第一节 原发性免疫缺陷病 第二节 获得性免疫缺陷病 第三节 免疫缺陷病的治疗原则 第 19 章 免疫缺陷病 (immunodeficiency disease,IDD) 是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增 殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。

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1 第一节 原发性免疫缺陷病 第二节 获得性免疫缺陷病 第三节 免疫缺陷病的治疗原则 第 19 章 免疫缺陷病 (immunodeficiency disease,IDD) 是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增 殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。

2 第一节 原发性免疫缺陷病※※ 补体系统缺陷 髓样祖细胞 吞噬细胞缺陷 淋巴样祖细胞 前 B 细胞 前 T 细胞 成熟 B 细胞 成熟 T 细胞 浆细胞 效应 T 细胞 X 性联无 丙球血症 X 性联高 IgM 综合征 选择性 IgA 缺陷 德乔治综 合症 补体 感染 肿瘤 自身免疫病 遗传倾向 T 细胞活化 和功能缺陷 由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引 起的疾病。

3 遗传病的分类和特点 常染色体 遗传病 性染色体 遗传病 显性遗传 隐性遗传 X 连锁 Y 连锁 显性遗传 隐性遗传 A 是发病基因， AA 、 Aa 发病 a 是发病基因， aa 发病 XA 是发病基因， XAXA 、 XAXa 、 XAY 发病 Xa 是发病基因， XaXa 、 XaY 发病 Y 是发病基因， XY 、 Y 发病

4 一、原发性 B 细胞缺陷 B 细胞先天性发育不全，或由于 B 细胞对 T 细胞传递的信号 反应缺陷，而导致抗体产生减少的一类疾病。临床表现为 反复化脓性细菌感染及对某些病毒的易感性增加。 包括 1.X 性联无丙种球蛋白血症 隐性遗传，多见于男性婴 幼儿，发病机制为 B 细胞的信号转导分子 Bruton 酪氨 酸激酶基因缺陷； 2. 选择性 IgA 缺陷 常染色体显性或隐性遗传； 3.X 性连锁高 IgM 综合征 隐性遗传，罕见。发病机 制为 CD40L 基因突变，导致 B 细胞因缺乏活化的第二 信号而不能发生增殖和 Ig 类别转换。

5 二、原发性 T 细胞缺陷 涉及 T 细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。 T 细胞缺陷不仅影响效应 T 细胞，也间接影响 Mo/m  和 B 细 胞，故常伴有体液免疫缺陷。 包括 1.DiGeorge 综合征 又称先天性胸腺发育不全，易 反复发生各种病原微生物感染，接种减毒活疫苗可 引起严重不良反应，甚至死亡，对器官移植不产生 排斥反应，胸腺移植可有效治疗； 2.T 细胞活化和功能缺陷 细胞膜分子表达异常或缺 失可导致 T 细胞活化和功能缺陷 。

6 三、原发性联合免疫缺陷 一、重症联合免疫缺陷病 (sever combined immunodeficiency disease, SCID) 1.X 性连锁 是 SCID 中最常见的，发病机制为 IL-2R  链 ( 参 与多种细胞因子的信号转导并调控 T 、 B 、 NK 分化发育和 成熟 ) 基因突变，使 T 、 B 、 NK 发育停滞； 2. 常染色体隐性遗传 ①腺苷脱氨酶和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷引起的 SCID 2 种酶缺乏使对淋 巴细胞有毒性的核苷酸代谢产物 dATP 或 dGTP 积聚，抑制 DNA 合成 所必须的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞生长发育； ② MHCI 或 II 类分子缺陷引起的 SCID 二、其他联合免疫缺陷病 1. 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 2. 毛细血管扩张性共济失调综合征

7 四、补体系统缺陷 多为常染色体隐性遗传，少见。补体系统中任一成分缺陷均可导致此类疾病： 包括 1. 遗传性血管神经性水肿 由 C1INH 基因缺陷所致，这种补体调节蛋白缺 乏可引起 C2 裂解失控， C2a 产生过多，导致血管通透性增高，表现为反 复发作的皮肤粘膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡； 2. 阵发性夜间血红蛋白尿 编码糖基磷脂酰基醇 (GPI) 的 pig-a 基因翻译后 修饰缺陷。补体调节成分衰变加速因子 (DAF) 和膜反应性溶解抑制物 (MIRL) 是补体溶细胞效应的抑制因子，它们通过 GPI 锚定在细胞膜上。 由于 GPI 合成障碍，患者红细胞膜因缺乏 DAF 和 MIRL 而发生补体介导 的溶血。临床表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成， 晨尿中出现血红蛋白。

8 五、吞噬细胞缺陷 一． PMN 数量减少 按 PMN 数量减少的程度，临床上可分为粒细胞减少症和 粒细胞缺乏症。髓样干细胞分化发育障碍是引起此病的 主要原因，患者常出现严重咽炎，重者可死于败血症或 脑膜炎； 二．吞噬细胞功能缺陷 最常见为慢性肉芽肿病，为编码 NADPH 氧化酶 ( 产生活 性氧，直接杀伤吞如入的病原微生物 ) 的基因缺陷所致。 被吞噬的细菌在细胞内继续存活和繁殖，并随吞噬细胞 游走播散至其他组织器官。持续的慢性感染可引起吞噬 细胞在局部聚集，并持续刺激 CD4+T 细胞形成肉芽肿。 患者表现为反复化脓性感染，在多个淋巴组织中形成化 脓性肉芽肿。

