第 9 章 抗生素 Chapter 9 Antibiotics

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1 第 9 章 抗生素 Chapter 9 Antibiotics
Ge Meng Nov, 12-14, 2012 Xi’an Jiaotong University The term antibiotic was first used in 1942 by Selman Waksman and his collaborators in journal articles to describe any substance produced by a microorganism that is antagonistic to the growth of other microorganisms in high dilution.3 This definition excluded substances that kill bacteria, but are not produced by microorganisms (such as gastric juices and hydrogen peroxide). It also excluded synthetic antibacterial compounds such as the sulfonamides. Many antibacterial compounds are relatively small molecules with a molecular weight of less than 2000 atomic mass units. With advances in medicinal chemistry, most of today's antibacterials chemically are semisynthetic modifications of various natural compounds.4 These include, for example, the beta-lactam antibacterials, which include the penicillins (produced by fungi in the genus Penicillium), the cephalosporins, and the carbapenems. Compounds that are still isolated from living organisms are the aminoglycosides, whereas other antibacterials—for example, the sulfonamides, the quinolones, and the oxazolidinones—are produced solely by chemical synthesis. In accordance with this, many antibacterial compounds are classified on the basis of chemical/biosynthetic origin into natural, semisynthetic, and synthetic. Another classification system is based on biological activity; in this classification, antibacterials are divided into two broad groups according to their biological effect on microorganisms: bactericidal agents kill bacteria, and bacteriostatic agents slow down or stall bacterial growth.

2 Section I Introduction
1. Definition and Classification 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物，或用化学方法合成的相同或类似物，小剂量时对各种病原微生物或肿瘤细胞有强力杀灭或抑制作用，或具有其他药理作用的药物，而对宿主不会产生严重的毒性 。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病。

3 抗生素的特点和重要性 特点：由生物体产生从微生物、动植物提取或人工合成；低浓度；后效应(PAE)；有机物质；对他种生物体有抑制作用。
名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后 重要性： 近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。我国化学药物制剂销售前10位中6种产品是抗生素：青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄

4 抗生素的研究发现与发展史 1929年： 英国Fleming发现青霉素未得到纯品：初级阶段。
1941年： 英国Florey chain提取得到青霉素纯品：纯品阶段。 1945年-1955年：意大利Broton和英国Newton分别从撒丁岛海滩土何头孢菌素液中分离得头孢菌素：进入微生物发酵阶段。 1962年： 半合成头孢菌素诞生：半合成抗生素阶段。 70-80年： 头孢菌素发展时期：半合成头孢类、大环内酯类 80年代： 含酶抑制剂复合制剂：复合制剂阶段。 90年代：三代口服及四代头孢类：改朝换代阶段。

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7 抗生素的生物合成 菌种筛选 培养基：生长必须物质——C源（淀粉/ 葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类 （S、P、Mg、Zn、K） 发酵 前体物质：定向合成某种结构抗生素 需无氧菌、搅拌、PH、t℃ 提纯 坐落成都的一家抗生素产生企业， 生产6-APA、7-ACA

8 抗生素的生产规模 占地600亩；投资13亿人民币 6-APA 生产 需七千吨玉米/每月 250吨/月，可合成阿莫西林250*1.7倍
7-ACA生产 60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍

9 抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素

10 抗生素的分类 按抗生素的抗菌谱： 适合临床用药。
按作用机制可分为：干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。Β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。

11 抗生素的作用机制 各类抗生素对细菌的作用机制和靶标不同。细菌的结构包括：细胞浆，细胞膜，细胞壁，细菌繁殖需要DNA、RNA和蛋白质的合成。按作用于细菌细胞结构部位，抗生素分为以下五类：

12 抗生素作用机制图解和药物举例 利福霉素/博来霉素 多烯类

13 按作用周期的分类 临床合理用药参考： I+ II 协同； 1+III拮抗

14 第二节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)

