天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师 分析仪器、设备验证 及计算机系统验证 主讲人：李宏业 欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师 2019/4/8 李宏业 13601119240

重点议题 法规要求 验证目的 分析仪器的确认与校验 设备验证 空调系统验证实例 计算机系统验证 2019/4/8 李宏业 13601119240

一、法规要求 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 2019/4/8 李宏业 13601119240

一、法规要求 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 2019/4/8 李宏业 13601119240

一、法规要求 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求： （四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致； 2019/4/8 李宏业 13601119240

二、验证和确认的目的 设备验证是用来证实设施及设备能够达到设计要求及规定的技术指标，符合生产工艺要求，保证所生产出的产品达到并超过质量标准，从设备方面为产品质量提供保证。 2019/4/8 李宏业 13601119240

三、分析仪器的确认和校验 风险分析 仪器确认的内容和要求 系统适应性试验 变更控制 校验 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 风险分析 采用FMEA失败模式分析 2019/4/8 李宏业 13601119240

分析仪器确认的内容和要求 DQ： －明确用户需求（user requirements）书面规定所需仪器的技术规格、技术参数及适用性指标。如：模块/组合仪器?工作站？数据表达？手动/自动进样?仪器的材质？价格？ 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 DQ－续 供应商的选择 －根据用户需求选择 －供应商有研发、生产和检测的质量系统 －供应商可以提供充分的安装、维修服务和培训支持 －供应商审计 －样品检测 －其他用户的信息 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 －系统描述:如：生产商、型号、序列号、软件版本等，必要时用图示； IQ 收集在用户现场安装所需要的所有信息，包括: －仪器的转运：保证仪器、软件、使用手册、备品备件、和其他配件到达用户时符合定购时的要求并且无损坏；已有仪器应备有使用手册和验收文件 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 IQ-续 －公共设施/设备/环境：确认仪器安装位置满足生产商要求的环境，常识性的判断； －网络和数据储存：确认网络连接和数据储存功能正常 －组合安装：组合安装复杂的仪器最好由供应商或有资质的工程师进行，安装后进行初始的诊断和测试，测试的方法和标准由供应商提供，任何异常现象都应记录。 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 IQ-续 －建立校验计划 －建立预防性维保方案 －确认有关操作的SOPs －确认IQ操作人员经过专业培训 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 OQ： －固定参数：检测仪器不会发生变化的固定参数，如：长、宽、高、重量等。如果用户对供应商提供的这些参数的标准满意，可以省略；不需要再检测。 *固定参数的确认也可以在IQ中进行 －安全数据处理：如：储存，备份和存档等 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 OQ-续 －仪器功能测试：对仪器的重要功能进行测试证明仪器可以按照生产商和用户的要求运行；重要参数应根据不同仪器及不同使用目的选择，其标准可以参考供应商提供的信息。 －有些OQ的测试参数在日常使用过程中不需定期重复进行 －仪器发生大修或改造需重做OQ 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 OQ－续 Case study—HPLC 泵流速 梯度线性 检测器波长准确度 柱烘箱温度 峰面积的准确度 峰保留时间的准确度 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 PQ －性能检查：建立一系列的检查证明仪器的性能符合预期的使用目的； 结合用户实际使用方法的系统适用性进行； 定期进行，周期根据仪器的状况和历史数据制定：日、周、月、年 系统适用性可做为补充但不能替代 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 PQ－续 －预防性维保和维修：根据PQ测试的结果对仪器进行维保或维修；制定定期维保规程（PM）；维修或维保后进行相应的PQ －制定操作、校验和维保SOP：建立仪器使用日志，记录所有维保和校验活动 －用户现场进行 2019/4/8

分析仪器确认的内容和要求 PQ－续 进样体积精密度 (< 1% RSD) 进样体积的线性 (有时) HPLC－PQ关键参数 进样体积精密度 (< 1% RSD) 进样体积的线性 (有时) 进样影响 (使用空白; 结合特定方法) 流速精密度 (< 0.5% RSD) 柱烘箱温度 (< 0.5% RSD) 检测器响应线性 (使用对照品; 结合特定方法) 信噪比 (稀释对照品和空白;结合特定方法) 2019/4/8

