重点传染病防治知识 第二十六讲 授课老师：林之莓 上海交通大学医学院

抗结核药的合理使用

抗结核药物治疗的历史 1946年链霉素（SM）用于结核病化疗，使严重结核病病死率下降。 1948年推广联合用药，对氨基水杨酸（PAS）与SM联用，能延缓SM耐药性的产生。 1952年推广应用异烟肼(INH)，并有了长程标准化疗方案，疗效明显提高。

抗结核药物治疗的历史 DOTS (directly observed treatment short course) 本意为“直接督导下的短程治疗”。

抗结核药物分类 按疗效和不良反应副作用分为两类： 一线（类）抗结核药物 指疗效好，不良反应副作用小的药物。 二线（类）抗结核药物 指效力或安全性不如一线药物，在对一线药物耐药或者因不良反应副作用不能耐受时被选用。

一线（类）抗结核药物 链霉素 （SM, S） 异烟肼 （INH,H） 利福平 （RFP,R） 吡嗪酰胺（PZA,Z） 乙胺丁醇（EB, E）

二线（类）抗结核药物 卡那霉素（KM） 阿米卡星（AKC） 对氨基水杨酸（PAS） 氨硫脲（TB1） 氧氟沙星（OFLX） 左氧氟沙星(LVFX)

WHO推荐6种基本药物 INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1。 我国推荐7种主要药物 INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1和PAS。

常用的抗结核药物

异烟肼（isoniazid，INH） 特点 杀菌作用强 价格低 不良反应少 可口服 是治疗肺结核病的基本药物之一。

异烟肼（INH） 肼化的异烟酸，能抑制结核菌叶酸合成。 对于胞内、外代谢活跃持续繁殖或近乎静止的结核菌均有杀菌作用。 可渗入全身各组织中，可通过血脑屏障，胸水、干酪样病灶中药物浓度很高。

异烟肼（INH） 成人剂量每日300mg（或每日4～8mg/kg），一次口服。 儿童每日5～10mg/kg（每日不超过300mg）。 急性血行播散型肺结核和结核性脑膜炎，剂量可以加倍。 如果患者神智不清时，INH可经胃管、肌注和静脉给药。

异烟肼（INH） 常规剂量时毒副作用发生率低。 周围神经炎、中枢神经系统中毒。 采用VitB6能缓解或消除中毒症状。 肝脏损害（血清ALT升高等）。 如果ALT≥3×ULN则需停药。 通常每月随访一次肝功能，对于肝功能已有异常者应增加随访次数。 需与病毒性肝炎相鉴别。

利福平(rifampin，RFP) 属于利福霉素的半合成衍生物，通过抑制RNA聚合酶，阻止RNA合成发挥杀菌活性。 对胞内和胞外代谢旺盛和偶尔繁殖的结核菌均有杀菌作用。 RFP主要在肝脏代谢，胆汁排泄。

利福平(RFP) 成人剂量每日450～600mg，空腹一次口服。

利福平(RFP) 不良反应有胃肠道不适、肝功能损害、皮疹和发热等。 应用高剂量、间歇疗法（600～1200mg/d）易产生免疫介导的流感样反应、溶血性贫血、进行肾功能衰竭和血小板减少症等，一旦发生，应予停药。 肝功能损害发生率约5%～10%。 INH与RFP合用引起肝损的发生率比单用INH高2～4倍。

吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA） 类似于INH的烟酸衍生物，但与INH之间无交叉耐药性。 能杀灭巨噬细胞内，尤其酸性环境中的结核菌，是短程化疗中不可缺少的主要药物。 胃肠道吸收好，全身各部位均可到达，包括中枢神经系统。 经肾脏排泄。

吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA） 成人常用量，与其他抗结核药联合， 每日15~30mg/kg，顿服。

吡嗪酰胺（PZA） 不良反应有肝脏毒性反应（ALT升高和黄疸）、高尿酸血症,皮疹和胃肠道症状等。

链霉素（streptomycin，SM） 通过抑制蛋白质合成来杀灭结核菌。 对于空洞内胞外结核菌作用强，pH中性时起效。 尽管链霉素具有很强的组织穿透力，而对于血脑屏障仅在脑膜炎才能透入。 目前已经少用，仅用于怀疑INH初始耐药者。

