先在哈佛大学任讲师,主要研究课题是有机合成,他合成了许多药物,如丁卡因就是由他首次合成的。还有他合成的催化剂,后来成为实验室中最常用的一种催化剂,人们将其称为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究,并取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献,他一生发表了405篇文章。 美国亚当斯化学奖 Roger Adams Award in Organic chemistry 创办时间: 1959年. 世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得者都曾获得过亚当斯奖。如1965年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃德、1969年获诺贝尔奖金的英国人巴顿等。 颁奖机构: 美国化学协会(American Chemical Society) 通信地址:1155 Sixteenth St., N.W., Washington,D.C. 10036,U.S.A

Short Review Meerwein-Ponndorf-Verley反应,常用异丙醇铝/异丙醇还原体系。 RNi(Raney Ni) (活性Ni) 亚当斯催化剂: PtO2 用于多相氢化反应

影响多相氢化反应的因素

影响多相氢化反应的因素

(Ph3P)3RhCl, TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl、 2.1.2 均相催化反应 (Ph3P)3RhCl, TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl、 苯、EtOH 丙酮 末端双键易氧化 单取代>双取代>三取代>四取代

2.二酰亚胺还原 二酰亚胺(Diimide,HN=NH)为选择性较好的还原试剂,可有效地还原非极性重键(如C=C、三键、N=N等),而极性重键(如C=N、三键、 NO2等)不受影响;它也可用作氢转移试剂。由于该反应操作简单,应用较广泛。 (1) 反应通式

(2)反应机理 二酰亚胺的还原作用机理可能为:不饱和键与二酰亚胺通过一个非极性环状过渡态,然后,氢转移至不饱和键并放出氮而完成还原反应,因而其加氢仍为同向加成。

(3)影响因素 以二酰亚胺来还原烯烃时,末端双键及反式双键的活性较高,因而可用于选择性还原。如(E)-丁烯二酸(11)的氢化速率大于Z型(12)3~10倍,且产率较高。双键上取代基增多,位阻增大,氢化速率和产率明显下降。

(4)应用特点 ①二酰亚胺的制备 由于二酰亚胺系极不稳定的化合物,通常在反应中用肼类化合物为原料,加入适当催化剂(如Cu2+)和氧化剂(空气、过氧化氢、氧化汞等)制备,不经分离直接参加反应;也可直接使用对甲苯磺酰肼或偶氮二甲酸,通过在反应体系中加热分解,释放出二酰亚胺。

②烯键的选择性还原 二酰亚胺转移氢化还原烯键具有较好的选择性,不影响分子中其他易还原官能团,如硝基、羰基等。 如联二硫醚化合物在用二酰亚胺还原时,可选择性地还原烯键而不导致二硫键的氢解,若用其他还原方法多导致二硫键断裂。

3 烯烃的化学还原:硼氢化反应 硼烷与碳-碳双键加成,生成烷基硼烷的反应称为硼氢化反应,所得硼烷经酸性水解可得饱和烃,是烯烃化学还原的主要方法。 亲电加成

3.1 硼氢化反应影响因素 A. 硼烷结构:由于空间障碍影响, 硼烷的三个氢被取代的难度依次增加, 可据此合成一取代和二取代硼烷作还原剂, 具更好选择性。 B. 底物结构:硼氢化加成时,硼加到低取代碳上,如果取代度相同,产物分布则主要受空间障碍影响。

3 烯烃的化学还原:硼氢化反应 硼氢化反应选择性好,其产物可氧化水解为醇,在药物合成中应用广泛(机理略)。 硼氢化钠/乙酸也可直接硼氢化烯烃,其硼氢化的活性物种是硼氢化钠和乙酸反应形成的配合物。 应用特点:制备醇

Mechanism: Heterogeneous 2.2 芳烃的化学还原 2.2.1 催化氢化 (高压高温条件下) Mechanism: Heterogeneous

3.3 芳烃的化学还原 3.3.2 Birch reaction (Arthur Birch in 1944) It converts aromatic compounds having a benzenoid ring into a product, 1,4-cyclohexadienes, in which two hydrogen atoms have been attached on opposite ends of the molecule. It is the organic reduction of aromatic rings in liquid ammonia with sodium, lithium or potassium and an alcohol, such as ethanol and tert-butanol. This reaction is quite unlike catalytic hydrogenation, which usually reduces the aromatic ring all the way to a cyclohexane.

3.3 芳烃的化学还原 3.3.2 Birch反应 苯环上供电子基则减慢反应,并生成1-取代-1,4-环己二烯; EDG:产物为1-取代-1,4-环己二烯 EWG:产物为1-取代-2,5-环己二烯 苯环上吸电子基可加速反应,并生成1-取代-2,5-环己二烯。

Birch反应机理 Therefore:供电子基减慢反应,吸电子基可加速反应!

Birch反应的应用实例

Birch反应的应用实例 Norgestrel中间体的合成

Birch反应的应用实例

Birch反应的应用实例

第三节 醛和酮的羰基还原 醛和酮在自然界中存在广泛,也易于合成制备。 由醛或酮还原进行官能团转化,在药物合成和有机合成中有着重要的应用。

3.1 还原为烃

3.1.1 Clemmensen Reduction 1 Clemmensen reduction(acidic condition) It is described as a reduction of ketones (or aldehydes) to alkanes using zinc amalgam and hydrochloric acid. This reaction is named after Erik Christian Clemmensen, a Danish chemist. The Clemmensen reduction is particularly effective at reducing aryl-alkyl ketones. With aliphatic or cyclic ketones, zinc metal reduction is much more effective. The substrate must be stable in the strongly acidic conditions of the Clemmensen reduction. Acid sensitive substrates should be reacted in the Wolff-Kishner reduction, which utilizes strongly basic conditions. As a result of Clemmensen Reduction, the carbon of the carbonyl group involved is converted from sp2 hybridization to sp3 hybridisation. The oxygen atom is lost in the form of one molecule of water. Erik Christian Clemmensen (1876 - May 21, 1941) was a Danish-American chemist. Clemmensen was born in Odense, Denmark. Clemmensen studied at Polytechnical University in Copenhagen. He emigrated to the United States in 1900 and worked in the pharmaceutical industry. For the invention of the Clemmensen reduction, he received his Ph.D. in 1913 from the University of Copenhagen.