软件的验证 分类 －固件 －仪器控制、数据获取和处理软件 －独立软件 2019/4/8

软件的验证 固件 －计算机化的分析仪器含有的配有低水平软 件的集成芯片。 －操作人员通过固件操作仪器 －用户不能改变固件的设计和功能 －仪器的一部分 －与仪器的确认仪器完成 －固件版本变更应遵循变更控制程序 2019/4/8

软件的验证 仪器控制，数据读取和处理软件 －计算机化仪器中负责仪器控制、数据读取和处理的软件 －生产商进行DQ，提供验证报告 －用户现场进行IQ/OQ/PQ 2019/4/8

软件的验证 独立软件 应当使用众所周知的操作系统 在硬件验收测试和设备IQ中记录名称和版本号 －操作系统 应当使用众所周知的操作系统 在硬件验收测试和设备IQ中记录名称和版本号 新版操作系统在使用之前应进行评估，并且应考虑新系统、修订系统或删除系统后对应用的影响；在这种情况下应进行应用软件的再测试，特别是系统发生重要的升级之后 2019/4/8

软件的验证 系统需求和功能 应用程序使用高级语言或宏指令编制 数据的完整性、正确性和可靠性 操作程序 －应用软件 生产商进行完整的验证 不必验证软件包，验证应集中在应用上 需要验证的内容 系统需求和功能 应用程序使用高级语言或宏指令编制 数据的完整性、正确性和可靠性 操作程序 2019/4/8

系统适用性SST 系统的精密度 分离参数 设备、软件和分析的运行和被分析的样品构成了完整的系统 在分析样品前，分析过程中对系统的检查以保证系统运行的完整性 系统的精密度 分离参数 系统适用性应结合确认参数进行 2019/4/8

系统适用性SST HPLC－SST 实验项目取决于方法的种类和目的 建议在样品分析前和分析过程中进行 目标物质峰的分离度>2 进样精密度RSD of <1% RRT（如果有分离度不必做） 托尾因子<2 理论塔板数 对称因子 2019/4/8

变更控制 已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行 根据变更的程度决定是否重新进行确认 固件、仪器控制、数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认 应遵循变更控制程序 2019/4/8

校验 计量器具 A类 国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器，例如列入强制检定目录的计量器具 B类 对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量器具，可自行校准 对计量数据有准确度要求的计量器具 固定安装的，对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具 2019/4/8

校验 计量器具 固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具 无准确度要求的指示性计量器具 C类 一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具，可自行校准 固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具 无准确度要求的指示性计量器具 2019/4/8

校验 计量器具的管理 强制检定 企业的最高计量标准器 用于贸易结算、医疗卫生、安全防护和环境监测并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具 应登记造册上报技术监督部门 执行强制检定的规定 非强制检定 制定检定规程进行管理，明确检定（校准）周期 2019/4/8

校验 不合格计量器具的处理 不合格计量器具 已损坏 过载或误操作 显示不正常 功能出现可疑情况 超过检定周期 封签的完整性被破坏 2019/4/8

校验 处理方法 立即停用并做好标记 重新检定合格后才可继续使用 重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序 2019/4/8

校验 周期校验的管理方法 数量较少、精密度较高的仪器仪表-送国家计量部门检定 数量多、较为通用的器具由生产商或代理服务商进行校验 在线控制用仪表 自行编制规程进行管理 非关键部位的指示性仪表 常规检查，运行正常即可 2019/4/8

试验仪器的分类 A组 －通过肉眼观察其是否符合用户需求 －不需独立的确认程序 －光学显微镜、磁性搅拌器、研钵和研槌、氮气发生器、烘箱、涡流混合器等 2019/4/8

试验仪器的分类 B组 －通过仪器的SOP可以判断是否符合用户需求 －安装相对简单 －错误产生的原因可以通过简单的观察发现 －天平、培养器、熔点测定仪、马弗炉、pH计、移液管、冰箱、热电偶、粘度计、滴定仪等 2019/4/8

