第十三章 缓控释制剂 主讲教师：易丹丹
缓释制剂：系指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。 控释制剂：系指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等因素的影响。
缓控释制剂优点： 1. 对半衰期短的或需要频繁给药的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合慢性病患者及中老年患者； 2 缓控释制剂优点： 1. 对半衰期短的或需要频繁给药的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合慢性病患者及中老年患者； 2. 释药徐缓，血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生； 3. 缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果； 4. 某些缓控释制剂可以按要求定时、定位释放、更加适合疾病的治疗。
缓控释制剂不足之处： 1. 在临床应用中对剂量调节的灵活性较差，如出现副作用，往往不能立刻停止治疗； 2 缓控释制剂不足之处： 1. 在临床应用中对剂量调节的灵活性较差，如出现副作用，往往不能立刻停止治疗； 2. 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调节给药方案； 3. 制备缓控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
13.1 缓、控释制剂设计原则
13.1.1 设计时需要考虑的影响因素 1. 理化性质 （1）剂量：0.5～1.0g （2）药物的理化性质：溶解度、pKa和油水分配系数。 13.1.1 设计时需要考虑的影响因素 1. 理化性质 （1）剂量：0.5～1.0g （2）药物的理化性质：溶解度、pKa和油水分配系数。 （3）胃肠道稳定性：小肠中不稳定的药物，制成口服缓控释制剂后，生物利用度可能降低。 2. 生物因素 （1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的药物不宜制成缓控释制剂。 （2）药物的吸收：药物吸收速度过慢或在胃肠液中吸收速度有变化时，不宜制成缓控释制剂，如维生素B2。 （3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释制剂，生物利用度都会降低。
13.1.2 设计要求 1. 药物的选择：t1/2=2～8小时，可以制成缓、控释制剂。剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物以及剂量需要精密调节的药物，抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素药物等，一般不宜制成缓、控释制剂。 2. 生物利用度：是普通制剂的80%～120%；若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12小时一次，若结肠也有吸收，则可考虑每24小时服用一次。 3. 峰浓度与谷浓度之比：应等于或小于普通制剂；半衰期短、治疗指数窄者12小时服药一次，反之则24小时一次。
13.2 缓、控释制剂的辅料
1. 骨架型缓释材料 亲水凝胶：是指在遇水膨胀后，能形成凝胶屏障而控制药物释放的材料。①天然高分子材料类，如海藻酸钠、琼脂和西黄蓍胶等；②纤维素类，如羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、羟乙基纤维素（HEC）等；③非纤维素多糖，如壳聚糖、半乳糖甘露聚糖等；④乙烯聚合物，如卡波普、聚乙烯醇等。 非溶蚀类：是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物。胃肠液渗入骨架材料空隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓慢向外扩散。①纤维素类，如乙基纤维素（EC）；②聚烯烃类，如聚乙烯；聚丙烯和乙烯-醋酸乙烯共聚物；③聚丙烯酸酯类，如聚甲基丙烯酸甲酯等。
生物溶蚀性：是指本身不溶解，但是在胃肠液环境下可以逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类。①蜡类，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、硬脂醇等；②脂肪酸及其酯类，如硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯等。
2. 缓释包衣材料 不溶性材料：乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）以及丙烯酸树脂类（如Eudragit RS30D、Eudragit RL30D和Eugragit NE30D）。 肠溶性材料：①纤维素酯类，如醋酸纤维素钛酸酯（CAP，pH5.8～6.0）、羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP，pH5～6）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS，三种规格L、M、H，分别在pH5.0、5.5、7.0溶解）等；② 丙烯酸树脂类，如丙烯酸树脂L100型（pH＞6.0溶解）、丙烯酸树脂S100型（pH＞7.0溶解）等。
3. 增稠剂 主要用于液体缓、控释制剂。常用的有：明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。
13.3 释药机制
13.3.1 溶出原理 1. 制成溶解度小的盐或酯 青霉素钾（钠）—— 普鲁卡因青霉素 2. 与高分子化合物生成难溶性盐 13.3.1 溶出原理 1. 制成溶解度小的盐或酯 青霉素钾（钠）—— 普鲁卡因青霉素 2. 与高分子化合物生成难溶性盐 胰岛素—— 胰岛素鱼精蛋白锌 3. 控制粒子大小 超慢性胰岛素： 10μm—— 30小时 半慢胰岛素锌： 2μm —— 12～14小时
13.3.2 扩散原理 药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的扩散有两类： 13.3.2 扩散原理 药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的扩散有两类： 1. 贮库型：主要是包衣的片剂或微丸等。 水不溶性包衣膜：如用EC包衣。 含水性孔道的包衣膜：如用EC与MC混合膜材包衣，MC起致孔剂作用。这类制剂释放接近零级。 2. 骨架型：药物均匀分散在骨架材料中，骨架内的药物首先溶解，然后通过骨架材料扩散到骨架外表面，然后再扩散入释放介质中。
