第三章 药物效应动力学

第一节 药物的基本作用 一、药物的作用与药理效应 作用（action）初始作用 效应（effect）生理生化功能改变 药物效应的分析 1.基本类型 兴奋（stimulation） 抑制（inhibition）

2.作用方式 直接作用 （direct action） 间接作用 （indirect action ） 局部作用 （local action ） 吸收作用 （absorptive action ）

3.选择性(selectivity) 药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，而对其它组织或器官无作用。 药物并非对机体的各种功能产生影响或产生同样强度的影响，有些药物只影响少数或某种功能。 结构特异性 剂量的特异性 药物分类的基础

是指用药目的在于消除原发致病因子的治疗。 又称替代疗法（replacement therapy）体内营养或代谢物质不足给予补充。 二、治疗效果 治疗作用（therapeutic effect） 指药物所引起的与用药目的一致的作用，是有利于防病、治病的作用。 对因治疗（etiological treatment） 对症治疗(symptomatic treatment) 补充疗法（supplement therapy） 三、不良反应（adverse drug reaction, ADR） 是指那些不符合药物治疗目的，并给病人带来痛楚或危害的反应。 是指用药目的在于消除原发致病因子的治疗。 又称替代疗法（replacement therapy）体内营养或代谢物质不足给予补充。 用药目的在于改善疾病症状的治疗。

不良反应 副作用 (side reaction) 毒性反应（toxic reaction） 后遗效应（after effect） 停药反应（withdrawal reaction） 变态反应（allergic reaction） 特异质反应（idiosyncratic reaction） 继发反应（secondary reaction） 依赖性（dependence）

不良反应 副作用(side reaction) ：在治疗剂量引起的与用药目的无关的作用. 毒性反应（toxic reaction）:由于用药量过大或用药时间过长引起的严重不良反应。 acute toxicity （急性毒性） chronic toxicity （慢性毒性） Carcinogenesis（致癌） Teratogenesis（致畸） Mutagenesis（致突变）

不良反应 后遗效应（after effect）：停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。 停药反应（withdrawal reaction）：指病人长期应用某种药物，突然停药后发生病情恶化的现象。 变态反应（allergic reaction）：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，其临床表现包括免疫反应的各种类型。

不良反应 特异质反应（idiosyncratic reaction）：是指少数病人由于遗传因素对某些药物的反应性发生了改变，表现对药物的反应特别敏感，或出现了与正常人不同性质的改变。 继发反应（secondary reaction）：是继发于药物治疗作用之后的不良反应。

不良反应 依赖性（dependence） 可分为： 生理依赖性(physical dependence) 精神依赖性(psychologic dependence) 戒断综合征（withdrawal syndrome）

第二节 药物的剂量与效应关系 量-效关系（dose-effect relationship） 指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系。 药理效应按性质分为量反应和质反应。 量反应（graded response） 效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。 以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表示量效关系的曲线即为量-效曲线（dose- effect curve）。

量-效曲线（Dose - effect curve）

量反应与量反应曲线 (1)斜率 (2)最小有效量（阈剂量） (3)Emax (efficacy，效能) (4)效价强度（Potency） (5)半数有效量（ED50） (6)个体差异 (Individual variability) Emax

2.质反应及其量效曲线 质反应 在一群体中，某一效应的出现是以阳性（或阴性）反应出现的频数或百分率表示。 半数有效量（50% effective dose，ED50） 能使群体中有半数个体可以出现某一效应的剂量。 半数致死量（50% lethal dose，LD50） 能使实验动物死亡一半的剂量。

质反应与质反应曲线

药物安全性评价指标 （1）半数有效量（50％ effective dosage, ED50） （2）半数致死量（50% lethal dosage, LD50） （3）治疗指数（therapeautic index, TI） TI=LD50/ED50 用它来估计药物的安全性，数值越大越安全。 （4）安全范围（margin of safety） LD5 ～ ED95 （5） 安全系数(safety index, SI) SI=LD5/ED95 （6） 可靠安全系数( certain safety factor,CSF) CSF=LD1/ED99

logD 左：量反应的量效曲线 右：质反应的量效曲线 ED为药效的S型曲线 LD为毒理的S型曲线 CSF 为可靠安全系数 CSF=LD1/ED99 ESF为实效安全系数 ESF=LD5/ED80 SI为安全系数 SI=LD5/ED95 TI为治疗指数TI=LD50/ED50 100% ED LD 50% 0% CSF SI ESF TI logD

