ACS 抗栓治疗进展 中国医学科学院 心血管病研究所 中国协和医科大学 阜外心血管病医院 陈纪林 教授

急性冠脉综合征（ACS)的分类 ACS NST↑ACS ST↑ACS UA NQWMI QWMI

急性冠脉综合征的发病机理 主流机制: 次要机制: 斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性) 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛, 可与 血栓形成并存, 亦可单独存在 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大

决定斑块破裂的因素 斑块本身的因素 斑块以外的因素 脂核的大小 斑块内炎症活化的程度 (巨噬C和T细胞的侵润) 斑块纤维帽的厚度 (纤维帽内胶原的数量) 肩部地区 周围动脉压 冠状动脉内的舒张压 心率

动脉粥样硬化的病理 不稳定的有纤维帽的斑块 巨嗜细胞 积聚 坏死核心 形成 纤维帽 形成 血管壁 有脂核的冠状动脉斑块 mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995)

损伤程度:窄而短、宽而深(累及I、III型胶原) 脂质核心暴露于血循环 表面粗糙程度 斑块破裂前的局部狭窄程度 血栓形成和血栓溶解间的平衡 决定血栓形成类型的影响因素 损伤程度:窄而短、宽而深(累及I、III型胶原) 脂质核心暴露于血循环 表面粗糙程度 斑块破裂前的局部狭窄程度 血栓形成和血栓溶解间的平衡

Pathogenesis of ACS Plaque rupture Platelet adhesion Platelet activation Partially occlusive arterial thrombosis & unstable angina Microembolization & non-ST elevation MI Totally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MI Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.

Thrombosis: Platelets and the Coagulation System Intrinsic System Extrinsic System 1. Collagen vWF XII Injury Ib IIb Ia XIIa IIIa Surface contact XI IX Tissue Thromboplastin + VII 2. Thrombin 3. ADP-Serotonin 4. TxA2 XIa IXa + VIII Ca Platelet membrane Ca++ Ca++ IIIa IIb IIIa IIb -chain X Fibronectin -chain Fibrinogen Xa + V Ca vWF Slide 10 IIIa IIb Prothrombinase complex Platelet membrane IIIa IIb Thrombosis: Platelets and the Coagulation System Ca++ Ca++ Plaque rupture and exposure of the lipid core can at times result in extensive thrombus formation that is clinically manifested as an unstable coronary syndrome. Initially, tissue factor, collagen, vWF, and fibronectin attract and attach platelets to the vessel wall, as well as activate them. vWF also binds platelets, causing a conformational change in the platelet itself. The platelet degranulates and secretes vasoconstrictive and chemoattractant substances. Exposure of the now-activated GP IIb/IIIa receptor site allows binding of fibrinogen to cause platelet aggregation by cross-linking of fibrin. In addition to adhering to the injured vascular wall and forming aggregates, activated platelets accelerate the generation of thrombin. This further promotes platelet aggregation and growth of the thrombus.10 Fibrinogen Platelet Prothrombin Thrombin Stabili- zation XIIIa Fibrin Stein et al. J Am Coll Cardiol. 1989;14:813-836. 10 Stein B, Fuster V, Israel DH, et al. Platelet inhibitor agents in cardiovascular disease: an update. J Am Coll Cardiol. 1989;14:813-836.

Sites of Anti-Thrombotic Drugs Tissue factor Collagen Aspirin Plasma clotting cascade ADP Thromboxane A2 Ticlopidine Clopidogrel Prothrombin AT LMWH Heparin Factor Xa Conformational activation of GPIIb/IIIa AT GPIIb/IIIa inhibitors Thrombin Platelet aggregation Although there are a variety of approaches to enhancing anticoagulant effects none are completely satisfactory when used as a single agent. Major categories of anticoagulant therapy include agents that target any one of three main components of the thrombotic process; thrombin, platelets, or fibrin. Bivalirudin Hirudin Argatroban Fibrinogen Fibrin Thrombo- lytics Thrombus