Erik Christian Clemmensen (Denmark 1876-1941 USA) Danish-American chemist Clemmensen studied at Polytechnical University in Copenhagen. For the invention of the Clemmensen reduction, he received his Ph.D. in 1913 from the University of Copenhagen. He left school at the age of 15. He signed up to join an expedition on a warship, with the aim of becoming a naval officer, but illness prevented them from achieving this goal. Clemmensen studied at the Copenhagen Polytechnic Institute (now the Technical University of Denmark). He emigrated to the United States in 1900 and worked in the pharmaceutical industry. He joined the pharmaceutical company Parke, Davis & Co in Detroit, MI. For the invention of the Clemmensen reduction, he received his Ph.D. in 1913 from the University of Copenhagen. In 1914, he co-founded the Commonwealth Chemical Corporation in Newark, NJ, where he developed methods for the manufacture of sodium benzoate, vanillin, and coumarin. After a fire in 1929, the company was acquired by Monsanto Chemical Company and moved to St. Louis, MO. While working for Monsanto, Clemmensen helped develop the synthesis of the artificial sweetener saccharin. In 1935, he returned to New York and founded The Clemmensen Chemical Corp. Clemmensen died in 1941. He is best known for the reaction that he developed while at Parke, Davis & Co. This reaction involves the reduction of ketones using a zinc amalgam and HCl. It has been employed in the preparation of polycyclic aromatics and aromatics containing linear hydrocarbon side chains, the latter not being obtainable from a Friedel-Crafts alkylation.

Technical University of Denmark (Copenhagen Polytechnic Institute) Erik Christian Clemmensen (1876-1941). Born in Odense in Denmark and was educated at the Royal Polytechnic Institute in Copenhagen. He emigrated to the United States in 1900 and worked as a research chemist for the pharmaceutical company, Parke, Davis & Co. He was awarded a doctorate by the University of Copenhagen for his development of the Clemmensen reduction. He co-founded the Commonwealth Chemical Corporation in 1914, which merged with the Mathieson Alkali Works in 1923. After a fire in 1929, the company was taken over by Monsanto, where Clemmensen worked on organic phosphates and thiophosphates. He founded the Clemmensen Chemical Corporation in 1933. His name is associated with the Clemmensen reduction of ketones (1913). The Clemmensen reduction of ketones and aldehydes is the simplest direct method for converting a carbonyl group into a methylene group. The year of 2013 marks the 100th anniversary of Erik Christian Clemmensen’s first report of the reduction that now bears his name. His initial investigations centered on the reduction of alkyl-aryl ketones.

Clemmensen还原反应的定义 在酸性条件下,用锌汞齐或锌粉还原醛基、酮基为甲基和亚甲基的反应称为C1emmensen反应。 Clemmensen reduction is a chemical reaction described as a reduction of ketones (or aldehydes) to alkanes using zinc amalgam and hydrochloric acid. The Clemmensen reduction is particularly effective at reducing aryl-alkyl ketones. With aliphatic or cyclic ketones, zinc metal reduction is much more effective. As a result of Clemmensen Reduction, the carbon of the carbonyl group involved is converted from sp2 hybridization to sp3 hybridisation. The oxygen atom is lost in the form of one molecule of water.

Clemmensen还原反应的三要素 85

Substrates The substrate must be stable in the strongly acidic conditions of the Clemmensen reduction. Acid sensitive substrates should be reacted in the Wolff-Kishner reduction, which utilizes strongly basic conditions.

Acidic in hydrochloride Zn-Hg 活性>Zn(Inactive) Conditions Acidic in hydrochloride Zn-Hg 活性>Zn(Inactive) 锌汞齐是将锌粉或锌粒用5%~10%的二氯化汞水溶液处理后制得。 将锌汞齐与羰基化合物在约5%盐酸中回流,醛基还原成甲基,酮基则还原成亚甲基。 These ketones were known to be stable to heating with zinc and HCl, but Clemmensen discovered that use of a zinc-mercury amalgam as a catalyst instead of zinc, produced the corresponding hydrocarbon.

Clemmensen 还原具体操作步骤 1) 锌汞齐的制备: 2) 酸性条件还原: 用5~10%的HgCl2水溶液处理锌粉(粒),可得锌汞齐; 2) 酸性条件还原: 将锌汞齐其与醛或酮在5%盐酸中回流可将醛基还原为甲基,酮基还原为亚甲基。

反应机理 The reduction takes place at the surface of the zinc catalyst, but the mechanism is still poorly understood. Alcohols were initially postulated as intermediates, but subjection of the corresponding alcohols to these same reaction conditions does not lead to alkanes. Recently, it has been suggested that two pathways, involving ionic and nonionic reactions, are involved.

碳离子中间体历程 限速步骤:锌和氯离子对羰基的进攻, 关键中间体:碳负离子(Carbanion)。 Carbanion

自由基中间体历程 SET

Mechanisms Recently, it has been suggested that two pathways, involving ionic and nonionic reactions, are involved. In this situation, the reduction is promoted by a single electron transfer from Zn to the ketone or aldehyde.

Mechanisms This forms a carbon radical bound to the Zn through the oxygen atom of the carbonyl group. Subsequently, it is thought that a range of different radical species are formed through several single electron transfers.

Clemmensen还原反应的应用范围 ① 几乎可用于所有芳香酮或脂肪酮的还原,反应易于进行,且产率较高。例如:

不同种类羰基存在时的选择性 ② Clemmensen 还原芳香族和脂肪族酮时,还原底物分子中有羧酸、酯、酰胺等羰基存在时,可不受影响,羧基或酯基不被还原而得以保留。

③ 酮酸及其酯的还原 底物分子若为α-酮酸及其酯类,则只能将酮基还原成羟基; 为β-酮酸或β-酮酸及其酯类时,则可将酮基还原为亚甲基。 此法在还原α-酮酸或α -酮酸酯时,只能还原酮羰基到羟基。即为:α-酮酸酯和β-酮酸酯的还原结果不同; 如:丙酮酸乙酯和乙酰乙酸乙酯的还原结果不同。 总结:丙酮酸乙酯和乙酰乙酸乙酯的还原结果不同

④ 不饱和酮的还原

孤立双键 vs 共轭双键 对于不饱和酮,一般情况下孤立双键不受影响, 与羰基共轭的双键,羰基和双键则同时被还原;

