第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 非线性消除过程血药浓度与时间的关系 及参数计算

第十一章 非线性药物动力学 线性药物动力学基本特征： 线性药物动力学的基本假设 血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 线性药物动力学基本特征： 血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。 线性药物动力学的基本假设 (1) 吸收速度: 零级或一级速率过程; (2) 药物分布相：很快完成(与消除相相比); (3) 药物体内消除：属一级速率过程。

第十一章 非线性药物动力学 一、非线性药物动力学现象 药物转运的速度过程 第一节 概述 0 级速度过程 1 级速度过程 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 药物转运的速度过程 0 级速度过程 1 级速度过程 非线性速度过程 (M-M 方程) 速度式 C-t关系 C = -kt + C0 logC =-kt/2.303+logC0 半衰期 t1/2 = C0 / 2K t1/2 = 0.693 / K

第十一章 非线性药物动力学 一、非线性药物动力学现象 药物转运的速度过程 第一节 概述 C lg C C0 lg C0 -k 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 药物转运的速度过程 消除速度常数（-dC/dt） Vm Km 血药浓度(mg/ml) C C0 t -k lg C lg C0 t -k/2.303

第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象

第十一章 非线性药物动力学 一、非线性药物动力学现象 非线性动力学 线性动力学 Dose-dependant PK 血药浓度与剂量呈正比 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象 线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关 AUC X0 t1/2 k 注：图中实线表示非线性，虚线表示线性

第十一章 非线性药物动力学 一、非线性药物动力学现象 引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程。 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程。 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。

第十一章 非线性药物动力学 一、非线性药物动力学现象 体内过程 原 因 吸收 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 体内过程 原 因 吸收 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢 分布 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运 肾排泄 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化 胆汁排泄 胆汁分泌；肠肝循环 肝代谢 可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用

第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性药物动力学的特点 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 二、非线性药物动力学的特点 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大 AUC和C与剂量不成正比 其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成和比例受剂量的影响

第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 二、非线性药物动力学的特点

第十一章 非线性药物动力学 三、非线性药物动力学的识别 静脉注射(高、中、低三个剂量), 得到不同剂量在各个取样点的血药浓度-时间对应数据。 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 三、非线性药物动力学的识别 静脉注射(高、中、低三个剂量), 得到不同剂量在各个取样点的血药浓度-时间对应数据。 (1) 血药浓度-时间曲线, 三条曲线相互平行表明在该剂量范围内为线性过程；反之为非线性过程。 (2) 每个血药浓度值除以相应的剂量, 将这个比值对t作图, 若所得的曲线明显不重叠  存在某种非线性。 (3) AUC 分别除以相应的剂量, 如果所得各个比值明显不同, 则可认为存在非线性过程。 (4) 将每个浓度-时间数据按线性模型处理, 计算各个动力学参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变, 则可认为存在非线性过程。

第十一章 非线性药物动力学 一、Michaelis-Menten方程 米曼氏方程：酶参与下的物质变化动力学过程。 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 一、Michaelis-Menten方程 米曼氏方程：酶参与下的物质变化动力学过程。 Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速率； Km：药物在体内的消除速度为Vm一半时的血药浓度。

第十一章 非线性药物动力学 一、Michaelis-Menten方程 非线性动力学过程 药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 一、Michaelis-Menten方程 非线性动力学过程 药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。 特定的酶或载体参与, 专属性强, 参与的酶或载体数量有限。 反应物量增加到一定程度时, 形成反应能力饱和。 药物的生物转化和主动转运过程都有酶或载体参与。

第十一章 非线性药物动力学 二、Michaelis-Menten方程的动力学特征 为零级速率过程 为一级速率过程 零级动力学 一级动力学 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 二、Michaelis-Menten方程的动力学特征 零级动力学 一级动力学 -dC/dt C Km 为零级速率过程 为一级速率过程

第十一章 非线性药物动力学 二、Michaelis-Menten方程的动力学特征 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 二、Michaelis-Menten方程的动力学特征 设：Km = 10 mg/ml, Vm = 2 mg/ml.h

第十一章 非线性药物动力学 一、血药浓度与时间关系 积分 t = 0 时，C = C0 整理 常用对数 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 一、血药浓度与时间关系 积分 t = 0 时，C = C0 整理 常用对数

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm 瞬时速度以平均速度表示 C以平均血药浓度C中表示 1/(△C/△t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。 回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm Km=5 mol/ml Vm=3 mol/(mL•min)

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm 单纯非线性消除符合单室模型特征的药物血药浓度-时间方程: 曲线尾段为直线，将其外推与纵轴相交，可得时间为零时的截距lnC0*：

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 Vm = 斜率 × Km （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm 因 C0 »C： 故C0 – C  C0 Vm = 斜率 × Km

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 Eg. 某药具单室模型和单纯非线性消除，静脉注射得数据 时间(h) 1 1.5 30 30.5 60 60.5 90 C(mg/ml) 400 396.1 394.2 283.4 281.5 168.7 166.8 59.12 90.5 110 110.5 118 122 126 130 57.4 4.62 4.01 0.29 0.0599 0.0122 0.002457 求该药非线性消除动力学参数Km及Vm.

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 (1) 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 (1)

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 (1) Y=2.49X+0.25， 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 (1) Y=2.49X+0.25， r = 0.9998

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 Vm = 斜率 × Km （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 (2) 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 (2) Vm = 斜率 × Km

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 以Css对Css/R作图或回归，截距为Km，斜率为 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm （1） 以Css对Css/R作图或回归，截距为Km，斜率为 以R对R/Css回归，截距为 ，斜率为 Km

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm （2）直接计算： R1和R2分别为给药速度 Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm Eg.3 一患者服用苯妥英钠，每天给药150mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者的苯妥英钠的Km和Vm值。 欲达到稳态血药浓度为11.3mg/L时，每天服用剂量？

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （二） 生物半衰期 C = 1/2C0 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （二） 生物半衰期 C = 1/2C0 (1) Km >> C0，血药浓度很小 (2) C0 >> Km，血药浓度较高

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （二） 生物半衰期 具非动力学特征的药物，Vm=200mg.h-1 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （二） 生物半衰期 具非动力学特征的药物，Vm=200mg.h-1

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （三）清除率 (1) C >> Km (2) Km >> C 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （三）清除率 单纯非线性过程消除的药物，清除率定义： C升高，Cl变慢。 (1) C >> Km (2) Km >> C 总体清除率与血药浓度成反比 总体清除率与血药浓度无关

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （三）清除率 (3) 当一种药物既有线性消除，又有非线性消除 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （三）清除率 (3) 当一种药物既有线性消除，又有非线性消除 总体清除率与血药浓度有关，血药浓度增加，清除率随之减少。

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （四）血药浓度-时间曲线下面积 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （四）血药浓度-时间曲线下面积 药物在体内呈单室模型特征，静脉注射后，体内的消除按饱和过程进行，则： (1)Km >> X0/2 (2) X0 /2>> Km

第十一章 非线性药物动力学 二、非线性动力学参数的估算 （五）稳态血药浓度 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （五）稳态血药浓度 具有非线性药物动力学性质的药物，当多次给药达到稳态浓度时，其消除速度和给药速度（剂量与给药时间的比值）相等。 增加剂量时，稳态血药浓度以高于按比例的增加。 临床上，应引起足够的重视。

第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。