ST↑AMI 抗凝治疗的进展

TNK & UFH in ASSENT-2 versus TNK+LMWH in ASSENT-3 ASSENT-2 ASSENT-3 Death rate at 30 days(%) 6.16 5.99 In-hospital reinfarction(%) 4.1 4.2 In-hospital ICH(%) 0.93 In-hospital major bleedings(%) 4.66 2.2 Transfusion(%) 4.25 2.3

LMWH在AMI辅助抗凝中的应用的临床研究 AMI-SK, HART II, TETAMI, ACUTE II, ASSENT 3/3+, ASSENT-2 FRAMI, BIOMACS II , ESSENT PLUS TIMI 25（依诺肝素）

30天主要疗效终点: 死亡或非致死性 MI 30天主要安全终点: TIMI 主要出血事件 STEMI < 6 h 适合溶栓 医生选择溶栓剂 (TNK, tPA, rPA, SK) ASA 双盲，双哑 依诺肝素 < 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (住院期) ≥ 75 y: No bolus SC 0.75 mg / kg q 12 h (住院期8天) 肌酐清除率 < 30: 1.0 mg / kg q 24 h UFH 60 U / kg bolus (4000 U) Inf 12 U / kg / h (1000 U / h) 用药时间: 至少 48 h 由医生决定是否延长 30天主要疗效终点: 死亡或非致死性 MI 30天主要安全终点: TIMI 主要出血事件 ACC 2006。3

Outcomes at 30 Days (ITT) % 8% 33% 26% UFH ENOX RR P value 0.92 0.11 Through 30 days--the individual components of the end points all were numerically lower with enox. There was an 8% RRR in death--a trend that did not reach statistical signficance A significant 33% reduction in NFMI. A significant 33% reduction in reinfarction was already evident at 48 hours when there was a direct comparison of the drugs. And a significant 26% reduction in urgent revascularization. RR P value 0.92 0.11 0.67 <0.0001 0.74 0.0008 ACC 2006。3

Secondary End Point (%) TIMI 25研究结果: 治疗时间与获益 死亡、非致死性MI、紧急血运重建联合终点 48 h UFH 14.5% (1479) 280 events 11.7% (1199) ENOX Secondary End Point (%) RRR=0.19 P<0.0001 6.1% 5.3% 12% RRR RR 0.88 (0.79 to 0.98) P=0.02 UFH ENOX Days ACC 2006。3

TIMI 25研究结果 TIMI主要出血@ 30 d % Events UFH ENOX ARD 0.7% RR 1.53 P<0.0001 ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014 ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14 % Events 主要出血 (致死性 + 非致死性) 非致死主要出血 颅内出血 ACC 2006。3

ST↑AMI抗血小板治疗进展

TIMI 28 : ASA+Clopid vs. 单用ASA (2005 ACC) 可使AMI患者1周内动脉闭塞、再发AMI和死亡危险性下降36%; 可使一个月内MACE（死亡、再发AMI、紧急血管重建）下降20% 目前推荐联用ASA+Clopid. 15-30天

非ST段↑ACS抗栓治疗进展 抗血小板治疗规范化 (依据指南)

一、 稳定性CHD 稳定劳力型AP、无症状CHD ASA: 75-150mg/d (IA) 50mg/d (>75y) Clopid. 75mg/d (若不能耐受ASA或ASA过敏者)

二 、不稳定性CHD （ACS: STEAMI, UAP & NSTEAMI ）

NSTEACS (UAP & NSTEAMI) ASA+Clopid. : 联用9-12月（IA, ≤75y）(CURE) GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂: 高危ACS急性期可联用（Ⅱa）

三、PCI术后 ASA + Clopid. (IA, CREDO) ASA 300mg/d 1月, 以后75-300 mg/d Clopid. 首剂 300-600mg, 以后75mg/d 9-12月

DES亚组 单支 De Novo病变，使用Cypher. Stent: ASA+Clopid. 至少3月（IA, SIRIUS)； 单支 De Novo病变，使用TAXUS Stent: ASA+Clopid. 至少6月（IA, TAXUS).