Further applications 与羰基共轭的双键被同时还原为单键 与羰基共轭的三键被同时还原为双键

与酯羰基共轭的双键,仅双键还原 与酯基共轭的双键,仅双键被还原,酯基保留。

⑤ 对脂肪醛、酮或脂环酮的还原 脂肪醛、酮或脂环酮的Clemmensen还原容易产生树脂化或双分子还原,生成频哪醇(Pinacols)等副产物,一般收率较低。 原因:在较剧烈条件下,生成负离子自由基浓度过高,发生相互双分子偶联。 脂肪醛、酮或脂环酮采用Clemmensen还原时,易产生树脂状物或发生双分子偶联反应,生成频哪醇类化合物。 芳香醛或者酮在非质子溶剂中发生双分子还原偶联生成频哪醇(醛酮的双分子还原)。

Traditional conditions: 缺陷总结 Traditional conditions: The original conditions required using aqueous HCl heated to reflux. 不适用于对酸和热敏感的羰基化合物底物。 Hydrous conditions!

Milder version Anhydrous conditions! The use of powdered zinc in organic solvents such as ether or tetrahydrofuran. These anhydrous conditions have found great synthetic utility in modern chemistry, 如无水有机溶剂THF等中,用干燥氯化氢气体和锌,于0℃反应,可还原对酸敏感底物的羰基。 The original conditions reported by Clemmensen required using aqueous HCl heated to reflux, so today milder versions are used. For example, the use of powdered zinc in organic solvents such as ether or tetrahydrofuran. Anhydrous conditions!

⑥ 改进用于还原酸热敏感的底物 温和条件: 无水有机溶剂(醚、四氢呋喃、乙酸酐)中,用干燥氯化氢与锌,于0℃左右反应,可还原羰基,扩大了应用范围。 如抗凝血药吲哚布芬(Indobufen)的合成:

合成抗凝血药吲哚布芬 Anhydrous conditions

Preparation of an anticancer agent Reduction of a tricyclic ketone in the preparation of an anticancer agent. Anhydrous conditions!

Clemmensen还原反应实例

Preparation of aromatics with linear hydrocarbon side chains It has been employed in the preparation of polycyclic aromatics and aromatics containing linear hydrocarbon side chains, the latter not being obtainable from a Friedel-Crafts alkylation.

Wolff-Kishner-黄鸣龙 Nikolai Kischner (Russia) Wolff’ teacher (German) 威廉·鲁道夫·菲蒂希(Wilhelm Rudolph Fittig,1835年12月6日-1910年11月19日)出生于德国汉堡,卒于斯特拉斯堡,德国化学家。 菲蒂希在哥廷根大学的海因里希·林普利特(Heinrich Limpricht)的指导下,以研究丙酮性质的论文,获得博士学位。他成为编外讲师后,1866年,他又成为哥廷根大学的副教授。1870年获任图宾根大学化学教授。1876年迁往斯特拉斯堡大学,并在那里着手建立新的化学实验室。1895/96年任大学校长。 菲蒂希与阿道夫·武尔茨共同发展了烃类的武尔茨-菲蒂希反应。他还研究出果糖、葡萄糖、特己酮和联苯的分子式。 After graduating from the Moscow Classical Gymnasium, in 1886 Kischner enrolled to the Faculty of Physics and Mathematics of the Moscow State University. Since 1889 he focused on organic chemistry, studying under Vladimir Luginin and Vladimir Markovnikov. In 1890 he completed his courses and started working on a PhD on "Amines and hydrazines of polymethylene series, methods of their preparation and transformation", which he defended in 1895. In 1900, he defended a habilitation on "The action of silver oxide and hydroxylamine on bromamines. On the structure of hexahydrobenzene".[3] While studying under Markovnikov, he assisted him with teaching of qualitative analysis. Later (1893–1898) he taught special courses in organic chemistry at the Moscow University and the Alexander Military School.[3] In 1901, Kischner was appointed full professor at Department of Organic Chemistry of the Tomsk Polytechnic University. His work benefited from copious funding, but it was hindered by gangrene of his hands and feet that eventually brought him to disability. In 1913 he left his position and returned to Moscow. In Moscow, his health improved, so that he could continue working until his death in 1935.[3] In his early years (1891–97) Kischner studied the hydrogenation of benzene Kischner using hydriodic acid. After a careful study of the physical and chemical properties of the reaction product (presumably hexahydrobenzene), he concluded that the product is methylcyclopentane, and the reaction proceeds via isomerization of the cycle. These results agreed with works of Markovnikov who discovered the isomerization of naphthenic (alicyclic) compounds.[3] In 1907–1910 he synthesized cyclobutane ester and studied transformations of cyclobutane into cyclopentane. In 1911, he extended this work on cyclopropane. In 1910 he described the catalytic decomposition of alcylidenhydrazines, which was later named as the Wolff–Kishner reduction.[1][3][4] In 1912, Kischner later applied the catalytic decomposition to pyrazoline bases and developed a versatile method for the preparation of substituted cyclopropanes by thermal decomposition of pyrazolines. This reaction, known as the Kishner reaction, is easy to conduct and yields pure products at a high yield of 50–70%.[3] Kischner continued the studies of his mentor Markovnikov. He significantly contributed to the understanding of alicyclic compounds, their intermediate position between fatty (acyclic) and aromatic compounds and relationships with heterocyclic compounds. He also developed several efficient catalytic synthesis methods that were used by the Soviet dye industry. In recognition of his achievements, he was awarded the Butlerov Prize (in 1893 and 1914) and elected as a regular (1929) and then honorary (1934) member of the Russian Academy of Sciences.[1][3] 黄鸣龙,有机化学家。1898年7月3日生于江苏省扬州市,1924年获德国柏林大学哲学博士学位,1955年被选聘为中国科学院学部委员(院士),1979年7月1日逝世。 他毕生致力于有机化学的研究,特别是甾体化合物的合成研究,为我国有机化学的发展和甾体药物工业的建立以及科技人才的培养做出了突出贡献。 Nikolai Kischner (Russia) Wolff’ teacher (German) 1946 1867 - 1935 1912 1898 - 1979