第三节 药物与受体 药物作用机制（mechanism of action） 一、改变细胞周围环境的理化性质 二、补充机体所缺乏的各种物质 第三节 药物与受体 药物作用机制（mechanism of action） 一、改变细胞周围环境的理化性质 二、补充机体所缺乏的各种物质 三、对神经递质、介质或激素的影响 四、作用于一定的靶点 1.药物与受体的相互作用 2.影响离子通道 3.与酶的相互作用 4.影响载体分子 五、基因治疗 六、受体

一、受体研究的由来 二、受体的概念和特性 受体是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量的化学物质，并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 内源性活性物质 外源性活性物质 与受体特异性结合的生物活性物质称为配体(ligand)，受体均有相应的内源性配体。

受体特性： 灵敏性（sensitivity） 特异性（specificity） 饱和性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple-variation） 亲和性（affinity） 竞争性（competition）

三、受体与药物相互的作用 1、药物与受体结合后效应的产生及其学说 占领学说（Occupation theory） 速率学说（Rate theory） 二态模型理论（Two model theory） 2、药物与受体的结合亲和力（affinity）

三、受体与药物相互的作用 3、受体与药物相互的作用 K1 D+R DR ••• E K2 E [DR] [D] Emax [RT] KD ＋ >> KD ， [RT] [DR] 50%， KD [D] [RT]

占领学说（occupation theory） 1.内在活性（intrinsic activity）反应效能，以α表示， α=1 α=0 无内在活性 α=<1 2.亲和力（affinity）解离常数（KD，引起最大效应一半的药物剂量）的倒数（1/KD）。 3.亲和力指数（pD2）解离常数的负对数，即 pD2=-logKD pD2值越大，药物的亲和力越大。 [DR] E Emax α [R r]

a、b、c三药与受体的亲和力相等， 内在活性不等 a>b>c E(%) b 50 c pD2 logC

X、Y、Z三药的内在活性（Emax）相等 与受体的亲和力不等，X>Y>Z 100 50 KDx KDY KDZ logC C 10-3 10-2 10-1

四、作用于受体的药物分类 1、激动药（agonist） 2、拮抗药（ antagonist）

激动药（agonist） 既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性的不同，激动药又分为: 完全激动药(full agonist) 有较强的亲和力和较强的内在活性（α=1）。 部分激动药(partial agonist) 有较强的亲和力，但内在活性不强（α<1）,即表现部分阻断作用。

（A）为激动药对部分激动药量效曲线的影响 (虚线为部分激动药量效曲线 ) （B）为部分激动药对激动药量效曲线的影响 Log C (A) E(%) (B) 50 100 激动药及部分激动药相互作用图 （A）为激动药对部分激动药量效曲线的影响 (虚线为部分激动药量效曲线 ) （B）为部分激动药对激动药量效曲线的影响 (虚线为激动药量效曲线 )

拮抗药(antagonist) 有较强的亲和力，而无内在活性(α= 0)的药物。拮抗药与受体结合但不激活受体。 根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为： 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists) 竞争性拮抗药(competitive antagonists) 半拮抗浓度[A]2是指在拮抗药的这一浓度下，可使激动药在2倍浓度时只产生原来（未加拮抗药前）的作用强度。 拮抗指数pA2表示竞争性拮抗药的作用强弱, pA2值越大，拮抗作用越强。 pA2=-log[A]2

竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（B）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线） E E A logC B logC

五、受体类型 1. G-蛋白耦联受体 2.离子通道耦联受体 3.酪氨酸激酶受体 4.细胞内受体 5.其他酶类受体

离子通道偶联型受体

六、细胞内信号转导 1、环磷腺苷（cAMP） 2、环磷鸟苷（cGMP） 3、肌醇磷脂（phosphatidylinositol） 4、钙离子

七、受体的调节 激动药→受体→受体↓→向下调节 （脱敏） ↓ 耐受性 拮抗药→受体↑→敏感性↑→向上调节 (增敏) ↓ 撤药症状