(Carboxylic acid and its Derivatives) 第十章 羧酸 及其衍生物 (Carboxylic acid and its Derivatives) 布洛芬 阿司匹林 一.命名、物性和波谱特性 酒石酸 马来酸 -乙氧基醋酸 2019/5/5

羧酸是极性化合物， 沸点高于相应分子质量的醇。 4-甲基-4-苯基-2-戊烯酸 (1R, 3R)-1,3-环己烷二羧酸 丙醛酸 （3-氧代丙酸或3-羰基丙酸） 3-丁酮酸 （3-氧代丁酸或乙酰乙酸） 羧酸是极性化合物， 沸点高于相应分子质量的醇。 2019/5/5

二聚体（氢键缔合） 波谱特性 p530~540 二. 羧酸的结构与酸性 四电子三中心的分子轨道 两个碳氧键键长不同 两个碳氧键键长等同。 2019/5/5

为什么RCOOH的酸性比ROH的酸性大？ 羧酸酸性的强弱取决于电离后所形成的羧酸根负离子(即共轭 碱)的相对稳定性 。 三. 诱导效应、共轭效应对酸性的影响 1. 诱导效应的影响 2019/5/5

诱导效应具有加和性。诱导效应是一种短程效应。 • 二元羧酸的酸性 2019/5/5

2. 共轭效应的影响 [分析] 2019/5/5

邻位取代的苯甲酸, (取代基是吸电子基或给电子基), 均使 酸性增强。 [邻位效应] 邻位基团对活性中心的影响 C6H5的给电子共轭效应 超过了吸电子诱导效应 邻位取代基的空间位阻使苯环与-COOH的共轭减弱。 2019/5/5

试分析富马酸的K2大于其顺式异构体马来酸K2的原因。 共轭碱分子内形成氢键，降低了共轭碱的碱性，增强了对应 的共轭酸的酸性。 试分析富马酸的K2大于其顺式异构体马来酸K2的原因。 通常酸性氢原子参与形成氢键时，其酸性减弱。 2019/5/5

可用于分离提纯； 当R较大时，称这种盐为“肥皂”。 四. 羧酸的反应 1. 羧基氢的反应 可用于分离提纯； 当R较大时，称这种盐为“肥皂”。 2.羧羟基的取代反应 酰氧键断裂，羟基被取代。 1）酯化 酸催化 2019/5/5

反应机制：（酸催化羰基氧原子发生质子化） mol: 1 : 8 2019/5/5

亚硫酰氯(二氯亚砜) SOCl2，PCl3、PCl5 2) 形成酰卤 亚硫酰氯(二氯亚砜) SOCl2，PCl3、PCl5 2019/5/5

羧酸失水。加热、脱水剂：醋酸酐或P2O5等。 3) 形成酸酐 羧酸失水。加热、脱水剂：醋酸酐或P2O5等。 2019/5/5

4) 形成酰胺 3. 羧基被还原 LiAlH4是还原羧酸为醇的最好试剂 2019/5/5

-H活性：羧酸小于醛酮。 PCl3、PBr3 或红磷(P)等催化。 5. 羧酸的脱羧反应 形成分子内氢键 2019/5/5

在结构上，两个吸电子基连在同一个碳上的化合物，热力学 上是不稳定的，加热易脱羧。 通常-碳上连有吸电子基的羧酸，加热容易脱羧。 2019/5/5

Hunsdiecker反应，即重金属羧酸盐(如Ag+)和卤素(如Br2)反应 芳香酸的脱羧： 羧酸盐的脱羧反应 将RCOOH转变为RX Hunsdiecker反应，即重金属羧酸盐(如Ag+)和卤素(如Br2)反应 2019/5/5

Blanc规则：在可能形成环状化合物的条件下，总是比较容易 (布朗克) 形成五元或六元环状化合物(即五、六元环容易形 成)。 6. 二元羧酸的热分解反应 Blanc规则：在可能形成环状化合物的条件下，总是比较容易 (布朗克) 形成五元或六元环状化合物(即五、六元环容易形 成)。 2019/5/5

五. 羟基羧酸和卤代羧酸 1. 羟基羧酸 2019/5/5

Reformatsky反应 羟基酸的反应 -羟基酸 受热发生分子间失水生成交酯。 2019/5/5

试判断由乳酸生成的环状二酯(内酯)有几个立体异构体？ - γ- 2019/5/5

δ- 聚酯 2. 卤代羧酸 2019/5/5

六. 羧酸的制备 1. 氧化反应 1）1o醇、醛和芳烃的氧化 2）烯烃、炔烃的氧化断裂 3）甲基酮的卤仿反应 2. Grignard试剂与CO2反应 3. 水解反应 2019/5/5