联合抗血小板治疗问题 阿司匹林+氯吡格雷（IA） 阿司匹林+西洛他唑 (可长期联用) 氯吡格雷+西洛他唑 (至少1月,长期无证据) GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 (高危非ST段抬高ACS于PCI前后应用12-24h)（Ⅱa）

2006 ACC 相关亮点 CHARISMA Trial 入选具有高危血管事件的人群包括明确冠心病、脑血管病或周围动脉疾病的患者

临床疗效终点事件 Clop+Asp (n=7802) 安慰剂＋Asp (n=7801) P值 死亡/心梗/卒中 534（6.8％） 573（7.3％） 0.22 死亡 238（3.1％） 229（2.9％） 0.68 非致死性心梗 147（1.9％） 159（2.0％） 0.48 非致死性卒中 149（1.9％） 185（2.4％） 0.05

安全终点事件 Clop+Asp (n=7802) 安慰剂＋Asp (n=7801) P值 严重出血 130（1.7％） 104（1.3％） 0.09 致死出血 26（0.3％） 17（0.2％） 0.17 脑出血 27（0.3％） 0.89 中度出血 164（2.1％） 101（1.3％） <0.001

结论： Asp + Clop治疗的益处是仅对于ACS患者（CURE)，对于稳定性冠心病患者和脑血管及周围血管疾病患者并无益处，反而增加出血并发症

抗凝治疗规范化 目前在非ST抬高ACS中可用LMWH替代UFH（ESSENCE TIMI11B FRAXI）

Montalescot 最近报道 803例ACS给予依诺肝素1mg/kg/次，Q12h，93% 抗Xa活性>0.5 IU/ml, 7%抗Xa活性<0.5Iu/ml，30天的死亡率后者是前者的3倍

不同ＬＭＷＨ临床应用： Enoxaparine(依诺肝素) Fragmin(达肝素钠) Fraxiparine(那屈肝素) 1mg=100IU(抗Xa活性) 1mg/kg/次 Q12h Fragmin(达肝素钠) 0.2ml=5000IU 0.3ml=7500IU Fraxiparine(那屈肝素) 0.1ml=100IU(抗Xa活性) 0.1ml/kg/次 Q12h

建 议 LMWH的应用剂量应统一到抗Xa活性方面即：100IU/kg/次 Q12h

介入治疗中应用LMWH替代UFH 2006 ACC/AHA 网上指南 ACS患者入院后即给予依诺肝素皮下注射治疗2次以上者（1mg/kg ，Q 12 h），介入治疗时（在最后1次皮下注射的 8h 内）可不用给予UFH。（IIa， 证据水平B)

冠心病PCI应用依诺肝素替代UFH的随机对照研究 LMWH (n＝484） UFH (n=482) P值 CAG 257(53.1) 254(52.7) 0.90 PCI 227(46.9) 228(47.3) 股A途径 261(53.9) 174(56.8) 0.36 股A血肿 8(3.1) 20(7.3) 0.03 In-hos. MACE 1(1.4) 0(0) 30d MACE 1(0.4) CMJ 2006: 119(5):355-359

ACC 亮点 ACUITY Trial（中、高危非ST↑ACS患者） UFH/enox+GPⅡb/Ⅲa抑制剂 Bivalirudin+ GPⅡb/Ⅲa抑制剂 provisional GPⅡb/Ⅲa 抑制剂 P值 死亡＋心梗＋血管重建＋主要出血 11.7 11.8 10.1 0.93，0.015 死亡＋心梗＋血管重建 7.3 7.7 7.8 0.39，0.32 主要出血 5.7 5.3 3.0 0.38，<0.0001