Ludwig Wolff (German) He studied chemistry at the University of Strasbourg, where he received his Ph.D. from Rudolph Fittig in 1882. He became Professor at the University of Jena in 1891 and held this position till his death in 1919. In 1912 he published a new reaction now known as the Wolff-Kishner reduction. 耶拿大学的名人: 谢林、黑格尔和福斯特哲学家,诗人席勒, 歌德,Kar Max 耶拿大学

Review Meerwein-Ponndorf-Verley反应 Birch 还原反应 Clemmensen 还原反应 Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应

反应定义 醛、酮在强碱性条件下和水合肼加热反应,还原成烃的反应称为Wolff-Kishner-黄呜龙还原反应。 (1) 反应通式 定义:醛或酮在强碱性介质中与水合肼缩合生成腙,腙受热分解放出氮气,同时羰基转化为甲基或亚甲基的反应,称为Wolf-Kishner-黄鸣龙还原。 特点:此法弥补了Clemmensen 还原不足,可用于对酸敏感的吡啶和四氢呋喃衍生物的羰基还原,尤其适用于甾体及难溶大分子羰基化合物。

反应的主要特征

(2) 反应机理 腙在强碱作用下形成氮负离子,电子转移后形成碳负离子,接着发生质子转移而放氮分解,并形成碳负离子,最后与质子结合生成烃。 注意:碱在脱氮过程中起关键作用。

(3) 影响因素

① 介质对反应的影响 最初条件 将羰基转变为腙或缩氨脲后与醇钠置封管中于200 ℃左右长时间热压分解, 操作繁杂,收率较低,无实用价值。 改进(1946黄鸣龙) 将醛或酮和85%水合肼、氢氧化钾混合,在聚乙二醇等高沸点溶剂中加热蒸出水,后升温至180~200℃常压反应2~4h得产物。 演变:起初是在密封管中与醇钠加热,黄鸣龙后来改进为使用高沸点溶剂二聚乙二醇(DEG)三聚乙二醇(TEG) DEG。 改进: Huang-Minlon’s modification : Convenient modification of the Wolff–Kishner reduction and involves heating the carbonyl compound, potassium hydroxide, and hydrazine hydrate (85%) together in ethylene glycol in a one-pot reaction. (4 in 1)

还原反应的改进 高温封管 对高温敏感的醛或酮 黄鸣龙改进:

② 介质中的水对反应的影响 腙在分解发生前应尽量除尽水分,否则将使部分腙水解为醛或酮,醛或酮再与腙反应,生成连氮(=N-N=)副产物,而使收率降低; 另外,水解生成的醛或酮,在醇钠存在下还原为醇,使产物不纯。 增加水合肼用量在一定程度上可抑制上述副反应。

黄鸣龙反应的应用特点 ① 醛、酮还原为烃 弥补Clemmsensen还原不足,适用于对酸敏感的吡啶、四氢呋喃衍生物的还原: 对于甾族羰基化合物及难溶于酸的大分子羰基化合物尤为合适。

甾族羰基化合物的还原 位阻较大的酮基也可被还原; 有双键、羟基存在时,还原不受影响! 酯、酰胺在还原条件下将发生水解? 解决办法:成腙! 但共轭羰基还原时常伴有双键位移。 有双键、羟基存在时,还原不受影响! 酯、酰胺在还原条件下将发生水解? 解决办法:成腙!

② 将腙还原为烃 底物存在对高温和强碱敏感基团,可将醛或酮制得腙,然后在25℃左右加入叔丁醇钾的DMSO溶液,可在温和条件下放氮,收率一般在64~90%之间。 腙 对高温和强碱敏感的醛或酮底物,可先将其转化为腙,然后用叔丁醇钾在DMSO中温和条件脱氮,完成还原反应。

腙还原的用途 羰基化合物与对甲苯磺酰肼生成腙, 可用氰基硼氢化钠NaBH3(CN)、硼氢化钠或邻苯二氧基硼烷等还原剂, 在十分温和条件下还原成烃, 成腙后还原,酯基、酰氨基、氰基、硝基、氯原子不受影响。 6-十一酮的对甲苯磺酰腙在冰醋酸中,室温下,可用硼氢化钠还原为十一烷。

酯基不受还原反应的影响 δ-乙酰丁酸正辛酯的对甲苯磺酰腙,在二甲基甲酰胺与环丁砜中用氰基硼氢化钠还原得相应酯。 氰基硼氢化钠还原, 对甲苯磺酰肼 氰基硼氢化钠还原,酯基,酰胺基,氰基不受影响! 氰基硼氢化钠还原, 酯基,酰胺基,氰基不受影响!

腙还原的用途 6-十一酮的对甲苯磺酰腙在冰醋酸中,室温下,可用硼氢化钠还原为十一烷。

腙还原的用途 胆甾-4-烯-3-酮与对甲苯磺酰肼在95%乙醇中回流生成腙,后者在0℃用邻苯二氧基硼烷还原生成5-β-胆甾-3-烯。 胆甾-4-烯-3-酮与对甲苯磺酰肼在95%的乙醇中回流生成腙,后者在0℃用邻苯二氧基硼烷还原生成5-β胆甾-3-烯。 共轭羰基还原时常伴有双键位移

合成瘤可宁的中间体 采用黄氏改进方法,操作简便,收率较高。 黄氏改进的方法,操作简便,收率也有提高(一般在60%~95%之间),具有应用价值:合成苯丁酸氮芥(Chlorambucil)的中间体。 瘤可宁的药理作用: 苯丁酸氮芥为氮芥衍生物,作用与环磷酰胺相似,对多种肿瘤有抑制作用,临床用于慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何金杰氏病、卵巢癌、乳腺癌、绒毛上皮瘤、多发性骨髓瘤等。

Wolf-Kishner-黄鸣龙还原应用 羧基中的羰基不被还原!

Wolf-Kishner-黄鸣龙还原的应用

在芳环上引入长直链烷基 特点: 替代F-C烷基化反应在苯环上引入长直链烷基

合成 2,5-二甲氧基乙苯 陈冠凡, 膦原斌,黄红霞,合成化学,443 MEG: 一缩乙二醇 High b.p.

