羟甲基戊二酸辅酶 A （ HMG-CoA ） 还原酶抑制剂的药代动力学 HMG-CoA 亲脂性 CYP450 抑制剂存在 时浓度增加 辛伐他汀是 3A4/2D6 是 洛伐他汀是 3A4 是 普伐他汀否无否 阿伐他汀是 3A4 是 西立伐他汀是 3A4/2C8 是 氟伐他汀是 2C9 是.

Presentation on theme: "羟甲基戊二酸辅酶 A （ HMG-CoA ） 还原酶抑制剂的药代动力学 HMG-CoA 亲脂性 CYP450 抑制剂存在 时浓度增加 辛伐他汀是 3A4/2D6 是 洛伐他汀是 3A4 是 普伐他汀否无否 阿伐他汀是 3A4 是 西立伐他汀是 3A4/2C8 是 氟伐他汀是 2C9 是."— Presentation transcript:

1 羟甲基戊二酸辅酶 A （ HMG-CoA ） 还原酶抑制剂的药代动力学 HMG-CoA 亲脂性 CYP450 抑制剂存在 时浓度增加 辛伐他汀是 3A4/2D6 是 洛伐他汀是 3A4 是 普伐他汀否无否 阿伐他汀是 3A4 是 西立伐他汀是 3A4/2C8 是 氟伐他汀是 2C9 是

2 红霉素 + 洛伐他汀 → 多器官毒性 73 岁男性使用洛伐他汀 20mg/ 日 7 年被给予 6 疗程红霉素（ 2 周内 9g ）用于预防亚急性 细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙） 最后 1 剂红霉素后 1 日：周身肌肉无力，食 欲减退，恶心，呕吐 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.

3 红霉素 + 洛伐他汀 → 多器官毒性 （续） 最后 1 剂红霉素 4 日后以主诉肌肉无力和腹 胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺 炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消 息？他的总胆固醇为 113mg/dl ） 他在加强监护病房（ ICU ）中度过了 10 天， 但幸存下来 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.

4 食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改 临床试验中， 6% 使用辛伐他汀 80mg/ 日 + 胺 碘酮的病人报告肌病（抑制 CYP2D6 ？） 当戊脉安与辛伐他汀 20-80mg/ 日联合使用 时，肌病的风险增加 10 倍（但风险小于 1%) CYP3A4 强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌 病的风险

5 食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑， 同康唑，奈法唑酮， HIV 蛋白水解酶抑制剂， 红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（ >1 升 / 日） 避免剂量高于 10mg/ 日的辛伐他汀与以下药 物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于 20mg/ 日的辛伐他汀与以下药 物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它 CYP2D6 抑制剂？硫氮酮？）

6 硫氮酮 + 洛伐他汀：数量级的高度可变性 在一项 4 种方法的随机交叉研究中， 10 位健 康的受试者使用： –20mg 洛伐他汀或普伐他汀单独使用 – 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮 240mg/ 日 2 周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（ AUC ）增 加 257% ；对普伐他汀无作用 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.

7 硫氮酮 + 洛伐他汀：数量级的高度可变性 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369. 洛伐他汀曲线下面积（ AUC ） 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值

8 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 患者教育 监控 无不良 药 物反应 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 药物使用

9 CYP450 系列药物代谢同功酶的 人种差异 同功酶人种差异 CYP2C9 在 1-5% 的高加索人、 <2% 的非裔 美国人或韩国人中活性弱 CYP2C19 缺乏： ~20% 的亚洲人和 2-5% 的 高加索人 CYP2D6 缺乏： ~8% 的高加索人、 1-3% 的 非裔美国人、 ~1% 的亚洲人 Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.

10 人类 CYP450 同功酶的基因变异 在 CYP450 系列酶中已发现大量遗传上变异 的等位基因 –CYP1A2 = 7 个等位基因 –CYP2C = 14 个等位基因 –CYP2D6 = 70 个等位基因 –CYP3A4 = 4 个等位基因 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功 能未知 MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887

11 CYP2D6 代谢途径对 辛伐他汀安全性的影响 CYP2D6 途径具有多 态性 – 无有功能的酶 5-10% 高加索人 1-2% 非裔美国人 抑制剂包括 – 奎尼丁 – 氟西汀 / 帕罗西汀 – 乙胺磺呋酮 – 苯海拉明 – 利托那韦 – 特比萘芬 Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51 N = 88 100 75 50 25 0 野生型 / 野生型 野生型 / 突变型 突变型 / 突变型 17% 46% 80%