讨论 1. 合成化合物：a, b, c, d，你将选择下列哪条路线？ 试由乙醇制备2-甲基丁酸 2019/5/5

羧酸衍生物 一. 结构、命名与物性 碳-杂原子键具 某些双键性质 2019/5/5

酰卤 2-溴丁酰溴 4-( 氯甲酰 )苯甲酸 酸酐 苯甲(酸)酐 乙丙酐 1,2,3,4-环己四甲酸 -1,2-酐 2019/5/5

酯 -甲基 -γ-丁内酯 (3-甲基-4-丁内酯) 内酯需标明羟基的位次。 Erythromycin A (红霉素) A -氯丙酸苯酯 -甲基 -γ-丁内酯 (3-甲基-4-丁内酯) 内酯需标明羟基的位次。 Erythromycin A (红霉素) A Vitamin C 2019/5/5

氮原子上有取代基, 在取代基名称前加N标出。 酰胺 N,3-二甲基戊酰胺 N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) 4-乙酰氨基-1- 萘甲酸 氮原子上有取代基, 在取代基名称前加N标出。 γ-内酰胺 青霉素 ( penicillin ) 2019/5/5

酯或酰胺酸催化时，H+加到羰基氧上还是加到烷氧基氧上？ 二. 羧酸衍生物中主要反应基团性能的比较 1.  的活泼性 2. 羰基氧的碱性 酯或酰胺酸催化时，H+加到羰基氧上还是加到烷氧基氧上？ 2019/5/5

电荷转移使羰基氧具有一定的碱性, 易接受质子。质子化发生 在羰基氧上。 羰基与烷氧基不发生p-共轭， 质子化发生在哪个原子上？ 2019/5/5

影响反应活性的因素：1) 与羰基相连的基团(Y) 吸电子能力； 3. 羧羰基的亲核取代反应活性 影响反应活性的因素：1) 与羰基相连的基团(Y) 吸电子能力； 2019/5/5

2) 与羰基相连的基团(Y) 空间体积； 3) 与羰基相连的基团(Y) 离去能力； 4) 反应物稳定化程度。 离去基团的离去能力： 羧酸衍生物亲核取代反应活性顺序： 三. 羧酸衍生物的反应 1. 亲核取代 2019/5/5

亲核加成—消除 总结果：亲核取代。 1) 水解 酸、碱催化。生成相应的羧酸。 2019/5/5

酯水解反应，键的断裂发生在酰氧键还是烷氧键？ 大多数2o和 1o醇的羧酸酯的水解发生酰氧键断裂； 3o醇的羧酸酯的水解发生烷氧键断裂。 酸催化： 2019/5/5

试写出化合物(A)和(B)用H2O18在酸催化下水解的产物。 碱催化： 3o醇的羧酸酯水解：SN1机制 试写出化合物(A)和(B)用H2O18在酸催化下水解的产物。 2019/5/5

2) 醇解 形成酯 2019/5/5

酰卤-H比酯-H活泼。 2019/5/5

酯的醇解（酯交换） 3) 氨(胺)解 4) 羧酸衍生物的相互转化 2019/5/5

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酰卤、酸酐和酯被还原成伯醇;酰胺和腈被还原成胺。 2. 羧酸衍生物的还原反应 1) LiAlH4 酰卤、酸酐和酯被还原成伯醇;酰胺和腈被还原成胺。 2019/5/5

2) Na-ROH 酯 伯醇 3) 羧酸酯的还原缩合反应 产物：a-羟基酮 2019/5/5

4) Rosenmund(罗森孟)还原法 酰氯 醛 3. 酯的热消除  经过环状过渡态顺式消除(酰氧基与-H同时离去) 2019/5/5

产物以酸性大、位阻小的-H消除为主。 2019/5/5

4. Reformatsky,S.(瑞福马斯基)反应 -羟基酸酯 醛或酮、-卤代酸酯、锌，在惰性溶剂中反应。 2019/5/5

讨论 2-甲基-3-苯基-3-羟基丙酸乙酯 2019/5/5

凡有酯参与的缩合反应统称Claisen酯缩合反应。 1) 酯缩合 两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成-羰基酯。 2019/5/5

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3）分子内酯缩合（ Dieckmann缩合） 2）交叉酯缩合 两种不同的酯，其中一个不含-H。 3）分子内酯缩合（ Dieckmann缩合） 建立五、六元脂环系 2019/5/5

[环化方向] 含两种不同-H时, 酸性较大的-H优先被碱夺去。 2019/5/5

4) 酮酯缩合 酮的-H比酯的-H活泼。 2019/5/5

6. 酰胺的酸碱性与霍夫曼降解 2019/5/5

酰胺在碱性溶液中与卤素作用，失去二氧化碳，重排得一级胺。 Hofmann(霍夫曼)降解反应 酰胺在碱性溶液中与卤素作用，失去二氧化碳，重排得一级胺。 2019/5/5