15 （一） Introduction 引子：1929英国Fleming发现青霉素。
定义：β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的一大类抗生素。具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。 本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 1928年夏季的一天，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）爵士在他的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌，当他在准备用显微镜观察培养皿中的葡萄球菌时，发现由于盖子没有盖好，培养皿中的葡萄球菌被污染而长了一大团霉菌，这是从楼上的一位研究青霉菌学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然消失了。而且霉团周围的葡萄球菌被杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。这个偶然的发现吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，把这种霉团接种到无菌的琼脂培养基和肉汤培养基上，结果发现在肉汤里，这种霉菌生长很快，形成一个又一个白中透绿和暗绿色的霉团。而且实验证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。通过鉴定，弗莱明推断这种霉菌一定产生了某种具有强大杀菌作用的物质。于是，他把经过过滤所得的含有这种霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。接着弗莱明又把这种霉菌接种到各种细菌的培养皿中，发现葡萄球菌、链球菌和白喉杆菌等都能被它抑制。这一结果极大地鼓舞了正急于找到一种治疗化脓性感染药物的弗莱明。经过一系列试验和研究，弗莱明认为青霉素可能成为一种可以全身应用的抗菌药物。 于是，他又和助手们进行了更广泛的试验和实验性研究，获得了令人振奋的结果。进一步的动物实验表明，这种霉菌对细菌有相当大的毒性，而对白细胞却没有丝毫影响，就是说它对动物是无害的。 弗莱明把这一重大发明写成一篇论文发表在1929年的英国皇家《实验病理季刊》上，并把这种由青霉菌产生的物质命名为青霉素。由于当时艾利希的六O六药正名声大噪，多马克的磺胺也举世瞩目，加之弗莱明的实验还没有完结，青霉素还不能大量很快分离出来，所以他的发现还没有真正发挥其能量。

16 1.1 β-内酰胺抗生素的分类 根据β-内酰胺环是否连接其它杂环及所连接杂环化学结构，β-内酰胺类抗生素可分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型β-内酰胺类抗生素。非典型β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类 (Carbapenems)、单环β-内酰胺类 (Monobactams) 。

17 1.2 β-内酰胺抗生素的结构特征 ★ 指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 ★ 是该类抗生素发挥生物活性的必需基团
★ 指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 ★ 是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 ★ 和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 ★ 因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。

18 1.2 β-内酰胺抗生素的结构特征 两稠合环非共平面的： 青霉素和头孢类的优势构象： 青霉素GKX-Ray三维立体结构

19 1.3 β-内酰胺抗生素的作用机制 靶标：细菌细胞壁，细菌胞浆膜上特殊的青霉素结合蛋白(Penicillin binding　proteins，PBPs)。 机制：以共价键不可逆竞争性结合转肽酶活性中心，抑制胞壁粘肽转肽合成酶的催化作用，抑制细菌细胞壁粘肽合成，使细菌细胞胞壁缺损，不定型，菌体膨胀裂解而溶菌。 原因：肽聚糖末端结构与β-内酰胺抗生素构象类似。 细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。 P118图？

20 哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物影响，
细菌细胞壁的结构 哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物影响， 本类药可选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

21 细菌细胞壁的合成 转肽酶

22 细胞壁的生物合成示意图

23 抑制胞壁粘肽合成酶PBPs， 阻碍细胞壁粘肽合成， 使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。 β-内酰胺抗生素的作用机制

24 β-内酰胺类抗生素的作用机理

25 1.4 β-内酰胺抗生素的耐药性 1. β-内酰胺酶的生成 原因：滥用，等。
细菌产生β-内酰胺酶（如：青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素的β-内酰胺环水解开环生成青霉氧酸而灭活，失去抗菌活性。 β-lactamase

26 β-内酰胺酶的催化开环作用

27 2.靶蛋白与抗生素亲和力降低 靶点PBPs结构改变使靶蛋白与抗生素的亲和力降低。PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。
如MRSA（methicillin resistant　Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致；

28 3. 牵制机制 trapping mechanism
对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）。

29 4. 细菌细胞膜的主动外排机制 Active efflux process
由各种外排蛋白系统(外排泵)介导，把抗生素等药物从细菌细胞内泵出的主动排出过程，使得药物外流，减少药物积累，菌体内药物浓度降低导致耐药。 外排系统具有能量依赖性、底物广泛性、系统多样性及功能复杂性的特点。 主动外排机制在细菌多重耐药发生中起着重要作用。