利用扩散原理制备缓控释制剂的具体工艺措施： 1）包衣 2）制成微囊：微囊膜为半透膜，在胃肠液中，水分可以渗透入囊内，溶解药物，形成饱和溶液，然后通过孔道扩散到囊外的消化液中。囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。 3）制成不溶性骨架片：水不溶性材料作骨架。适合于水溶性较大的药物。 4）制成植入剂：固体灭菌制剂。
5）制成经皮吸收制剂：经皮吸收制剂有贮库型和骨架型，基本上都是以扩散的形式释放到皮肤表面，通常符合零级释药过程。 6）制成乳剂：对于水溶性药物，可制成W/O型乳剂，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液。 7）增加黏度以减小扩散速度：如明胶、PVP等。主要用于注射剂或其他液体制剂。
13.3.3 溶蚀与扩散相结合 1. 生物溶蚀型系统：药物均匀分散在生物溶蚀性骨架材料中，药物的释放既有骨架结构的扩散，也有骨架的溶蚀瓦解而释放药物的特点。 2. 通过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂 3. 膨胀型骨架结构：药物溶于亲水凝胶骨架材料中。首先水进入骨架，药物溶解，药物从溶胀的骨架中扩散出来，同时凝胶层的溶解也伴随药物的溶出。
13.3.4 渗透压机制 1. 原理： 外层：具有释药小孔的半透膜。 内层：由水溶性辅料和主药组成的片芯。 13.3.4 渗透压机制 1. 原理： 外层：具有释药小孔的半透膜。 内层：由水溶性辅料和主药组成的片芯。 控释原理：膜内渗透压可达4～5MPa,体内渗透压仅为0.7MPa。由于膜内外的渗透压差，药物的饱和溶液通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物完全溶解为止。
2. 影响渗透泵片释药的因素 膜内外的渗透压：释药动力，一般膜内渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定。 2. 影响渗透泵片释药的因素 膜内外的渗透压：释药动力，一般膜内渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定。 包衣膜的渗透性：必须对水有高的渗透性，使渗透泵的吸水速率足够高而获得一有用的药物释放速率。 释药孔大小 包衣膜的厚度：释药速率与包衣膜厚度成反比。厚度应适中。
3. 类型 分单室和多室渗透泵系统。 4. 特点：优点是理论上可以实现零级释放，且释放与药物的性质和环境无关，对于不同的药物不需要重新设计处方。缺点在于其造价高，而且质控指标严格。
A型：片芯中含有固体药物和电解质，遇水即溶解，电解质可形成高渗透压。 B型：药物溶液存在于渗透片芯的弹性囊中，此囊膜外为电解质，高渗透压使弹性囊产生压力而将药物溶液排出。 单室渗透泵系统示意图
13.3.5 离子交换树脂 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适宜电荷的离子与药树脂接触时，通过离子交换将药物游离出来： 树脂+— 药物- + X- →树脂+— X- + 药物- 树脂- — 药物+ +X+ →树脂- — X++ 药物+
13.3 缓控释制剂简介
13.3.1 骨架型缓释制剂 1. 亲水凝胶骨架片 释药机制主要是凝胶层中药物的扩散和凝胶层的溶蚀。凝胶骨架最后会完全溶解，药物全部释放。 13.3.1 骨架型缓释制剂 1. 亲水凝胶骨架片 释药机制主要是凝胶层中药物的扩散和凝胶层的溶蚀。凝胶骨架最后会完全溶解，药物全部释放。 常用的亲水性凝胶骨架材料是HPMC，型号为K4M（黏度为4000mPa·s）和K15M（黏度为15000mPa·s）。另外还有MC（400cPa·s，4000cPa·s）、HEC、CMC-Na和海藻酸钠等。 2. 蜡质类骨架片 释药机制以溶蚀为主，在释药过程中，释药面积随时间在不断变化，常呈一级释放速率。 由溶蚀性材料，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸等制成。
3. 不溶性骨架片 释药过程主要分为三步：消化液渗入骨架孔内；药物溶解，药物自骨架孔道扩散释放，其中孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。 由水不溶性材料，如聚乙烯、乙烯纤维素、丙烯酸树脂等制成。释放药物后，骨架随粪便排出。 4. 骨架型小丸 骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同，同样有三种类型，即亲水凝胶、蜡质、不溶性骨架小丸。
13.3.2 膜控型缓、控释制剂 1. 微孔膜包衣片 2. 膜控释小片：将药物和辅料按规定方法制粒，压制成小片，其直径约3mm，用缓释膜材料包衣后装入硬胶囊。 3. 肠溶膜控释片：目前常用材料Eudragit L和Eudragit S等多种型号，适合于不同pH肠段的释药。 4. 膜控释小丸
13. 2. 3 渗透泵型控释制剂 主要由药物、半透膜材料、渗透活性物质和助推剂组成。 1 13.2.3 渗透泵型控释制剂 主要由药物、半透膜材料、渗透活性物质和助推剂组成。 1. 半透膜包衣材料 为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，所成半透膜仅能通过水分，不能透过离子或药物。醋酸纤维素、乙基纤维素最常用。 其他如二醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、聚酯、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇（PVA）等等。
2. 渗透压活性物质 调节药室内渗透压，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。 3 2. 渗透压活性物质 调节药室内渗透压，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。 3. 促渗透聚合物 又称为推动剂，能吸水膨胀，产生推动力，将上层药物推出释药小孔。 聚羟甲基丙烯酸烷基酯（Mr3万～500万）；PVP（Mr1万～36万）；甲基纤维素、交联琼脂和缩甲基纤维素的混合物；Carbopol(Mr45万～400万) 等等。 4. 其它组成 助悬剂如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、果胶、明胶等；粘合剂、润滑剂、润湿剂等等。
Thank You !