7. Perkin(普尔金)反应和Knoevenagel(脑文格)反应 含活泼亚甲基化合物的缩合反应 2019/5/5

8、羧酸衍生物与有机金属化合物的反应 1）、酰卤与有机金属化合物的反应 改用有机镉试剂制备酮，产率高。 有机镉试剂活性比格氏试剂活性低，与酰卤能反应，但与酮反应很慢，与酯不反应，因此可用于酮、酮酯的合成。 2019/5/5

2)、酯与有机金属化合物的反应 甲酸酯与格氏试剂作用得到对称仲醇，其它羧酸酯与格氏试剂作用得到对称叔醇。 酸酐和酰胺也能与格氏试剂作用。 2019/5/5

1. 在强碱作用下，酯的a-位与醛、酮、酰卤、卤代烷等反应 四. 酯的烯醇负离子反应 1. 在强碱作用下，酯的a-位与醛、酮、酰卤、卤代烷等反应 2019/5/5

酮式-烯醇式互变异构 （具有酮和烯醇的双重反应性） 2. 乙酰乙酸乙酯的性质及应用 酮式-烯醇式互变异构 （具有酮和烯醇的双重反应性） 成酮分解和成酸分解 2019/5/5

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在合成上的应用 2019/5/5

3. 丙二酸酯的性质及应用 2019/5/5

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如何完成下列的转变？ 试写出下面反应的产物 2019/5/5

五. 碳酸衍生物 碳酰氯(光气) 碳酰胺(脲) 硫代碳酰胺(硫脲) 亚氨基脲(胍) 1. 脲 2019/5/5

酮式 烯醇式 缩二脲反应鉴定肽键。 2. 胍 2019/5/5

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六 多步骤有机合成 Multistep Syntheses （1）如何构建目标化合物的碳架结构； （2）如何引入目标化合物中的官能团； （3）如何达到高选择性合成（包含立体选择性合成）； 2019/5/5

六 多步骤有机合成 Multistep Syntheses 重新划分有机反应： （1） 官能团的引入与转化； （2） 碳—碳键的形成； （3） 官能团的保护和去保护。 2019/5/5

官能团的引入与转化 官能团的引入： 官能团的转化： 2019/5/5

官能团的引入与转化 官能团的转化： 2019/5/5

官能团的引入与转化 官能团的转化： 属于碳-碳键形成反应 2019/5/5

碳-碳键形成的反应 1、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi 与R’X反应：合成烃类化合物（增长碳链） RMgX + R’X 常使用活泼R’X，如苄基型、烯丙型 R2CuLi + R’X 使用乙烯型R’X，反应中构型保持 炔基负离子与R’X反应,得到增长碳链的炔烃 2019/5/5

碳-碳键形成的反应 1、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi 与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇 ——可得到10，20，30醇 ——可使用醛酮、酯、酰卤等（含环氧） ——RLi，RMgX，R2CuLi与a，b-不饱和酮反应的特点不同，产物不同 2019/5/5

碳-碳键形成的反应 2、芳香烃的F-C反应 F-C烷基化反应存在重排副反应 F-C酰基化反应接羰基还原成亚甲基反应是有效的替换方法 2019/5/5

碳-碳键形成的反应 3、缩合反应 羰基化合物a-H反应 可以得到： ——1,3-二氧化化合物：b-羟基酮， a,b-不饱和酮 ——1,5-二氧化化合物： 1,5-二酮（Michael加成结果） ——1,2-二氧化化合物： a-羟基酮（苯偶姻反应） ——1,4-，1,6-二氧化化合物：？ 2019/5/5

碳-碳键形成的反应 4、建环反应 ——D-A反应 ——环加成 ——电环化 ——Robinson环合反应 ——分子内各类反应 2019/5/5

官能团的保护和去保护 2019/5/5

基团的保护和去保护 请判断下列转化是否能实现，请简述理由。 2019/5/5

基团的保护和去保护 请判断下列转化是否能实现，请简述理由。 2019/5/5

基团的保护和去保护 请判断下列转化是否能实现，请简述理由。 2019/5/5

基团的保护和去保护 羟基的保护 2019/5/5

基团的保护和去保护 羟基的保护 2019/5/5

基团的保护和去保护 氨基的保护 2019/5/5

基团的保护和去保护 氨基的保护 2019/5/5

基团的保护和去保护 羧基的保护 2019/5/5

六 多步骤有机合成 Multistep Syntheses （1） 官能团的引入与转化； （2） 碳—碳键的形成； （3） 官能团的保护和去保护。 羟基的保护 氨基的保护 羧基的保护 2019/5/5