30 5. 细菌细胞膜通透性的改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。
如：革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 另外：由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常抑菌作用，但杀菌作用差。因为对细菌的致死效应还包括了触发细菌自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。

31 β-内酰胺类抗生素的过敏原 外源性过敏原：主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；
内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物高分子聚合物。 内源性过敏原

32 （二）青霉素类（Penicillins）
青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。 青霉素对酸不稳定，需注射给药；抗菌谱较窄；在使用过程中一些细菌对青霉素产生耐药性。 对青霉素的结构修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱半合成青霉素。

33 天然青霉素类 从霉菌属的青霉菌发酵液中提取的天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等，其中青霉素G (Penicillin G，PG) 活性最高、产量最高，最具有临床应用价值。药用形式为其钾盐(PG K)或钠盐(PGNa)。

34 典型药物：青霉素钾 Benzylpeninicillin Potassium
用途：临床上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。青霉素不耐酸，胃酸能导致β-内酰胺环裂环失去活性，口服无效，需注射给药。对一些人可引起过敏反应，严重的可导致死亡，应予注意。

35 青霉素（Benzylpenicillin）
化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G)。 化学结构中母核是由氢化噻唑环与 β-内酰胺环稠合而成。

36 青霉素的性质 1．青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65~2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium) 、青霉素钾( Benzylpenicillin Potassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末， 2．β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。

37 青霉素的性质 3．β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。

38 青霉素的性质 4．青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

39 青霉素的性质  5．青霉素在酸性条件下不稳定，分解反应比较复杂。在稀酸性溶液中(pH4.0)室温下，经分子内重排反应，生成青霉二酸，在进一步分解生成青霉醛和青霉胺。

40 青霉素的性质 6. 在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。

41 青霉素的缺点总结 特点抗菌作用强，治疗各种球菌和G+菌感染

42 （二）半合成青霉素 Structure Modification of PG 青霉素的结构修饰。

43 青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率 因其存在共同的抗原决定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉过敏现象 青霉素类药物临床用青霉素皮试，青霉素过敏，其他青霉素类药物禁用

44 1．耐酸的半合成青霉素 青霉素的生物合成过程中，以苯氧乙酸为前体，在发酵液中加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺为生物前体，可得到青霉素V(Penicillin V)，临床用其钾盐。 青霉素V抗菌活性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服。青霉素V耐酸的原因，与其结构中6位侧链酰胺基的α碳原子上有吸电子基团有关系。 据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林(Phenethicillin)等，但现已少用。

45 耐酸的半合成青霉素 受到青霉素V的启发，据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林(Phenethicillin)等，但现已少用。

46 1、耐酸青霉素结构特点： 天然青霉素V对酸稳定 因C6侧链含吸电子基团-O- 降低侧链羰基上氧的电子 密度，不能对内酰胺进攻。 R 青霉素V
★ R构型 氨苄西林 阿莫西林

47  2．耐青霉素酶的半合成青霉素 青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，例如青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。对青霉素进行结构改造，在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。用于临床的药物例如苯唑西林(oxacilline)、氯唑西林(Cloxacillin)等。

48 2、耐酶青霉素结构特点及设计原理 C-6侧链含大基团,空 间位阻作用。 苯唑西林,氯唑西林等 苯唑西林 酶活性中心结合
★　发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定 ★　人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与　　 　酶活性中心结合 ★　又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转， 　而降低分子与酶活性中心作用的适应性 ★　加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用 苯唑西林 C-6侧链含大基团,空 间位阻作用。 苯唑西林,氯唑西林等 （P265） (Oxacillin Sodium)

49 3．广谱的半合成青霉素 青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄。由于发现从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N(Penicillin N)对革兰阳性菌作用比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。 青霉素N结构中6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。

50 广谱的半合成青霉素 在酰基α-位上引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展广谱半合成青霉素，例如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)、哌拉西林(Piperacilline)等。

51 广谱青霉素结构特点 2）-NH2用COOH；SO3H替换， 得到羧苄和磺苄青霉素
天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点 1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等 青霉素N R=HOOCCH（NH2）C3H6CO- 2）-NH2用COOH；SO3H替换， 得到羧苄和磺苄青霉素