试验仪器的分类 C组 －用户需求的确认复杂专业与应用相结合 －安装过程复杂需专业人员进行或协助 －完整的确认DQ/IQ/OQ/PQ －原子吸收仪、差示扫描量热计、二极管阵列检测器、电子显微镜、元素分析仪、GC、HPLC、MS、近红外分光光度计、紫外可见分光光度计、x光衍射分光光度计等 2019/4/8

总结 DQ IQ OQ PQ 购买前 每台仪器的安装 安装后/重大维修后 定期进行 活动 保证供应商DQ 系统描述 固定参数 预防维保和维修 保证生产商提供充足的支持 仪器运输 SOPs-操作、校验，维保 仪器适合用户使用要求 公用设施/环境 网络和数据储存 安全数据储存、备份、 归档 组合安装 功能测试 性能测试 2019/4/8

总结 2019/4/8

四、设备验证 风险分析 URS的编制 设计确认DQ 安装确认IQ 运行确认OQ 性能确认PQ 验证结论及变更 2019/4/8 李宏业 13601119240

设备确认的内容和要求 风险分析 采用FMEA失败模式分析 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-URS 设备要求及定义(URS) 设备验证应开始于设备的要求及定义阶段。该阶段决定了设备的设计与开发，决定了设备的使用功能，是设备进行进一步验证的基础。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-URS 设备技术指标、型号及设计规范要求 技术参数的具体范围及精度要求 设备材料及结构要求 设备包装要求 设备要求及定义包括 设备技术指标、型号及设计规范要求 技术参数的具体范围及精度要求 设备材料及结构要求 设备包装要求 物理要求，包括：有效空间、位置及所处的环境等 文件要求 设备开发过程中所要求进行的测试项目及记录 对已完成设备的验证要求 期望达到的审计水平等 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-DQ 设计确认(DQ) 通常由有关专家、用户和专业技术人员参加，对设计进行审查和确认。审查设计的合理性，看设计中所选用的设备、零部件、系统的性能指标及相关的技术参数是否符合URS要求。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-IQ 确认设备和系统是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。 安装确认项目 包装确认，尤其是对一些精密测量仪器。要求包装不破损, 不损坏设备表面及仪器精度。 设备确认 ，确认设备名称、型号、生产厂家、合同号等关键信息符合合同要求。 设备部件确认，包括：设备零部件、备品备件、测量仪器、模具、辅助设备等符合用户要求。 仪器仪表部分确认，设备中的仪器仪表，厂家已校验合格，其使用范围及精度符合使用要求。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-IQ 材料确认 ，尤其是与产品直接接触的材料及有特殊性能要求的材料。 润滑剂确认，与产品直接接触的润滑剂必须是食品级的。 安装确认项目 材料确认 ，尤其是与产品直接接触的材料及有特殊性能要求的材料。 润滑剂确认，与产品直接接触的润滑剂必须是食品级的。 各种技术资料、图纸及操作指南确认。 安装过程确认，包括安装过程、安装环境及安装位置等。设备安装必须符合安装说明书、工程图纸及设计标准要求。 公用系统确认，设备运行所需要的所有公用系统，如：电力、压缩空气、真空、蒸汽、水、通风装置、空气过滤、空气加热及冷却装置、清洗装置等应符合设备安装要求及设计标准。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-IQ 程序文件制订 预防维修程序及计划 润滑程序及计划 偏差概述及采取的措施 所有的偏差必须得到有效处理后，验证方可进入下一步骤 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-OQ 运行确认(OQ) 运行确认是确认设备 /系统的每一部分功能能在规定的标准范围内稳定的运行。运行确认在正式产品生产前进行，一般采取空机运行的方式，必要时可使用一些试机料、空白料进行实验。 运行确认应在完成安装确认并已得到认可后进行。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-OQ 注：运行确认时设备应尽量在最大能力下运行。 运行确认项目 测试仪器校准，校验结果应符合仪器本身的精度标准（通用标准或生产厂家所提供的标准）及使用精度要求。 设备/系统各部分功能测试 指示器，互锁装置和安全控制检测 报警器检测 断电和修复，断电后要求贮存的信息、参数等不得丢失；如有后备电源，应能够及时发挥作用等。 注：运行确认时设备应尽量在最大能力下运行。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-OQ 程序文件制订 设备标准操作程序 设备清洁程序 偏差概述及采取的措施 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-PQ 性能确认（PQ） 性能确认是对设备／系统在实际使用环境下，对其实际运行效果进行的系统性确认。性能确认应在完成运行确认并已得到认可后进行。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-PQ 生产设备：对所生产的产品质量的确认（工艺验证）。 公用设施：运行效果确认，如：HVAC系统，包括温湿度测试、尘埃粒子测试、微生物测试等。 检验设备：检验效果测试。 注: 性能确认应在相同条件下连续重复三个周期以上，以确认设备／系统运行的稳定性。 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-PQ 最后结论的确定； 偏差概述及采取的措施 2019/4/8 李宏业 13601119240

