葡萄球菌 氨苄西林 广谱 羧苄西林 抗铜绿广谱 苯唑西林 替卡西林 抗铜绿广谱 464 产酶流感嗜血杆菌 头孢曲松

Macrolides, Lincomycins, Vancomycin 大环内酯类 林可霉素及万古霉素 Macrolides, Lincomycins, Vancomycin Wei-wei Hu, Ph.D., Prof. huww@zju.edu.cn

Macrolides （大环内酯类） First generation: - Erythromycin(红霉素 14) - Medecamycin(麦迪霉素 16) - Spiramycin(螺旋霉素 16) Second generation: - Clarithromycin(克拉霉素 14) - Azithromycin(阿奇霉素 15) - Acetylmedecamycin(乙酰麦迪霉素 16) Third generation: - Telithromycin(泰利霉素 14)

Macrolides （大环内酯类） 克拉霉素 红霉素 阿奇霉素

General properties of Macrolides 1.Chemistry: 由2个脱氧糖分子与一个含14-16个碳原子大脂肪族内酯环构成。 2.Antimicrobial activity: 通常为抑菌，高浓度杀菌，碱性环境中抗菌活性增强。

General properties of Macrolides 3. Antimicrobial spectrum （广谱）： G+ organisms: - cocci: streptococcus pyogenes, hemolytic streptococcus and streptococcus pneumoniae (化脓性、溶血性和肺炎链球菌), staphylococcus (produce β-lactamase or MRSA耐甲氧西林的金葡菌) - bacilli: Corynebacterium diphtheria (白喉杆菌), bacillus anthraci (炭疽杆菌) ，clostridium tetani (破伤风杆菌) G- organisms: - cocci: meningococcus (脑膜炎奈瑟菌)， N. gonorrhoeae (淋病奈瑟菌) - bacilli:legionella pneumophila (军团菌), bordertella pertussis(百日咳杆菌), haemophilus influenzae (流感嗜血杆菌) (对大肠埃希菌、变形杆菌无效) Other： - anaerobe (厌氧球菌） - mycoplasma pneumoniae (肺炎支原体) - chlamydia (衣原体) - rickettsia (立克次体) - spirochetes (螺旋体)

General properties of Macrolides 4. Mechanism of action (结合50s亚基): 1. 阻止肽酰基 tRNA从 A位移到 P位 (移位, 14元环) 2. 阻止肽酰基转移反应 (转肽, 16元环) 3. 抑制核糖体组装，减少功能性核糖体 4. 与50s亚基上L27和L22蛋白结合,促使肽酰基t-RNA从核糖体解离

General properties of macrolides 5. ADME of Macrolides: Absorption: 红霉素容易被胃酸破坏，口服吸收少，肠溶片生物利用度差. Stearates (硬脂酸) and ester (酯化) 产物有一定的耐酸作用. 克拉霉素和阿奇霉素耐酸，生物利用度高. 食物干扰红霉素和阿奇霉素吸收(增加克拉霉素吸收). 8

General properties of macrolides 5. ADME of macrolides: (2)Distribution: 广泛分布到除脑脊液外的各种体液和组织，包括肝、肾等，被巨噬细 胞摄取，红霉素能进入前列腺、乳汁和通过胎盘. 阿奇霉素血中浓度低，集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、痰、胆汁、 前列腺、皮下组织等. (3) Metabolism and Elimination: 多数肝脏代谢、胆汁排泄；克拉霉素的代谢产物仍有抗菌活性；阿奇 霉素不代谢. 红霉素和阿奇霉素分泌胆汁中(肝肠循环)，克拉霉素及其代谢产物经 肾脏排泄

General properties of macrolides 6.Clinical Uses: 感染性疾病 支原体、衣原体所致肺炎、气管炎、尿道炎、宫颈炎、盆腔炎 (妊娠期间泌尿生殖系统感染一线用药、婴幼儿感染) (2)军团菌病 (3)白喉(根除白喉杆菌、改善带菌者状况) (4)百日咳 (5)链球菌、金葡菌所致的感染 (6)幽门螺杆菌感染(与甲硝唑、质子泵抑制剂、铋剂联用)

General properties of macrolides 7.Adverse response: (1) 胃肠道反应: 恶心、呕吐、厌食、腹泻, etc. (2) 胆汁淤积性肝炎. (3) 耳毒性. (4) 过敏反应：药热、皮疹、荨麻疹等，过敏性休克、血管神经性水肿少见. (5) 二重感染.

General properties of macrolides 8. Resistance mechanism: (1) 靶位点修饰 (2) 产生灭活酶，水解药物 (3) 摄入减少、外排增多 (4) 核糖体突变 (base mutation of 23s rRNA or ribosome protein mutation) ***交叉耐药存在于红霉素及其他大环内酯类药物之间.