制备2-甲基呋喃和2-甲基噻吩 温辉梁,刘崇波,黄邵华,邓国荣,南昌大学学报(理科版),1999,23(4), 曹胜利,朱玉军,纪三郝,合成噻吩-2,5-二羧酸的合成,首都师范大学学报(自然科学版),2002,23(4),

合成舒尼替尼中间体 5-氟靛红成肼后经黄鸣龙还原得靛红中间。

3.1.3 金属复氢化合物还原 金属复氢化合物与醛或酮反应一般生成醇,但一定条件下,也可发生氢解反应生成烃基。 其应用范围远不及Clemmenson和Wolf-Kishner-HML法普遍。

3.1.3 金属复氢化合物还原 反应机理推测:Lewis酸催化下的碳正离子历程。 亲核反应

3.1.4 催化氢化还原芳香酮为烃 钯是芳香族醛、酮氢化十分有效的催化剂。在加压或酸性条件下,生成的醇羟基能进一步被氢解,最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。 用Clemmensen还原或Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原,均未得到满意的结果。 茚满酮 茚满醇 茚满烷

3.2 羰基还原为醇 其他试剂:醇铝、活泼金属、含氧硫化物、氢化离子对、钠/醇、锌/氢氧化钠、铁/乙酸、连二亚硫酸钠及金属氢化合物等。

3.2.1 金属复氢化合物还原 金属复氢化合物是还原醛或酮羰基的首选试剂,该法具有反应条件温和、选择性好及收率高等优点。特别是一些取代的金属氢化合物,显示对官能团的高度选择性和较好的立体选择性。广泛使用金属氢化合物:

1.金属复氢化合物反应通式 LiAlH4为还原剂

2. 金属复氢化合物还原反应机理 反应机理:负氢在羰基上的亲核加成。

3.金属复氢化合物的特点

KBH4 NaBH4 LiBH4

金属氢化合物还原的影响因素 反应活性比较:LiAlH4> LiBH4 > NaBH4。活性越大,还原的基团就越多,选择性就越差。 LiAlH4可与含活泼氢的化合物反应,放出氢气而失效,所以LiAlH4的反应一般要在非质子溶剂(Et2O或THF等)中进行,而常温下LiBH4和NaBH4对水和醇都较稳定,故其反应可以醇类作溶剂。 底物结构:饱和醛或酮的反应活性大于α,β-不饱和醛或酮,控制好条件,可选择性还原。

α,β-不饱和醛或酮的还原 常法还原α,β-不饱和醛或酮,得饱和醇和不饱和醇混合物。 选择性得到不饱和醇的方法:NaBCNH3或DIBALH (DiIsoButyl-Aluminum Hydride)。较好的选择性还原剂还有9-BBN ,可高收率地还原多种α,β-不饱和醛或酮,且分子中亚硝基、羧基、酯基、酰胺基、氰基、硫键、联硫键及卤素等易还原的基团不受影响。 9-BBN (9-BoroBicyclo[3.3.1]- Nonane)

金属复氢化合物的应用实例 对于某些底物,位阻大的烷基取代的金属氢化合物可实现立体选择性还原。

金属复氢化合物的应用实例

金属复氢化合物在药物合成的应用 反应示例:驱虫药左旋咪唑中间体的合成。 反应示例:抗真菌药芬替康唑中间体的合成。

3.2.2 醇铝催化的氢转移还原 Hans Meerwein (1879-1965). 定义: 醛或酮与醇(异丙醇)在醇铝(异丙醇铝)存在下共热,醛或酮可被还原为相应的醇,而异丙醇则被氧化为丙酮,称为Meerwein-Ponndorf-Verly还原。 The aluminium-catalyzed hydride shift from the a-carbon of an alcohol component to the carbonyl carbon of a second component, which proceeds via a six-membered transition state, is referred to as the Meerwein-Ponndorf-Verley Reduction (MPV) or the Oppenauer Oxidation, depending on which component is the desired product. If the alcohol is the desired product, the reaction is viewed as the Meerwein-Ponndorf-Verley Reduction.

Meerwein-Ponndorf-Verley 米尔魏因-庞多夫-韦莱 Isopropanol is useful as a hydride donor because the resulting acetone may be continuously removed from the reaction mixture by distillation. Grignard Reagents will sometimes yield the result of an MPV reduction if the carbonyl carbon is too hindered for nucleophilic addition. *底物中所含的碳-碳不饱和键、硝基、缩醛、氰基和卤素等基团不受影响。

反应机理:醇铝中介的负氢转移 负氢H-;避免H+

影响因素之一 1,3-二酮、β-酮酯等易于烯醇化的羰基化合物及含酚羟基或羧基等酸性基团的羰基化合物易与醇铝形成铝盐; 使反应受到影响,故这些化合物的还原一般不推荐采用此法; 含氨基的醛或酮,也可因形成复盐而受到影响,但采用异丙醇钠可避免。

①还原剂用量及移出生成的丙酮对反应的影响 该反应为可逆反应,因而,增大还原剂用量及移出生成的丙酮,均可缩短反应时间,使反应完全。由于新制异丙醇铝是以三聚体形式与酮配位,因此,酮类与醇-铝的配比应不少于1:3。

②氯化铝的影响 反应中加入一定量的氯化铝,生成的部分氯化异丙醇铝与羰基氧原子形成六元环的过渡 态较快,使氢负离子转移较容易,可加速反应并提高收率。

④底物结构对反应立体选择性的影响 醇铝还原的立体选择性与底物结构有关。 如氯霉素中间体的形成: 过渡态环状物 如氯霉素中间体酮基邻位的C2上有一羟甲基,可与异丙醇铝先形成过渡态环状物(28),限制了C1和C2间单键的自由旋转,因此,氢负离子转移到羰基碳原子上的方向主要发生在结构中立体位阻较小的一边,即从环状物的下方转移,水解后得96%苏型产物,赤型产物仅占4%。

异丙醇铝还原应用实例 96%苏型产物 氯霉素中间体的制备 水解后得96%苏型产物,赤型产物仅占4%。

MPV还原实例 肉桂醛的醛基还原。 76%

3.2.3 催化氢化还原 反应通式和机理 多相催化加氢机理

(3)应用特点 ①还原剂的种类。 醛和酮的氢化活性通常大于芳环而小于不饱和键,醛比酮更容易氢化。 醛和酮的催化氢化还原常用的催化剂为:Raney镍、铂、钯等过渡金属。