四、设备验证-变更控制 变更控制 1. 设备发生变更； 2. 设备日常使用后的磨损（定期验证）； 3. 其它附属设施的变更可能影响设备的变更； 4. 变更后的验证和校验 2019/4/8 李宏业 13601119240

五、验证实例： 空调净化系统验证－设计确认 系统流程设计 系统配置要求 系统的设计参数 温湿度 洁净级别 压差 换气次数 自净时间 系统自动保护和报警装置 与URS的对比确认 2019/4/8 李宏业 13601119240 54

空调净化系统验证－安装确认 系统图纸和文件 施工安装图 送风平面图 回风平面图 排风平面图 操作手册 空调机组 冷冻机 臭氧消毒器 2019/4/8 李宏业 13601119240 55

空调净化系统验证－安装确认 空调机组的安装确认 部件的材质 过滤器 加热器 表冷器 公用介质连接 电源 冷却水 蒸汽 空调箱的密封性 2019/4/8 李宏业 13601119240 56

空调净化系统验证－安装确认 风管制作与安装 管道材料 保温材料 风管走向 风管检漏 风管及空调设备的清洁 安装前保护 先清洁再安装管道、过滤器 风机开启运行一段时间再安装高效过滤器 2019/4/8 李宏业 13601119240 57

空调净化系统验证－安装确认 高效过滤器的检漏 扫描法 将风速仪放于距过滤器2cm处，沿着过滤器内边框整个断面封头和安装框架处来回扫描，扫描速度为5—20mm/s，过滤器风速不应有突降或突升的现象 PAO法 PAO, Poly-Alpha-Olefin 聚α烯烃 DOP（邻苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突变的作用，目前的应用在逐步被PAO取代 2019/4/8 李宏业 13601119240 58

如上图，PAO法测得的是高效过滤器的穿透率 2019/4/8 李宏业 13601119240 59

空调净化系统验证－安装确认 高效过滤器检漏部位 过滤器的滤材 滤材与其框架的连接 过滤器与墙壁或顶棚之间 高效过滤器检漏用仪器 气溶胶发生器 气溶胶光度计 2019/4/8 李宏业 13601119240 60

空调净化系统验证－安装确认 安装确认形成的文件 操作SOP 清洁SOP 消毒SOP 洁净度测试SOP 维修服务 人员培训 2019/4/8 李宏业 13601119240 61

空调净化系统验证－运行确认 空调设备的调试 空调器 风机转速、电流、电压 初中效过滤器压差 加热盘管 冷却盘管 除湿器 蒸汽压力 再生温度 2019/4/8 李宏业 13601119240 62

空调净化系统验证－运行确认 高效过滤器风量及气流流向的测定 风速X采样点截面积法 矩形风口 条形风口 风量仪测定风量 2019/4/8 矩形风口 条形风口 风量仪测定风量 2019/4/8 李宏业 13601119240 63