General properties of macrolides 9. Drug interaction 红霉素等大环内酯类药物影响P450 阿奇霉素不影响P450 正在服用他汀类降血脂药物不能与克拉霉素还是阿奇霉素合用？

Macrolides Erythromycin (红霉素) :治疗青霉素过敏的链球菌感染、耐青霉素的金葡菌感染，军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎. 引起胃肠道反应及肝损. Clarithromycin (克拉霉素) : 耐酸，对流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌及衣原体、军团菌等活性最强，代谢产物仍具有活性，具有PAE.（经肾排泄，肾功能不良者调整药物浓度） Azithromycin (阿奇霉素, 15): 耐酸，组织分布广，细胞内浓度高，并缓慢释放, 半衰期最长（每天给一次药），具有明显PAE. 对G- 菌、支原体、衣原体强于红霉素，对肺炎支原体本类中最强. Telithromycin (泰利霉素): 酮内酯类抗生素， 口服吸收好，组织和细胞穿透力强，作用强于阿奇霉素，对 MLSB 耐药菌株有效.

百日咳 甲氧苄啶+磺胺甲恶唑 头孢氨苄

Lincomycin & Clindamycin 抗菌谱、作用机制和耐药机制与大环内酯类类似. 通常为抑菌，高浓度杀菌 对G+ 菌, G- 球菌, anaerobe (厌氧菌), chlamydia(衣原体)敏感 but not MRSA, mycobacteria pneumoniae (肺炎支原体), G- 需氧杆菌, enterococcus (肠球菌), Clostridium difficile (难辨梭状芽孢杆菌)

Lincomycin & Clindamycin Pharmacokinetics 林可霉素口服吸收差，克林霉素好，~ 90% 与血浆蛋白结合 广泛分布到全身组织和体液，骨浓度高，能透过胎盘和乳汁, 不能通过正常BBB，弓形虫脑炎时可达到有效浓度 肝脏代谢，胆汁或肾脏排泄，部分代谢产物有抗菌活性，克林霉素停药后肠道抑菌作用还可持续5天-2周

Lincomycin & Clindamycin Clinical Uses 厌氧菌感染(口腔、腹腔、妇科) 需氧G+菌引起的感染 需氧菌、厌氧菌混合感染(反复发作扁桃体炎、骨关节感染) 与乙氨嘧啶合用治疗 AIDS相关的弓形体病；与伯氨喹合用治 疗卡氏肺囊虫肺炎 由刚地弓形虫所引起

Lincomycin & Clindamycin Adverse response: (1)胃肠道反应: 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性结肠炎. --Superinfection(二重感染)：an infection following a previous infection, especially when caused by microorganisms that are resistant or have become resistant to the antibiotics used earlier (2) 过敏反应 (3) 肝损、肾损

Vancomycins - Vancomycin(万古霉素) - Norvancomycin (去甲万古霉素) - Teicoplanin(替考拉宁) Antibacterial activity (Narrow spectrum) bactericidal for G+ bacteria (especially G+ coccus, including MRSA & MRSE耐甲氧西林表皮葡萄球菌, Clostridium difficile 难辨梭状芽孢杆菌)

Vancomycins Antibacterial Mechanism 结合到前体肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸，抑制糖基转移酶，转肽酶、DD-羧肽酶活性，阻止肽聚糖延长交联。

Fig. Antibacterial Mechanism of Vancomycins

Vancomycins Resistance - 肠球菌耐药: D-丙氨酰-D-丙氨酸结构改变. - 金葡菌耐药: - 金葡菌耐药: * 细胞壁增厚：亲和诱捕、阻塞现象 * 细胞壁成份改变：如游离的D-丙氨酰-D-丙氨酸侧链增多 * 青霉素结合蛋白变化：如PBP2超量产生，与万古霉素竞争结合肽聚糖前体的靶位点

Vancomycins ADME 口服吸收差(可治疗伪膜性结肠炎). 静脉给药可广泛分布于体内, 炎症时可进入脑内. 很少代谢,肾脏排泄,肾损时会蓄积.

Vancomycins Clinical Uses 1) MRSA, MRSE引起的感染. 2) 对青霉素\头孢菌素过敏的葡萄球菌感染 3) 伪膜性结肠炎 ***Overuse should be avoided, in view of limited options for treatment of resistant gram positive infections.

Vancomycins Adverse Reactions 1) 过敏反应 (红人综合症) 2) 耳毒性 3) 肾毒性 4) 恶性、呕吐, 血栓性静脉炎，etc.