52 3)侧链的NH2与取代的酸酰化， 得到哌拉西林等，抗菌谱更广

53 阿莫西林(Amoxicillin) TD 化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0.]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。 用途：广谱半合成青霉素, 抗菌谱与氨苄西林相同。

54 阿莫西林的性质 1) 母核中有三个手性碳原子(2S,5R,6R)，侧链上有一个手性碳原子(R), 临床上以其右旋体供药用。
2) 结构中有碱性的氨基，弱酸性的酚羟基及酸性的羧基，5%阿莫西林水溶液的pH为3.5~5.5。 3) 与氨苄西林相似，可发生与青霉素类似的分解反应；阿莫西林为6位侧链含有游离氨基的 -内酰胺类抗生素，可发生类似氨苄西林的聚合反应。

55 半合成青霉素典型药物 阿莫西林(Amoxicillin) 側链为对羟基苯甘氨酸， 有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R-构型
★ 阿莫西林(Amoxicillin) 側链为对羟基苯甘氨酸， 有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R-构型 共含4个手性C:

56 阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应

57 3．长效的半合成青霉素 羧基酯化产物: 氨苄西林酯化： 匹氨西林(Pivampicillin)：叔丁酰氧甲基酯
酞氨西林(Talampicillin)：酞酰2-酯基 仑氨西林(Lenampicillin)：二噁环甲基

58 氨苄西林钠(Ampicillin Sodium)
TD 化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0.]庚烷-2-甲酸钠盐，又名氨苄青霉素。 用途：为广谱的半合成青霉素。用于敏感菌感染所致的泌尿系统、呼吸系统、肠道、心内膜炎、脑膜炎等。

59 氨苄西林钠的性质 1）母核中有三个手性碳原子(2S,5R,6R)，侧链上有一个手性碳原子(R), 临床上以其右旋体供药用。
2）氨苄西林钠水溶液不稳定，可发生与青霉素类似的分解反应。

60 氨苄西林钠的性质 氨苄西林在室温放置时，可生成聚合物失去抗菌活性。6-侧链含有游离氨基的β-内酰胺类抗生素（例如阿莫西林等）均可发生类似的聚合反应。将氨苄西林与丙酮缩合，制成氨苄西林的前药，称为海他西林(Hetacilline)可防止发生聚合反应，在体内经代谢水解生成氨苄西林发挥抗菌作用。

61 氨苄西林钠的合成方法 通法：以6-氨基青霉烷酸 (6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。 如：6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成氨苄西林，在与氢氧化钠成盐即可，

62 半合成青霉素的合成知识背景 PG 6-APA （6-氨基青霉烷酸） 6-APA是半合成青霉素的原料
PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)， 青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶 酶裂解 PG APA （6-氨基青霉烷酸） 6-APA是半合成青霉素的原料

63 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合
(1)酰氯法 (2)酸酐法 (3)DCC法

64 临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备

65 青霉素的构效关系总结 3位二甲基为非活性基团 3个手性中心构型是必须基团 R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收
6-位的-H被-OCH3取代 增加对β-内酰胺酶的稳定性

66 青霉素的生产车间

67 三、头孢菌素类(Cephalosporins)
头孢菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。 头孢菌素类药物的结构特点（六元环，共轭效应）p 200

68 头孢菌素C结构特点与稳定性 母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成； 7位上有D-α-氨基己二单酰胺基侧链；
四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小； 环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭； 比青霉素更稳定。

69 头孢菌素类的结构改造 对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性， 扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四…代头孢菌素。

70 半合成头孢菌素分代 第四代 第三代 第二代 第一代 对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。
3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。 第三代 对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品 种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。 第二代 对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 第一代 对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。

71 1. 对 I 部位修饰的构效关系 Ⅰ部位是7位酰胺基取代基R：
7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环 、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，并增强抗菌活性， 如：头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶（Cefaloridine）和头孢唑林（Cefazolin）等。 7位酰胺基的 α-位引入亲水性基团-SO3H，-NH2，-COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。