空调净化系统验证－运行确认 气流流型测定（烟雾法） 可使用可见的白色或黄色烟雾 测定过程应将流型进行拍照，用以判断 烟雾应形成流线，不应发生较明显的回流；如有微小回流，不应回流到关键的工作区域 动态测定时，烟雾也不应发生较明显的回流；如有微小回流，不应回流到关键的工作区域 空调调试及空气平衡 换气次数 风压 温湿度 2019/4/8 李宏业 13601119240 64

空调净化系统验证－运行确认 气流流型 乱流（紊流） 单向流（层流） 2019/4/8 李宏业 13601119240 65

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空调净化系统验证－性能确认 悬浮粒子测定 应详细规定 采样点数目 每个采样点的采样次数 采样时间 采样量（每次采样量应大于28.3L） 根据实际情况绘制采样点分布图 2019/4/8 李宏业 13601119240 67

空调净化系统验证－性能确认 微生物测定 沉降菌（培养皿法） 浮游菌（浮游菌采样器） 注意！欧洲药典中关于微生物培养的内容（培养条件、培养时间、培养基种类）与中国药典有所不同；用到的培养基需进行灵敏度试验 欧洲药典中的条件和时间 细菌 30-35℃，120h 霉菌和酵母菌 20-25℃，120h 2019/4/8 李宏业 13601119240 68

空调净化系统验证－性能确认 三态下自净时间的确认 选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进行测定 空气净化系统在停机的前提下，执行空调机组操作规程，开机运行对净化车间的空气进行净化 分别在运行10分钟，20分钟，30分钟，40分钟等多个时间段进行采样监测，根据检测结果来确定洁净系统的自净时间 检测尘埃粒子和微生物 每个取样点需要检测三次，每天做一次 2019/4/8 李宏业 13601119240 69

六、计算机系统验证 GMP相关计算机化系统应进行验证 包括软件控制系统的验证 2019/4/8 李宏业 13601119240

计算机化系统 验证的深度和广度取决于计算机化系统应用的差异性、复杂性和关键性。 应进行适当的安装确认和运行确认，以证实计算机硬件和软件确实适合于执行其指定任务 2019/4/8 li hongye

ICH Q7A GMP Guidance for APIs -Process Equipment, Cleaning & Cleaning Validation 2019/4/8 计算机化系统 经确认合格的商用软件不需要进行等效性的测试。如果现行系统在安装时没有进行验证，在相应的回顾性材料可获得的情况下可进行回顾性验证。 计算机系统应有足够的安全控制，以防止未经许可访问或更改数据。应当有相应的控制防止数据丢失。（如：关闭系统而数据未保存）。任何数据的更改均应记录，包括前一次的登陆、更改人、更改时间。 应建立计算机系统操作和维护的书面规程。 2019/4/8 li hongye October 22-24, 2001 FDA, PDA, PhRMA, and GPhA Joint Q7A Training, Chicago, Ill.

计算机化系统 人工输入关键性数据时，应当有额外的检查确保输入的准确性，这种检查可由第二个操作员或系统本身进行 由于计算机系统的原因可能对产品的质量，记录或检测结果的可靠性造成影响，因此而产生的事故应记录并调查。 2019/4/8 li hongye

计算机化系统 对计算机系统所做的变更应按照变更程序进行，并应当经过正式批准，做文件记载并进行测试。所有变更记录均应保存，包括对系统硬件、软件和任何其它关键部件的修改和升级。这些记录应当证明该系统处于验证过的状态。 如果系统崩溃或出错可能造成记录的永久性丢失，因此应该进行系统备份。对于所有的计算机系统应建立保障数据安全的措施。 数据能通过除计算机系统外的第二种方式记录 2019/4/8 li hongye

参考资料 2010版GMP法规； 2010版GMP实施指南； ICHQ系列指南 FDA/cGMP USP； 2019/4/8 李宏业 13601119240

放映结束 谢谢大家 李宏业 北京宏汇莱科技有限公司总经理 电话:010-58672930 手机：13601119240 邮箱：hongway@hwcome.com www.hwcome.com 2019/4/8 李宏业 13601119240