生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 主讲教师：黄建耿
第19章 药物代谢 1. 掌握药物代谢的定义、途径与发生部位 2. 掌握影响药物代谢的因素 3. 熟悉药物代谢在新药研发中的作用 2
19.1 概述 1.药物代谢：药物在体内吸收、分布的同时伴有药物化学结构上的转变，又称生物转化。 2.代谢的临床意义 1）使药物失去活性 2）使药物降低活性 3）使药物活性增强 4）使药理作用激活 5）代谢产生毒性代谢物 3
19.2 药物代谢酶及其组织分布 一、氧化酶及其组织分布 二、还原酶及其组织分布 三、水解酶及其组织分布 四、转移酶及其组织分布 （一）细胞色素P450酶：肝脏、小肠 （二）黄素单加氧酶：肝脏、肾、肺 催化含氮、硫、磷、硒等杂原子的化合物和药物的氧化 。 （三）单胺氧化酶： MAO-A主要以儿茶酚胺类和含有羟基的胺类物质为作用底物； MAO-B则主要代谢不含羟基的胺类物质。 二、还原酶及其组织分布 羰基、羟基、硝基和偶氮基 –大部分酶系 三、水解酶及其组织分布 （一）环氧水解酶 ：肝脏、小肠等 （二）酯键水解酶 羧酸酯酶（肝脏）和胆碱酯酶（血浆） 四、转移酶及其组织分布 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰辅酶A、甘氨酸和S-腺苷甲硫氨酸等 4
19.3 药物代谢反应的类型 Ⅰ相反应：引入官能团的反应包括氧化、还原、水解。 Ⅱ相反应：结合反应，Ⅰ相反应产物与内源性物质如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等。 5
19.4 影响药物代谢的因素 一、生物因素 二、剂型因素 （一）种属 （一）给药途径 （二）个体差异和种族差异 （二）剂量 （三）年龄 （四）性别 （五）妊娠 （六）疾病 （七）其他因素 1.食物 2.环境 二、剂型因素 （一）给药途径 （二）剂量 （三）剂型 （四）手性药物 （五）药物的相互作用 6
（一）给药途径的影响 一般与首过效应有关，降低药理效应：水杨酰胺、硝酸甘油 增强药理效应：普萘洛尔 7
（二） 剂量的影响 酶饱和现象 （三） 剂型的影响 8
1957年～1962年，“反应停” （沙利度胺）以消旋体上市， 用于治疗妊娠反应，结果造成数万名婴儿严重畸形。 仅仅4年时间，世界范围内诞生了1.2万多名畸形的“海豹婴儿”。这就是被称为“反应停”的惨剧 代谢产物干扰谷氨酸类物质转化为叶酸，干扰胎儿的发育。 （四）药物的手性对药物代谢的影响 1957年～1962年，“反应停” （沙利度胺）以消旋体上市， 用于治疗妊娠反应，结果造成数万名婴儿严重畸形。 致畸 镇静 (R)-thalidomide (S)-thalidomide 1979年德国Bonn大学研究人员发现，其致畸作用是由沙利度胺S-异构体引起的，其代谢产物干扰谷氨酸类物质转化为叶酸，干扰胎儿的发育。 9 9
诱导剂（促进代谢的物质）：一般使药理效应下降，但如果代谢物质是活性成分则增加药理效应。如苯巴比妥、乙醇、保泰松、利福平。 （五）药物的相互作用 改变酶的数量和活性 诱导剂（促进代谢的物质）：一般使药理效应下降，但如果代谢物质是活性成分则增加药理效应。如苯巴比妥、乙醇、保泰松、利福平。 抑制剂（抑制代谢的物质）：增加药理作用，增加毒副作用，如氯霉素、双香豆素、保泰松。 临床意义：合用或禁止合用。 10
19.5 药物代谢在新药研发中的作用 一、药物代谢研究与创新药物筛选 SFDA对于创新药物要求了解其在体内的代谢情况，包括代谢类型、主要代谢途径及其可能涉及的代谢酶。 对于新的前体药物，进行代谢途径、主要活性代谢物结构研究以及原形药和活性代谢物系统的药代动力学研究。 对主要在体内以代谢消除为主的药物（原形药排泄<50%)，代谢研究则可分为两个阶段：临床前分析和分离可能存在的代谢产物，初步推测其结构；在申报生产前弄清主要代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶。 如代谢产物具有较强活性时，应尽早开展活性代谢产物的研究，以确定开展代谢产物动力学试验的必要性。 11
二、药物代谢与前体药物设计 三、药物代谢的饱和现象和制剂设计 无味氯霉素：氯霉素－棕榈酸酯 柳氮磺胺吡啶：5-氨基水杨酸－磺胺吡啶 奥沙拉嗪由两分子5-氨基水杨酸通过偶氮键相连。 癌细胞含浓度较高的磷酸酯酶，如将抗癌药结构中的羟基磷酰化，则可促使抗癌药物在癌细胞部位特异地蓄积，如已烯雌酚与二醇的羟基经磷酰化制成已烯酚双磷酸酯比正常组织高约4倍。 三、药物代谢的饱和现象和制剂设计 增加给药量、速释制剂或生物利用度高的剂型。 12
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