②脂肪族醛、酮的还原 脂肪族醛、酮的氢化活性较芳香族醛、酮低,通常用Raney镍和铂为催化剂,而钯催化剂的效果较差,一般需在较高的温度和压力下还原。如由葡萄糖氢化得山梨醇(Sorbitol)。

③芳香族醛、酮的还原 芳香族醛、酮用催化氢化还原时,若以钯为催化剂,往往加氢为醇后进一步氢解为烃。但若选用Raney镍为催化剂,在温和条件下,可得到醇。如天麻素中间体(31)的制备:

3.2.4 脂环酮的立体选择性还原 反应通式与反应机理 氢负离子对羰基的亲核加成反应机理

(3) 影响因素

① 2-取代环己酮的还原 i. 2-位取代基对反应的影响 2-取代环已酮还原时,若取代基R的体积增大,产物中cis-异构体(α-OH)的含量增加。

ii.还原试剂对反应的影响 当还原试剂的有效体积增大时,产物中trans-异构体(e-OH)含量降低,而顺式异构体(α-OH)含量增加。如2-甲基环己酮(32)的还原:

iii. 结果的构象分析 从过渡态构象及各种空间因素来解释。 在2-烷基环己酮中,处于平伏键的烷基与羰基几乎共平面[如(33)],当试剂竖向进攻时,存在与Ha-3、Ha-5的相互作用,产生trans-异构体; 当试剂横向进攻时,存在与Ha-2、Ha-6的相互作用而较少受Ha-3、Ha-5的作用,产生cis-异构体。 因此,当试剂体积较小时,易从竖向进攻羰基,形成trans-2-甲基环己醇。

iii. 构象分析-2 当2位上有乙基、异丙基、叔丁基等较大体积基团时[如(34)],由于这些基团是在环的上方,从而使竖向进攻具有较大的空间障碍,而横向进攻形成过渡态的能量与2-甲基取代物类似,因而主要产物为cis-异构体。

②4-取代环己酮的还原 i.4位取代基对反应的影响 4-叔丁基环己酮: 其立体影响属构象效应,而不属直接空间位阻的影响。叔丁基若位于a键,能量很高,因而混合产物中,叔丁基总处于e键。 生成的trans-和cis-4-叔丁基环己酮的相应还原产物为91:9。 4a-与4e-甲基环己酮: 能量相差不大,立体选择性不及4-叔丁基衍生物高,用LiAlH4还原4-甲基环己酮时,生成的trans-和cis-4-甲基环己醇为81:19,而4-叔丁基环己酮的相应还原产物为91:9。

ii. 还原试剂对反应的影响 4-叔丁基环己酮在40于四氢呋喃中用氢化铝锂还原,所得trans-醇的产率为96%;用三甲氧基氢化铝锂[LiAlH(OCH3)3]还原,则为59%。当还原试剂体积较小(如氢化铝锂、硼氢化钠等)时,从竖向进攻羰基碳原子所受Ha-1和Ha-3的作用较小,主要形成trans-醇;当还原试剂体积较大(如格氏试剂和三甲氧基氢化铝锂等)时,因1,3-作用较大,而转为横向进攻,主要形成cis-醇。 形成trans-醇 形成cis-醇

(4)应用特点 脂环酮的立体选择性还原反应可用来合成手性脂环醇类化合物。例如:

3.3 羰基的还原胺化 3.3.1 羰基的还原烷化: Mechanism:Schiff base intermediate。 亲核加成得到羟胺,分子内脱水成亚胺,还原成单键得到

3.3.2 Leuckart 反应 用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化。 特点:在甲酸及其衍生物铵盐存在下,羰基化合物与氨、胺进行还原胺化,和其他氢化还原反应相比,具有较好选择性。 1. 用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。 2. 一些易还原的基团,如硝基、碳碳双键等不受影响。

Leuckart Reaction The reaction is carried out by heating a mixture of the carbonyl compound and the formic acid salt or formyl derivative of ammonia or the amine. In addition to ammonia, primary and secondary amines are also successful. Formamide or substituted formamides can also be used instead of ammonium formate. Material:甲酰胺; Product:Primary amine Material:N-烷基取代甲酰胺; Product:Secondary amine Material:N,N’-二烷基甲酰胺; Product:Tertiary amine Primary and secondary amines produced in the reaction often are obtained as the formyl derivatives and must be recovered by hydrolysis; tertiary amines are obtained as the formates.

3.3.3 Eschweiler-Clarke甲基化反应 醛酮=甲醛 Eschweiler–Clarke反应(Eschweiler-Clarke reaction),又称Eschweiler–Clarke甲基化反应 反应以德国化学家 Wilhelm Eschweiler (1860~1936) 和英国化学家 Hans Thacher Clarke (1887~1972) 的名字命名 伯胺或仲胺用过量甲酸和甲醛处理,得到N-甲基化产物。

反应通式 此反应是一种还原胺化反应。 反应到叔胺停止,不再生成季铵盐。

伯胺的反应机理 首先胺与甲醛缩合为亚甲基亚胺(羰基化合物-胺缩合反应),亚胺被甲酸质子化为亚胺离子。然后甲酸根离子向亚胺离子转移一个负氢,生成仲胺,同时放出二氧化碳。 仲胺可与第二分子甲醛再缩合为亚胺离子,并被甲酸根离子还原,生成叔胺,不过这一步较慢。

仲胺的反应机理

3.4 羰基化合物的双分子还原偶联 羰基化合物的还原偶联是合成频哪醇的经典方法。还原剂常用镁汞齐或铝汞齐。 负离子自由基

第四节 羧酸及其衍生物的还原 羧酸及其衍生物易被还原成醛,并可进一步还原为醇。由羧酸及其衍生物还原是药物合成中获得醛的重要方法。 羧酸及其衍生物还原活性依还原方法而异。一般还原反应的活性顺序为: 酰氯 > 羧酸酯 > 酰胺、酸酐和腈> 羧酸 羧酸活性较低,采用高活性还原剂及剧烈反应条件也可还原。

4.1 酰氯的还原 4.1.1 Rosenmund(罗森蒙德)反应 应用范围:催化氢化选择性还原醛的反应 酰氯用受过硫-喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原,生成相应的醛: Karl Wilhelm Rosenmund The Rosenmund reduction is a chemical reaction that reduces an acid halide to an aldehyde using hydrogen gas over palladium-on-carbon poisoned with barium sulfate.