72 1. 对 I 部位修饰的构效关系 改变I 部位， 如果同时改变3-取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱。
如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄(Cefadoxil)、头孢拉定(Cefradine)，头孢克洛（Cefaclor），头孢哌酮（Cefoperazone），头孢磺啶（Cefsulodin）等。 具有7位顺式-甲氧亚氨基-2-氨基噻唑侧链，可提高药物对 β-内酰胺酶的稳定性，增强对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。 许多第三代头孢菌素都具有氨基噻唑侧链，如：头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢甲肟（Cefmenoxime）等。

73 2. 对 II 部位修饰的构效关系 Ⅱ部位：     引入7α-甲氧基，增加了药物对 β-内酰胺酶的稳定性，头孢西丁（Cefoxitin）等一系列头霉素对β-内酰胺酶非常稳定。

74 3. 对 III 部位修饰的构效关系 Ⅲ部位S： 氢化噻唑环中的硫原子用生物电子等排体-O-取代，称为氧头孢菌素（Oxacefalosprin）； 拉他头孢（Latamoxef）是第一个用于临床的氧头孢烯。 用生物电子等排体-CH2- 取代时，称为碳头孢烯（Carbacephem）类。碳头孢烯类新型 β-内酰胺抗生素，活性强，且有广谱、耐酶、长效。 氯碳头孢(Loracarbef, Lorabid )是用碳取代头孢克罗中硫原子的化合物。

75 4. 对 IV 部位修饰的构效关系 Ⅳ部位：消除头孢菌素分子中不稳定部分, 头孢菌素3位乙酰氧基在体内被酯酶或非酶水解， 降解成羟基化合物，使抗菌活性大幅度降低。

76 4. 对 IV 部位修饰的构效关系 将R改变成H、烷基-CH3 、烯基、烷氧基、卤素-Cl等可阻断此种降解，而保持抗菌活性。继而可增强抗菌活性，并改善药物在体内的吸收、分布等药物代谢动力学性质。 以含氮杂环基团取代，可阻断水解，增强抗菌活性。 以带有季铵杂环取代，与4位羧基形成内盐，除阻断代谢降解，增强抗菌活性之外，还可增大水溶性，提高药物对胞膜穿透力 (第四代头孢菌素特点：3 -正电荷季铵) 。 第四代头孢: 头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢克定（Cefclidin）、头孢曲松（Ceftriaxone）、头孢克肟(Cefixime)、头孢他啶(Ceftazidime)等。

77 半合成头孢菌素结构改造:SAR 3 4 1 2 5 6 7 8 Ⅰ）7位酰胺侧链。决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。 Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β -内酰胺环的稳定性。 Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。 1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学

78 5. 2-羧基的结构修饰 2-羧基：重要药效团。 成酯：第二、三代口服头孢 头孢呋辛酯等

79 半合成头孢霉素的一般合成方法 与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。

80 半合成头孢菌素合成方法 头孢菌素C 7-ACA PG 合成 氢化催化 7-ACA及7-ADCA 是合成半合成头孢 菌素的重要原料
去乙酰氧基头孢霉烷酸 用化学方法：亚硝酰氯法或硅酯法；酶解法不适合 合成 PG 氢化催化 7-ACA及7-ADCA 是合成半合成头孢 菌素的重要原料

81 典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。 用途：为第一代半合成头孢菌素。临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染。

82 头孢氨苄的性质 1） 头孢氨苄微溶于水，水溶液的pH为3.5~5.5。
2） 头孢氨苄固态时较稳定，其水溶液在pH8.5以下较稳定，pH9以上迅速被破坏。在氢氧化钠溶液中，β-内酰胺环裂环。

83 头孢氨苄的合成方法 青霉素扩环法制备： 7-ADCA为原料。

84 头孢氨苄的合成方法 7-ADCA + 酸酐或者酰氯

85 头孢氨苄类似物：头孢羟氨苄 Cefadoxil
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 头孢羟氨苄为第一代半合成头孢菌素，抗菌谱与头孢氨苄类似。

86 3．头孢拉定(Cefradine) 化学名：(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。又名先锋霉素Ⅵ。 头孢拉定为第一代半合成头孢菌素。抗菌谱与头孢氨苄类似。其游离酸可供口服，注射用头孢拉定为头孢拉定与适量碳酸钠的无菌粉末，或头孢拉定与适量精氨酸的无菌粉末。