9 第二节 获得性免疫缺陷病※ 一、诱发获得性免疫缺陷病的因素 1. 非感染性因素 ①恶性肿瘤 霍奇金病、骨髓瘤等免疫系统肿瘤 ②营养不良 ③医源性免疫缺陷 放、化疗 2. 感染 某些病毒、细菌或寄生虫感染均可不同程度地影响 机体免疫系统，导致获得性免疫缺陷病。其中对人 类危害最大的是感染 HIV 后继发的获得性免疫缺陷综 合征 (acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 。 二、获得性免疫缺陷综合征 由于感染人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV)

10 全球HIV感染者分布 我国自 1985 年发现第一粒艾滋病以来，截至 2007 年底有感染者和病人约 70 万。

11 AIDS的传播 传染源主要是 HIV 携带者和 AIDS 患者。 HIV 存在于血液、精 液、阴道分泌物、乳汁唾液和脑脊液中，主要传播途径有： 1. 性接触传播：包括同性恋、双性恋或异性恋； 2. 血液传播：输血、吸毒者共用注射器； 3. 母婴垂直传播： HIV 可经胎盘或产程中母血或阴道分泌物 传播，产后可通过乳汁传播； 4. 其他：医源性感染、职业暴露，如接受 HIV 感染者的器官 移植、人工受精；医务人员被污染针头刺伤或破损皮肤受 污染。

12 ( 一 ) HIV的分子生物学特征

13 ( 二 ) AIDS的发病机制 1.HIV 侵入免疫细胞的机制 2.HIV 损伤免疫细胞的机制 3.HIV 逃逸免疫攻击的机制

14 HIV侵入免疫细胞 形成三分 子复合物 HIV- 融合肽 gp120 构象改变，暴露 出被掩盖的 gp41 ，将 病毒和靶细胞连接介 导囊膜与细胞膜融合

15 AIDS的发病机制 1.HIV 侵入免疫细胞的机制 2.HIV 损伤免疫细胞的机制 CD4+T 、 B 、 m  、 DC 、 NK 3.HIV 逃逸免疫攻击的机制

16 HIV损伤CD4+T的机制 1. 直接杀伤靶细胞 2. 间接杀伤靶细胞 3. 诱导细胞凋亡 CD4+T 是 HIV 在体内感染的主要靶细胞。 AIDS 患者体内 CD4+T 不仅数量减少，而且功能发生改变，表现为 IL-2 分 泌能力下降， IL-2R 表达降低，对各种抗原刺激的应答能力 减弱等。

17 HIV 直接杀伤靶细胞 1. 病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释 放，引起细胞膜损伤； 2. 抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能； 3. 感染 HIV 的 CD4+T 表面表达 gp120 ，与周围未感染的 CD4 分 子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡； 4. 病毒扩增时产生大量未整合的病毒 DNA 及核心蛋白分子在胞 质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能； 5.HIV 感染并损伤骨髓 CD34+ 前体细胞及基质细胞，导致造血 细胞生成障碍。

18 HIV 间接杀伤靶细胞 1.HIV 诱导感染细胞产生细胞毒性 CK ，抑制 GF 的作用； 2.HIV 诱生特异性 CTL 或抗体，通过特异性细胞毒或 ADCC 效应而杀伤表达病毒抗原的 CD4+T ； 3.HIV 编码产物有超抗原样作用，可引起表达 TCRV  链的 CD4+T 死亡。

19 HIV 诱导细胞凋亡 1. 可溶性 gp120 、 HIV 感染 DC 表面的 gp120 可与 T 细胞表面 CD4 分子交联，通过激活钙通道而使胞内 Ca 2+ 浓度升高， 导致细胞凋亡； 2.gp120 与 CD4 分子交联，促使靶细胞表达 Fas 分子，通过 Fas 途径诱导凋亡； 3.HIV 附属基因编码的 tat 蛋白可增强 CD4+T 对 Fas/FasL 效应 的敏感性，从而促进其凋亡。

20 ( 二 ) AIDS的发病机制 1.HIV 侵入免疫细胞的机制 2.HIV 损伤免疫细胞的机制 CD4+T 、 B 、 m  、 DC 、 NK 3.HIV 逃逸免疫攻击的机制

21 B mmmm NK DC HIV 损伤免疫细胞的机制 gp41 能诱导多克隆 B 细胞激活，导致高丙种球蛋白血 症并产生多种自身抗体，由于 B 细胞功能紊乱及 Th 对 B 细胞的辅助能力降低，患者抗体应答能力下降。 趋化、粘附和杀菌功能受损，同时表面 MHCII 表达及 功能降低，使 m  被 HIV 感染后成为其庇护所。 M  带 着 HIV 全身游走，造成多器官损伤。 淋巴结和脾脏内 DC 通过 FcR 结合病毒抗 - 体复合物，不断 感染 m  和 CD4+T ，致使外周免疫器官发生结构和功能损 坏，组织和外周血内的 DC 数目大幅减少，功能下降。 数目并不减少，但分泌 IFN  和 TNF  的能力下降，细胞毒 活性下降。

22 ( 二 ) AIDS的发病机制 1.HIV 侵入免疫细胞的机制 2.HIV 损伤免疫细胞的机制 3.HIV 逃逸免疫攻击的机制

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24 ( 三 ) HIV诱导的机体免疫应答

25 ( 四 ) 临床分期及免疫学特征

26 ( 五 ) 免疫学诊断

27 ( 六 ) 预防和治疗

28 第三节 免疫缺陷病的治疗原则 抗感染 免疫重建免疫制剂基因治疗 应用抗细菌、真菌、 病毒、原虫、支原 体的药物控制感染， 缓解病情 借助造血干细胞移 植以补充免疫细胞 转染自体胚胎 干细胞，治疗 某些原发性免 疫缺陷病 补充各种免疫分 子 ( 如 Ig 、 CK) 以增强机体免疫 功能

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