影响罗森蒙德(Rosenmund)反应的因素 The catalyst must be poisoned because otherwise the catalyst is too active and will reduce the acid chloride to a primary alcohol.

4.1.2 金属复氢化合物为还原剂 化学法还原酰卤为醛的最常用的还原剂是金属氢化合物, 如三叔丁氧基氢化铝锂或三丁基锡氢。

属氢化合物还原酰氯的反应机理 负氢加成到羰基上、消除卤素(卤化锂)得醛。 R=叔丁氧基,多用于芳香族酰氯的还原

在低温下,还原芳酰卤和杂环酰卤的收率较高, 4.1.2 金属复氢化合物为还原剂 三叔丁氧基氢化铝锂 在低温下,还原芳酰卤和杂环酰卤的收率较高, 且不影响底物分子中的硝基、氰基、酯基、双键和醚键等。

共轭芳酰卤的还原 底物分子中的硝基和共轭双键不受影响。

4.2 酯和酰胺的还原 4.2.1 酯的还原 依反应条件的不同,酯可被还原为醇、醛和双分子偶联反应。

4.2.1 酯还原为醇 多种化学方法可将酯还原为醇,其中金属氢化合物应用最广,其中又以氢化铝锂为最。 酯用0.5equiv氢化铝锂还原,可得伯醇。负氢加成到羰基上,消除烷氧基(烷氧基锂)得醛,醛继续还原得醇。

4.2.1 酯还原为醇

① 金属复氢化合物作还原剂 i.氢化铝锂 羧酸酯用0.5 mol的氢化铝锂还原时,可得伯醇; 可使反应停留在醛的阶段。

(b)在氢化铝锂还原时加入三氯化铝或定量的乙醇(用氯或烷氧基替换其1~3个氢原子),可以提高其还原的选择性。 如以下α,β-不饱和酯的还原,若单用氢化铝锂还原,则生成饱和醇。

① 金属复氢化合物作还原剂

② 金属钠/醇作还原剂 Bouveault-Blanc反应 如心血管药普尼拉明(Prenylamine)中间体的合成。 乳酸心可定中间体

金属钠/醇:双分子偶联 在以下反应机理中,如果没有质子型溶剂(醇)存在,则发生双分子偶联反应-偶姻缩合(Acyloin Condensation)。

(2) 酯的双分子偶联:偶姻缩合 酯在非质子溶剂中与金属钠发生还原偶联,生成α-羟基酮的反应,称为偶姻缩合。缩合可以是对称的,也可是不对称的。利用二元酸酯分子内偶姻缩合是合成五员以上环状化合物的重要方法。

(2) 酯的双分子偶联:偶姻缩合 反应机理与Bouveault-Blanc反应类似。

(3) 酯还原为醛 用氢化铝锂(0.25eq.),在低温下反应;或用活性降低的氢化铝锂,酯还原反应产物可停留在醛。 DIBALH可以较好收率还原酯为醛,底物分子中卤素、硝基和双键等基团不受影响(负氢转移机理)。

(4) 酰胺还原为胺 酰胺还原得到伯、仲、叔胺,有时C-N键断裂成醛。 除不宜采用活泼金属法,以下方法均适合。

1)LiAlH4为还原剂 Et2O或THF求绝对无水处理过, 用四氢锂铝还原,50℃反应6h!

抗肿瘤药三尖杉酯碱中间体的合成 Mild Conditions:heating,1-2hrs The Intermediates of Harringtonine

2)硼氢化钠 硼氢化钠只有在与乙酸形成酰氧硼氢化钠后才可以有效地还原酰胺为胺,如苯甲酰胺的合成。 Active reagents:酰氧硼氢化钠 Product:苄胺

3)乙硼烷还原酰胺 还原酰胺的良好试剂,但是体系需要密闭! 底物活性顺序:脂肪族酰胺>未取代酰胺。 N,N-二取代酰胺>N-单取代酰胺>未取代酰胺; 特点:没有成醛的副反应,且不影响底物分子中的硝基、酯基和卤素等基团,但可同时还原双键。 以上酰胺的各种化学还原过程也为负氢的亲核加成机理。

其他间接替代方法 1)把氧羰基经硫代反应替换为硫羰基, 可以采用下列试剂: P2S5 : 廉价易得; Lawesson: 较为昂贵, 再用Raney-Ni等还原试剂还原。 2)酰胺与氟硼酸三乙氧鎓盐(Et3OBF3)作用先形成氟硼酸亚胺醚,再硼氢化钠在0℃还原:

其他间接替代方法 4)将酰胺的羰基先还原成羟基,再将羟基消除,也可原内酰胺 5)锆试剂能将二级酰胺还原成亚胺。

4.3 腈的还原 ① 金属负氢化合物为还原剂 A)过量LiAlH4可还原腈为伯胺 (RCN:LiAlH4=1:0.5)

4.3 腈的还原 B)硼氢化钠 活性Ni或PdCl2催化下, 硼氢化钠也可还原腈为伯胺。

4.3 腈的还原 ② BH3为还原剂 乙硼烷可在温和条件下还原腈为胺,底物分子中的硝基和卤素等不受影响。 以上反应均为负氢的亲核加成机理。

③ 催化氢化 H2/Pt Ni Pd 腈可被催化加氢还原为胺。

4.4 羧酸的还原 4.4.1 氢化铝锂: 化学法还原羧酸最常用的还原剂,反应可在温和条件下进行,但一般不会停留在醛的阶段。

4.1 羧酸的还原 4.4.1. 氢化铝锂: 机理:负氢加成到羰基上,消除羟基(LiOH)得醛,醛继续还原得醇。

4.4.2 硼氢化钠 硼氢化钠相对比较廉价! 硼氢化钠一般不能还原羧酸, 在三氯化铝存在下,可将羧酸还原为醇。

4.4.3 硼烷 硼烷也是还原羧酸为醇的优良试剂,分子中的硝基、卤素和酰卤等基团不受影响。

4.4.3. 硼烷还原 硼烷还原羧基的速度比还原其它基团快,因此,控制硼烷的用量及反应温度,可以在底物分子中含氰基、酯基或醛、酮羰基时还原羧基。 硼烷还原羧基的反应速度,脂肪酸大于芳香酸,位阻小的酸大于位阻大的酸。脂肪酸酯反应速度很慢,芳香酸酯几乎不反应。