87 4．头孢呋辛钠(Cefuroxime Sodium)
化学名：(6R,7R)-3-氨基甲酰氧甲基-7-[2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐。 头孢呋辛钠结构中7位侧链上引入甲氧肟取代基，由于空间位阻作用，阻碍酶分子接近 -内酰胺环。头孢呋辛钠为第二代半合成头孢菌素，对革兰阳性菌的抗菌作用低于或接近第一代头孢菌素。有较好的耐革兰阴性菌的 -内酰胺酶性能。用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染。

88 5．头孢噻肟钠 （Cefotaxime Sodium）
性质：结构中7为侧链上的甲氧肟基呈顺式构型，顺式异构体的抗菌活性强于反式异构体。在光照下，顺式异构体向反式异构体转化，因此应避光保存。 用途：头孢噻肟为第三代半合成头孢菌素。7位侧链上引入顺式甲氧肟取代基，由于空间位阻作用，阻碍酶分子接近 β-内酰胺环，保护 β-内酰胺环不易被酶破坏。细菌细胞壁上存在能与青霉素或头孢菌素类相结合的蛋白分子，称为青霉素结合蛋白，而头孢噻肟7位侧链上的2-氨基噻唑基可以增强药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和性。这两个基团的存在，使头孢噻肟具有耐酶及广谱的特点。头孢噻肟对革兰阳性菌的作用与第一代近似或较弱，对革兰阴性菌抗菌作用较强。

89 第三代半合成头孢菌素 第三代半合成头孢菌素临床上常用的尚有头孢哌酮钠（Cefoperazone Sodium）、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢曲松钠（Ceftriaxone Sodium）等。

90 四、非经典β-内酰胺类抗生素 S替换为-O-，CH2等生物电子等排体

91 1、单环 β-内酰胺类 Monobactams
诺卡霉素A（Nocardicin A）是天然的单环 β-内酰胺抗生素，对 β-内酰胺酶稳定，但抗菌谱窄，抗菌活性弱。说明单环 β-内酰胺环结构是抗菌活性的基本药效团，这类药物例如氨曲南（Aztreonam）用于临床，主要用于革兰阴性菌所致的感染，耐酶性好。

92 2、碳青霉烯类 (Carbapenems) 从链霉菌发酵液中分离得到的硫霉素(thienamycin)属碳青霉烯类。碳青霉烯类与青霉素类在结构上的差别为噻唑环中的硫原子被碳原子取代，并在2位和3位间引入双键。碳青霉烯类是很强的 -内酰胺酶抑制剂，主要缺点是化学不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶（PHD-1酶）的降解，需与该酶的抑制剂合用。

93 碳青霉烯类的代表药物举例 亚胺培南（Imipenem），是硫霉素3位侧链氨基上的亚氨甲基取代的衍生物，对硫霉素3位进行结构修饰，不仅提高结构的稳定性，同时也提高对PDH－1酶的稳定性。亚胺培南与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(Cilastatin)组成复方用于临床。对革兰阳性菌、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用。

94 3、青霉烯类 (Carbapenems) Woodward： 合并青霉素和头孢的基本结构特征。 在青霉素中引入双键，设计了青霉烯的骨架。
1997年上市的首个法罗培南。 P141图 P141下图

95 法罗培南钠 (Faropenem medoxomil)
化学名称：(+)-(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧化-3-[(R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。 用途：对急性细菌性鼻窦炎的疗效与头孢呋辛酯相似, 慢性支气管炎急性发作的治愈率与克拉霉素相近,治疗单纯性皮肤及皮肤软组织感染时,与阿莫西林相似。

96 五、β-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(Clavulanic Acid)，又称棒酸。属氧青霉素类，是 β-内酰胺酶抑制剂，它仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的 β-内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效，例如阿莫西林-克拉维酸钾片。 氧青霉素

97 青霉烷砜类 舒巴坦（Sulbactam）为不可逆竞争性 -内酰胺酶抑制剂，舒他西林（Sultamicillin）是氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯结构，是一个前药，在体内经代谢分解出氨苄西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制 -内酰胺酶双重作用。