链霉素（SM） 用法和用量：成人每日15～20mg/kg，或每日0.75～1.0g（50岁以上或肾功能减退者可用0.5～0.75g），分1~2次肌注。

链霉素（SM） 主要不良反应为不可逆的第Ⅷ对脑神经损害，包括共济失调、眩晕、耳鸣、耳聋等。与其它氨基糖苷类相似，可引起肾脏毒性反应。过敏反应少见。

乙胺丁醇（ethambutol，EMB） 通过抑制结核菌RNA合成发挥抗菌作用。 与其它抗结核药物无交叉耐药性，且产生耐药性较为缓慢。

乙胺丁醇（EMB） 成人与儿童剂量均为每日15~25mg/kg， 开始时可以每日25mg/kg， 2个月后减至每日15mg/kg。 可与INH、RFP同时一次顿服。

乙胺丁醇（EMB） 常见不良反应有球后视神经炎、过敏反应、药物性皮疹、皮肤粘膜损伤等。 球后视神经炎可用大剂量VitB1和血管扩张药物治疗，必要时可采用烟酰胺球后注射治疗，大多能在6个月内恢复。

对氨基水杨酸（PAS） 对结核菌抑菌作用较弱，仅作为辅助抗结核治疗药物。 可能通过与对氨苯甲酸竞争影响叶酸合成，或干扰结核菌生长素合成，使之丧失摄取铁的作用而达到抑菌作用。

对氨基水杨酸（PAS） 口服成人每日8～12g/d，每天2～3次。 静脉给药一般用8～12g，溶于5%葡萄糖液500ml滴注。需新鲜配制和避光滴注。

对氨基水杨酸（PAS） 肾功能不全患者慎用。 主要不良反应有胃肠道刺激、肝功能损害、过敏反应包括皮疹、剥脱性皮疹、溶血性贫血等。

其他 氨硫脲（thiosemicarbazone，TB1） 卷曲霉素（capreomycin，CPM） 环丝氨酸（cycoserinum，CS） 乙硫异烟肼（ethinamade，1314Th）

新开发的抗结核药物 固定剂量复合剂 卫非特(rifater，INH＋RFP＋PZA) 卫非宁(rifinah，INH＋RFP) 利福平120mg,异烟肼80mg,吡嗪酰胺250mg 卫非宁(rifinah，INH＋RFP) 卫非宁150：利福平 150mg,异烟肼100mg 卫非宁300：利福平300mg,异烟肼150mg

新开发的抗结核药物 利福霉素类 利福喷丁(rifapentin)、利福布丁(rifabutin) 临床疗效与利福平相似。 前者半衰期32.8h，一周2次给药，适合于间歇治疗。 后者对部分非结核分枝杆菌（NTM）作用强，且与抗逆转录酶药物相互作用少，推荐用于HIV/AIDS患者合并结核或NTM感染的治疗和预防。

新开发的抗结核药物 喹诺酮类 氧氟沙星 左氧氟沙星 莫西沙星

新开发的抗结核药物 噻唑烷酮类 继喹诺酮之后又一类全合成的新型抗菌剂，可抑制细菌核糖体蛋白质的合成。 利奈唑胺(LNZ) 用于耐药革兰阳性菌感染，对分枝杆菌具有活性，但用药中要注意对骨髓、周围神经以及视神经的毒性作用。

新开发的抗结核药物 氨基糖苷类 阿米卡星（AMK）、卡那霉素（KM）有一定抗结核作用，但不用作一线药物。 有主张用于链霉素耐药或多重耐药结核病的联合用药。

新开发的抗结核药物 大环内酯类 β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂复合剂 用于耐多药或难治性肺结核的治疗

抗结核化疗的原则 早期、联合、适量、规律、全程

早期化疗 早期结核病变是活动性病变，结核杆菌代谢旺盛，生长繁殖活跃，此时抗结核药物能发挥最大的杀菌作用。 能使痰菌迅速阴转，彻底治愈，停药后不易复发。 痰菌迅速转阴，使传染性减少或消失，能明显缩短传染期。

联合化疗 发挥药物协同作用 增强疗效 延缓、减少耐药发生

适量 抗结核药物的用量能达到抑菌杀菌作用，发挥最大的治疗作用，病人能够耐受，又不产生毒副作用。

规律 按照规定的化疗方案不间断地用药，完成规定的疗程。 规律用药可以减少耐药性、过敏反应和复发，提高疗效，规律用药是化疗成功的关键。

DOTS战略 (directly observed treatment short course) 本意为“直接督导下的短程化疗” 当今降低和防止结核杆菌感染、结核病死亡、控制耐多药结核病最有效、最可能实施的战略。