六 多步骤有机合成 Multistep Syntheses （1） 官能团的引入与转化； （2） 碳—碳键的形成； （3） 官能团的保护和去保护。 羟基的保护 氨基的保护 选择性地保护10羟基 羧基的保护 2019/5/5

六 多步骤有机合成 Multistep Syntheses （1） 官能团的引入与转化； （2） 碳—碳键的形成； （3） 官能团的保护和去保护。 羟基的保护 氨基的保护 羧基的保护 2019/5/5

六 多步骤有机合成 Multistep Syntheses （1） 官能团的引入与转化； （2） 碳—碳键的形成； （3） 官能团的保护和去保护。 羟基的保护 氨基的保护 羧基的保护 2019/5/5

有机合成中的立体问题 SN2反应的Walden构型转换、 消去反应中的反式共平面消去 烯烃顺式加氢、与硼烷的顺式加成 烯烃与溴的反式加成 羰基亲核加成的Cram规则 环加成和电环化的立体化学专一性 碳正离子重排中的反式迁移 Beckmann重排反应中的反式基团迁移 2019/5/5

合成策略 合成步骤 每步产率 90% 75% 50% 1 90 75 50 2 81 56 25 3 73 42 12 4 66 32 6 5 53 18 48 13 1.5 线形合成 2019/5/5

合成策略 线型合成策略： 收敛型合成策略： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 20醇 20醇 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 判别一个合成路线的优劣及可行性 1、反应步骤尽可能少； 2、每一步的产率尽可能高； 3、反应条件尽可能温和，易于达到； 4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行； 5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时 间尽可能少。 6、新理念：绿色、原子经济效率等 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析1： TM1 橙花酮 显然途径B更优 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析2： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析3： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析4：——醇的逆合成分析 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析5： 最佳合成路线是 B 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析6： ——醇合成中的控制问题举例 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析7： ——醇的衍生物逆合成分析 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析8：——醇的衍生物逆合成分析 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析9：——烯烃的逆合成分析 利用炔烃达到 双键构型的控制 活化基团 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析10：——烯烃的逆合成分析 问题在于羰基存在下 炔基负离子的形成有困难 ——需要使用保护方法 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析11：——烯烃的逆合成分析 TM10的合成路线如下： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析12：——烯烃的逆合成分析 最佳合成路线 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析13：——烯烃的逆合成分析 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析14：——羧酸的逆合成分析 D-A反应是形成六元环 的重要方法 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析15： ——羧酸衍生物的逆合成分析 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析16：——烷烃的逆合成分析 对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择， 需要把握分支点 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析17： ——1，3-位氧化了的碳架 b-羟基羰基化合物 a，b-不饱和羰基化合物 b-二羰基化合物 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析18： ——1，3-位氧化了的碳架 b-羟基羰基化合物 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析19： ——1，3-位氧化了的碳架 a，b-不饱和羰基化合物 无a-氢的醛 具有a-氢的羰基酸 主要利用Aldol反应和Aldol缩合 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析20： ——1，3-位氧化了的碳架 b-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、 b-二羰基化合物的烷基化反应等 该路线更优 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析21： ——1，3-位氧化了的碳架 b-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、 b-二羰基化合物的烷基化反应等 芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析22： ——1，3-位氧化了的碳架 b-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、 b-二羰基化合物的烷基化反应等 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析23： ——1，3-位氧化了的碳架 a-氢活性更高 合成中需要控制，使用Reformatsky反应是合适的 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析24： ——1，3-位氧化了的碳架 TM24的商品生产： 扩瞳剂 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析25：——1，5-位氧化了的碳架 选择 a 或 b 视具体目标物的结构特点而定， 有时这种选择是容易的。 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析26：——1，5-位氧化了的碳架 TM25和TM26共同的特征是结构中具有合适的 活化基团，有助于切断点的选择 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析27：——1，5-位氧化了的碳架 在适当的时候可以考虑引入活化基团 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析28：——1，5-位氧化了的碳架 有时可以使用Mannich反应 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析29：——1，2-位氧化了的碳架 安息香缩合是首选反应 从烯烃出发是合适的途径 还有酮的双分子还原偶联 氰根离子对羰基化合物的加成 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析30：——1，4-位氧化了的碳架 B 片段是一个极性反转的酮，常使用a-卤代酮 并且常使用烯胺作为 A 片段的替代物 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析31：——1，4-位氧化了的碳架 但是在碱性条件下，酮和a-卤代酮会发生 Darzens反应，产物将是a，b-环氧酯 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析31：——1，4-位氧化了的碳架 TM29的实际合成路线如下： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析32：——1，6-位氧化了的碳架 可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析33：——茉莉酮 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析33：——茉莉酮 实际生产的合成路线 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析34： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析35： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析36：巧妙运用重排 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析37： 2019/5/5

逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） 实例分析38： 2019/5/5