98 第三节 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基环己醇形成的苷。由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大。用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素(Streptomycin)，卡那霉素(Kanamycin)及半合成的阿米卡星(Amikacin)等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素(Gentamicin)，小诺米星(Micronomicin, 沙加霉素)等。 

99 一、 链霉素(Streptomycin ) 临床用药形式：硫酸盐

100 二、卡那霉素及衍生物 (Kanamycin and Derivatives)
卡那霉素是链霉菌产生的抗生素，是卡那霉素A、卡那霉素B、卡那霉素C组成的混合物，市售的以卡那霉素A为主，含有少量的B和C。卡那霉素化学结构中含有两个氨基糖和一个氨基醇，具有碱性。供药用的硫酸卡那霉素是由单硫酸卡那霉素或卡那霉素加一定的硫酸制得。为广谱抗生素，对革兰阴性杆菌阳性菌及结核杆菌有效。细菌易对其产生耐药性。 对卡那霉素进行结构改造，发展了半合成氨基糖苷类抗生素，阿米卡星(Amikacin)等用于临床。

101 典型药物：阿米卡星(Amikacin)  阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素。主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性杆菌所致的感染。

102 三、 庆大霉素及其衍生物(Gentamicin and Derivatives)
庆大霉素是由小单孢菌产生的抗生素，为庆大霉素C1、庆大霉素C1a、庆大霉素C2的混合物。临床用其硫酸盐。主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌引起的系统或局部感染。

103 第四节 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素的结构特征为分子中含有一个十四元或十六元大环内酯结构。通过内酯环上的羟基与去氧氨基糖缩和生成的碱性苷。此类药物主要有红霉素(Erythromycin)及其结构改造衍生物，麦迪霉素(Midecamycin)，螺旋霉素(Spiramycin)等。 抑菌机制：抑制细菌蛋白质的合成。

104 一、红霉素及其衍生物 (Erythromycin and Derivatives)
红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种成分。A为抗菌活性主要成分，B及C抗菌活性弱且毒性大，被视为杂质，中国药典要求作限量检查。 红霉素结构中红霉内酯环为十四元内酯环，在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合反应，失去活性。由于其在酸性条件下不稳定，口服后易被胃酸破坏，生物利用度差，需制成肠溶片剂。制成红霉素琥珀酸乙酯，称为琥乙红霉素，为红霉素的前体药物，无苦味，在胃酸中稳定，可制成口服剂型应用。红霉素在水中极微溶解，制成红霉素乳糖酸盐可供注射用。

105 红霉素的结构改造 对红霉素进行结构改造，一些红霉素的半合成衍生物用于临床，例如罗红霉素(Rexithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)等。

106 二、麦迪霉素及其衍生物 (Midecamycin and Derivatives)
麦迪霉素是米加链霉菌产生的抗生素，含麦迪霉素A1、、A2、、A3、A4四种成分。麦迪霉素A1为主要成分。抗菌性能与红霉素相似。

107 三、螺旋霉素及其衍生物 (Spiramycin and Derivatives)
螺旋霉素是由螺旋杆菌产生的抗生素，含有螺旋霉素I、II、III三种成分。进口的螺旋霉素以螺旋霉素I为主要成分；国产的螺旋霉素以螺旋霉素II、III为主要成分。     螺旋霉素对酸不稳定，口服吸收不好。乙酰螺旋霉素(Acetylspiramycin)为螺旋霉素的前药，对酸稳定，口服吸收比螺旋霉素好，抗菌谱与红霉素类似。

108 第五节 四环素类 Tetracycline Antibiotics
一、概论 Introduction 四环素类抗生素是放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素(Chlortetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)及半合成四环素类抗生素。 共同基本母核：具有十二氢化骈四苯基本结构。该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。

109 主要的四环素类抗生素 天然四环素类抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。 土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用作兽药和饲料添加剂。

110 二、四环素类药物的作用机制 阻止细菌蛋白质的合成。
与核蛋白体的30S亚单位在A位点特异性结合，破坏tRNA与RNA之间密码子-反密码子的反应，而阻止氨酰基-tRNA同核糖体蛋白受体A位点的结合。