4.5 酸酐的还原 酸酐可被金属复氢化合物还原。用氢化铝锂作还原剂可得二醇。

4.5 酸酐的还原 硼氢化钠不能还原开链酸酐,但可还原环状酸酐为内酯。 以上两还原过程为负氢在羰基上的亲核加成。

4.5 酸酐的还原 环状酸酐还可被金属(锌/乙酸或钠汞齐等)还原内酯,其反应机理可参考Clemmensen还原。

第五节 含氮化合物的还原 还原含氮化合物是获得胺的重要方法。 药物化学中含有胺基类化合物常常是药效团。 在硝基化合物还原为胺的反应中,会经过亚硝基、羟胺或偶氮 化合物等中间过程,还原硝基的方法也适合还原上述化合物。

含氮化合物的还原方法分类 底物与方法的排列组合有多种, 重点介绍几种。 硝基-活泼金属组合; 硝基-硫化物组合;

5.1 硝基化合物的还原 上面提到的方法都可以还原硝基。 (1) 活泼金属作还原剂 酸性条件下的铁、锡或氯化亚锡以及碱性条件下的锌都可还原硝基为氨基。

5.1.1 活泼金属为还原剂 ① 铁为还原剂 铁为电子供体,(酸性条件)

Examples 铁粉还原时,反应一般在盐类电介质或稀酸中进行,可将芳香族、脂肪族硝基、亚硝基和羟胺等含氮基团还原为相应的氨基。 此还原反应对卤素、碳-碳双键和氰基等无影响。 如消炎镇痛药苯噁洛芬中间体的合成。

上述反应机理: 涉及单电子转移 铁粉还原芳香族硝基化合物时,芳环上吸电子的存在利于硝基获得电子,反应较易。

② Zn 为还原剂

 Sn 为还原剂

(2) 含硫化合物作还原剂 连二亚硫酸钠(保险粉)和亚硫酸钠等,可以还原二硝基物的一个硝基,得到硝基苯胺衍生物。

2 含硫化合物为还原剂 (1)硫化物 Na2S Na2S2 (NH4)2S NaHS

(2) 含氧的硫化物 连二亚硫酸钠(Na2S2O4)在OH条件下

5.2 其它含氮化合物的还原 肟可被氢化铝锂、硼氢化钠(高温下)和乙硼烷还原为胺,金属铁和钠及催化加氢法也可以还原肟为胺。

5.2 其它含氮化合物的还原 叠氮化合物也可被还原为胺,常用的还原剂是氢化铝锂、硼氢化钠以及乙硼烷,也可加氢还原。叠氮还原是获得氨基的重要方法。

第六节 氢解反应 氢解反应是指还原反应中碳-杂键断裂,由氢取代杂原子或基团而生成烃的反应。 依应用场合的不同,氢解主要以化学还原和催化氢化等手段完成。 是有机合成和药物合成的脱保护基的有效手段。

6.1 脱卤氢解 卤代烃的活性:I>Br>Cl>>F;酰卤、α位有吸电子基(羰基、氰基、羧基和硝基等)的卤原子、苄位或烯丙位的卤原子以及芳环上电子云密度较低的位置的卤原子较易氢解。 后者采用锌粉加盐酸可参考Clemmensen还原的反应机理。

6.1 脱卤氢解(C-I C-Br C-Cl C-F) 催化氢化

(b) 活泼金属还原 活泼金属(如锌粉、Ni-Al合金等)在一定反应条件下,也可发生脱卤氢解。 例如: 100%

(c)金属复氢化合物(LiAlH4)

氢化铝锂活性较强:可氢解氟 非质子溶剂中的氢化铝锂或硼氢化钠也可氢解卤素。

脱卤反应的选择性 在不饱和杂环化合物中,相同卤原子的选择性氢解与卤原子的位置有关。如2-羟基-4,7-二氯喹啉(53)的氢解,其分子中有两个氯原子,因吡啶环氮原子的吸电子作用,使4位电子云密度降低,其相对氢解活性较7位大,故能选择性氢解4位氯而生成2-羟基-7-氯喹啉(54)。 93%

6.2 脱苄氢解 苄基与氧、硫或氮相连形成的苄醚、苄酯或苄胺可氢解脱去苄基得到相应的醇、酸或胺,称为脱苄氢解反应。 脱苄氢解一般由催化加氢完成。苄基与氧或氮相连时,脱苄氢解反应的活性顺序为:

脱苄氢解在药物合成中的应用 苄基常作为有机药物结构中的醇羟基、羧酸、氨(胺)基和硫醇的保护基,相应的脱苄氢解反应因而得以广泛应用。 反应条件:催化加氢可在中性条件下进行,可避免对酸碱敏感的结构的变化。

脱苄基氢解应用实例

6.3 脱硫氢解 硫醇、硫醚、二硫化物、亚砜、砜、含硫杂环化合物等在一定条件下可使 C—S键断裂,发生脱硫氢解。 1. 通式与机理 机理类似于脱卤反应

2. 影响因素 脱硫氢解可用化学还原法(如金属复氢化物、锌-乙酸、三苯基膦等)或催化氢化法。其中,催化氢化法常用新制备的含大量氢的活性镍,催化剂易受硫化物毒化,一般很少使用。

(1) 催化氢化法 2-位无取代的嘧啶衍生物常用脱硫氢解方法合成。例如:

(2)化学还原法 化学还原法还原氢解二硫化合物是制备硫醇的常用方法。常用锌-乙酸、金属复氢化物等还原剂。如化合物(57)在锌-乙酸作用下,氢解还原得邻巯基苯甲酸(58)。 硫醇

三苯基膦的脱硫作用 三苯基膦亦是二硫化物的温和还原剂,芳环上存在的硝基不受影响。 例如: 77%

3. 应用特点 (1) 将羰基化合物转化为烷烃 特别是α,β-不饱和酮及α-杂原子取代酮的选择性还原,条件温和、收率较好。如: 活性镍 乙二硫醇 氢解脱硫 羰基 硫缩酮 亚甲基烃

二硫化合物的氢解反应是制备硫醇的最常用方法。 (2) 硫醇类化合物的制备 二硫化合物可还原氢解为两分子硫醇, 二硫化合物的氢解反应是制备硫醇的最常用方法。

The End!