结 论 1. Bivalirudin + GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗NSTEACS不优于UFH/enox + GPⅡb/Ⅲa抑制剂的治疗疗效 结 论 1. Bivalirudin + GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗NSTEACS不优于UFH/enox + GPⅡb/Ⅲa抑制剂的治疗疗效 2. 与传统UFH/enox + GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗相比较，单一Bivalirudin + 必要时给予GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗NSTEACS出血并发症明显减低，但临床疗效相似 因此，Bivalirudin可作为UFH的替代治疗（当UFH诱发血小板减少症时）。

米开朗基罗: OASIS-5 依诺肝素组 磺达肝癸钠组 1 mg/kg BID 2.5 mg OD 20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者 2/3：年龄大于60岁，ST Δ，心肌标志物阳性 阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa 随机分组 磺达肝癸钠组 2.5 mg OD 依诺肝素组 1 mg/kg BID 结果 主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血 次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡） 预期：首先检验非劣效性，然后检验其优效性 在 ISAR-REACT研究中，在行PCI并给予阿司匹林和肝素静脉推注70 U/kg之前至少2小时，给予所有患者 (N=2,159, 平均年龄为66岁) 600 mg氯吡格雷。 随后，患者随机分组分别接受阿昔单抗 (静脉推注 0.25 mg/kg, 静脉滴注0.125 mg/kg/min，持续12小时) 和安慰剂。此后，所有患者均给予氯吡格雷75mg，每天2次，直至出院，出院后服用氯吡格雷75mg，每天一次，至少持续服用4周，并同时服用阿司匹林 (100 mg/d)。 所有患者均有症状性冠状动脉疾病，但是排除急性冠状动脉综合征和其他高危患者*。 *高危患者排除标准:急性冠状动脉综合征、 14天内急性心肌梗塞、ST段抬高回落、生物标记阳性、胰岛素依赖性糖尿病、冠状动脉慢性鼻塞病变、射血分数£ 30%、冠状动脉旁路移植术中损伤和血栓。 Schömig A, Mehilli J, Dotzer F, et al. ISAR-REACT: glycoprotein IIb/IIIa inhibition with abciximab in patients undergoing coronary stenting after pretreatment with a high loading dose of clopidogrel: a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial. Presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology; March 30-April 2, 2003; Chicago, Ill.

研究治疗以及开放肝素治疗时间 至少接受一次药物治疗的患者百分比（%） 99.2% 治疗天数 依诺肝素 磺达肝癸钠 平均值（SD） 5.2（2.3） 5.4（2.4） *PCI的部分

第30天时的疗效终点 依诺肝素 磺达肝癸钠 死亡/心梗/难治性缺血 8.8% 8.1% 死亡/心梗 6.9% 6.2% 死亡 3.5% 2.9% 心梗 4.2% 3.9% 难治性缺血 2.3% 2.2% 卒中 死亡/心梗/卒中 P=0.077 P=0.022 P=0.031 0.8 1 1.2

6个月时的疗效结果 依诺肝素 磺达肝癸钠 死亡/心梗/难治性缺血 13.1% 12.1% 死亡/心梗 11.2% 10.3% 死亡 6.3% 5.6% 心梗 6.0% 卒中 1.6% 1.3% 死亡/心梗/卒中 12.3% 11.1% P=0.055 P=0.036 P=0.037 P=0.33 P=0.029 P=0.005 0.8 1 1.2

严重出血：6个月 风险比 0.72 95% CI 0.63-0.82 p<<0.00001 依诺肝素 磺达肝癸钠 0.06 0.05 0.04 磺达肝癸钠 累计风险比 0.03 风险比 0.72 95% CI 0.63-0.82 p<<0.00001 0.02 0.01 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 天数

OASIS-5 结 论 1. 与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2. 出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。 3. 在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 4. 磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降

2005年ESC专家共识 研究设计中依诺肝素/普通肝素组的抗凝治疗时间过长。 研究设计中凡是PCI术前使用依诺肝素超过6小时的患者都将给以UFH静脉冲击量,但在实际研究中,估计至少有20%的患者在接受UFH时,正处于依诺肝素抗Xa的高峰期 以上两个事实是直接导致出血增加,从而使30天,90天死亡和中风不理想的原因。

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