111 三、四环素类抗生素的物化性质 金霉素(Chlortetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)有相似的理化性质。 1. 化学结构中4位的二甲氨基显碱性，C3,C5,C6 ,C10,C12, C12a,含有酚羟基或烯醇基，显酸性，故为酸碱两性化合物，能在酸性或碱性溶液中溶解。

112 四环素类抗生素的化学性质 2. 干燥条件下较稳定，遇光易变色。在酸性、碱性条件下（6-羟基）均不稳定，失去活性。
2.1 酸性条件下：脱水得黄色脱水物，失活。 2.2 碱性条件下：开环成内酯。 米诺环素没有6-羟基，活性最强。

113 四环素类抗生素的化学性质 酚羟基，11-酮、12-烯醇基富电子体系的螯合作用，成红色配合物，四环素牙。

114 四环素类抗生素的化学性质 4. 4-二甲胺基处于 α键，酸性条件下差向异构化得到4-Epitetracyclin，活性很弱，毒性很大，使得肾小管吸收功能受损，导致蛋白尿糖尿、低血钾、高尿酸血症和酸中毒等。

115 四环素临床应用受限 由于毒副作用比较多，细菌对这类抗生的耐药现象较严重，临床应用受限制。对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素(Doxycycline)、米诺环素(Minocycline)等。多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除了羟基，使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。米诺环素(Minocycline)又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。

116 第五节 其它抗生素 (Miscellaneous Antibiotics)
一、氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol and its Derivatives) 氯霉素 甲砜霉素 琥珀氯霉素 棕榈氯霉素

117 一、氯霉素(Chloramphenicol)
化学名：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺 氯霉素分子结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅D-(-)-苏阿糖型具有抗菌活性，用于临床。 氯霉素临床上主要用于伤寒、副伤寒等的治疗。外用治疗沙眼或化脓菌感染。主要不良反应有粒细胞及血小板减少、再生障碍性贫血等。

118 氯霉素含有两个手性碳原子有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型(Threo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素(Syntomycin)是氯霉素的苏阿糖型的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。

119 氯霉素　Chloramphenicol 化学名为D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-b-羟基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺(D-Threo- (-)-N-[a-(hydroxymethyl)-b-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine])。

120 氯霉素的物理性质 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；其mp.149~152℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5~+21.5°；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度-25. 5°。

121 氯霉素的合成

122 氯霉素的不对称合成

123 交叉诱导结晶法拆分法 第二点为对关键中间体(简称D(-)-氨基醇)采用交叉诱导结晶法拆分。
即在(±)氨基醇消旋体的饱和水溶液中，加入D(-)-氨基醇结晶作为晶种，适当冷却，结晶成长，析出D(-)-氨基醇结晶，迅速过滤，得产品。滤液再加入(±)氨基醇消旋体，使成适当的饱和溶液，适当冷却，析出L(+)-氨基醇，过滤后得L(+)产物。滤液再加入(±)氨基醇消旋体，适当冷却，析出D(-)-氨基醇结晶。如此交叉循环拆分多次。应用这种拆分法，消旋体必须是两个对映体独立存在的消旋混合物，消旋体的溶解度应比任何一种对映体大，在单旋体结晶析出时，消旋体仍留在母液中，达到分离目的。是手性化合物拆分的重要方法之一，属于物理学拆分方法。

124 复习题（平时作业） 1． 抗生素按化学结构可分为哪几类？ 2． 试说明 -内酰胺类抗生素的结构特征及分类？
3． 写出青霉素的化学结构，指出青霉素化学结构中哪部分结构不稳定？青霉素为什么不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？ 4． 氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何区别？改进了青霉素的什么缺点？ 5． 头孢菌素类与青霉素类相比，化学结构中的母核有何不同？ 6． 头孢氨苄与头孢羟氨苄在化学结构上有何不同？ 7． 头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的存在，使其具有广谱和耐酶的特点？ 8． 盐酸多西环素的结构特点及用途。 9． 试说明氨基糖苷类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称。 10．试说明大环内酯类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称。 11．氯霉素结构中含有几个手性碳原子？其中那种光学异构体有活性？