DOTS战略 ①政府的支持和承诺； ②通过对因症就诊患者进行痰涂片镜检发现病人； ③对涂阳病人给予标准短程化疗(6～8个月)或至少初治两个月在直接面视下服药； ④保证抗结核药物供应； ⑤可以用来评估治疗效果和全部规划实施的标准化病例登记和报告系统。

推荐的治疗方案

初治肺结核的治疗 初治患者 ①尚未开始抗结核治疗的患者; ②正进行标准化疗方案用药而未满疗程的患者; ③不规则化疗未满 1个月的患者。

初治肺结核的治疗 标准化治疗方案分两个阶段 2个月强化(初始)期 4～6个月的巩固期

初治肺结核的治疗 强化期 联合3～4个杀菌药，约在2周之内传染性病人经治疗转为非传染性，症状得以改善。 巩固期 药物减至2个药，但仍需杀菌药，以清除残余菌并防止以后的复发。

复治肺结核的治疗 复治患者 ①初治失败的患者; ②规则用药满疗程后痰菌又复阳的患者; ③不规律化疗超过 1个月的患者; ④慢性排菌患者。

复治肺结核的治疗 复治方案 强化期3 个月/ 巩固期5 个月。 常用方案 2SHRZE/ 1HRZE/ 5HRE; 2SHRZE/ IHRZE/ 5H3 R3 E3 ; 2S3 H3R3Z3 E3/ 1H3R3Z3 E3/ 5H3R3 E3

复治肺结核的治疗 复治患者应做药敏试验 对于上述方案化疗无效的复治排菌病例可参考耐多药肺结核化疗方案并根据药敏试验加以调整。

耐多药结核病(MDR-TB)的治疗 MDR-TB指病人排出的结核杆菌至少同时对INH和RFP耐药。

耐多药结核病(MDR-TB)的治疗 耐多药肺结核化疗方案 主张每日用药,疗程延长至21个月为宜。 WHO 推荐一线和二线抗结核药物可以混合。

耐多药结核病(MDR-TB)的治疗 一线药物中除INH 和RFP 外,仍可根据敏感选用。 二线药物是MDR-TB治疗的主药。 氨基糖苷类阿米卡星(AMK) 多肽类卷曲霉素 硫胺类乙硫异烟胺、丙硫异烟胺 氟喹诺酮类氧氟沙星、左氟沙星 环丝氨酸、对氨基水杨酸钠、利福布丁

耐多药结核病(MDR-TB)的治疗 WHO 推荐的未获得(或缺乏) 药敏试验结果但临床考虑MDR-TB 时, 可使用的化疗方案为强化期使用AMK (或CPM) + TH + PZA + OFLX 联合,巩固期使用TH + OFLX 联合。 若化疗前或化疗中已获得了药敏试验结果,可在上述药物的基础上调整,保证敏感药物在3 种以上。

抗结核药物的不良反应 异烟肼 肝毒性 利福平 肝毒性、胃肠反应 利福喷丁 同利福平 吡嗪酰胺 肝毒性、胃肠反应 高尿酸血症 乙胺丁醇 视力障碍、视野缩小 对氨基水杨酸钠 肝毒性、胃肠反应

抗结核药物的不良反应 链霉素 听力障碍、眩晕、 肾功能障碍、过敏反应 阿米卡星 同链霉素 卷曲霉素 同链霉素、电解质紊乱 链霉素 听力障碍、眩晕、 肾功能障碍、过敏反应 阿米卡星 同链霉素 卷曲霉素 同链霉素、电解质紊乱 喹诺酮类 肝肾毒性、胃肠反应、 过敏、光敏反应、 中枢神经系统反应、肌腱反应

抗结核化疗的管理 一旦实施抗结核化疗，保证患者在治疗过程中坚持规律用药、完成规定疗程是肺结核治疗能否成功的关键,为此必须对治疗中的患者采取有效管理措施

思考题 1.简述抗结核药物按疗效和不良反应副作用的常见分类和代表药物。 2.什么是抗结核化疗的DOTS战略？ 3.简述一线抗结核化疗药物的常见不良反应。

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