12 苯海拉明 ↓ 万拉法新在快代谢型个体 而非慢代谢型个体中的代谢 9 位快代谢型（ EM ） 受试者和 6 位慢代谢型 （ PM ）受试者给予万 拉法新 18.75mg 同时 使用或不使用苯海拉 明 50mg （每人一日两 次、使用 4 剂） 苯海拉明降低万拉法 新在 EM 中的口腔清除， 但这一效应在 PM 中不 表现 Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184. 万拉法新清除 120 100 80 60 40 20 0 EM PM 万拉法新单独 万拉法新 + 苯海拉明

13 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 无不良 药 物反应

14 影响药物相互作用结果的因素 药物 相互作用 的临床结果 根据 Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25. 修改 病人因素 药物使用 遗传 疾病 饮食 / 营养 环境 吸烟 饮酒 剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型 高度可变性

15 单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰 18 位健康受试者给予 40mg 西酞普兰单独使 用, 及与单一剂量 200mg 酮康唑一同使用 西酞普兰药代动力学没有改变 西酞普兰被几种 CYP450 同功酶（ 3A4 ， 2C19 ， 2D6 ）代谢 Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.

16 华法令（下丙酮香豆素钠） + 甲状腺素 长期使用华法令的 13 岁女孩被发现甲状腺 功能低下，并开始使用左旋甲状腺素 150mcg/ 日 1 月后出现 10 天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶 原凝血时间延长）病史 发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除 药物的使用顺序是重要的 Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.

17 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 使用甲状腺素 150mcg/ 日的 49 岁妇女产生 甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素 升高 病人当时正在使用 Tums （一种钙补充剂） 一日三次，并且其中一次 Tums 与甲状腺激 素一同使用 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促 甲状腺激素恢复正常 Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.

18 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 20 位长期使用甲状 腺素的甲状腺功能 低下患者 碳酸钙与甲状腺素 同时使给予 3 个月 血清甲状腺素轻度 ↓ ， 血清促甲状腺激素 轻度 ↑ 4 位患者产生促甲状 腺激素 > 正常范围 32103210 血清促甲状腺激素 甲状腺素单独 甲状腺素 + 钙 Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.

19 利托那韦 （商品名 Norvir ） + 阿普唑仑（ 商品 名 Xanax ） - 时间依赖性相互作用 - 8 位健康受试者单独使用 1mg 阿普唑仑，及与利托 那韦（ 48 小时内 4 剂）一 同使用 利托那韦 ↑ 阿普唑仑半衰 期、曲线下面积 （ AUC ）、镇静作用 之前对于长期利托那韦的 研究发现其 ↓ 阿普唑仑的 药效 Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst. 阿普唑仑曲线下面积（ AUC ） 600 400 200 0 阿普唑仑单独 阿 普唑仑 + 利托那韦

20 早晨饮用葡萄柚汁： 夜晚洛伐他汀水平小幅 ↑ 16 位受试者在每日上 午饮用葡萄柚汁 3 日后， 在下午使用洛伐他汀 40mg 洛伐他汀曲线下面积 （ AUC ）增加一倍 （范围： 1.2-4.3 倍） 洛伐他汀曲线下面积（ AUC ） 200 150 100 50 0 洛伐他汀 洛伐他 汀 + 葡萄柚汁 Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.

21 不同的葡萄柚产品含有 不等量的 CYP3A4 抑制剂 注意：每种类型内的较大 可变性，除外热带红宝 石（ 5 至 9 批 / 每种类型来 源） 50 40 30 20 10 0 （佛罗里达粉红：范围 1.4 到 45.2 ） 6’7’-dihydroxybergamotin 葡萄柚汁类型 佛罗里达白（热带黄金） 佛 罗里达白（手工挤压） 佛罗 里达粉红（热带红宝石）佛罗 里达粉红（手工挤压） 德克 萨斯星（手工挤压） 冰冻再 生（ 6 种品牌） Schmiedlin·Ren P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.

22 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 无不良 药 物反应

23 抗生素影响口服避孕药的药效吗？ 对于 199 篇（ 1966-1999 ）文献的分析 利福平明显降低口服避孕药的药效 这一结果对于其它抗生素的意义是不明的 一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉 素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低 这些病人无法预先识别，因此应对这一情 况加以注意 Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.

24 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 无不良 药 物反应

25 阴道密康唑（霉可唑 ） 提高华法令的药效 稳定使用华法令的 53 岁妇女开始使用 密康唑（每日 200mg 阴道片剂） 第 3 日出现瘀斑 激发、去激发、再 激发试验阳性 报告的与苊香豆醇 一同使用引起的相 似病例 国际标准化比值 10 8 6 4 2 0 使用密康唑之前 使 用密康唑之后 Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.

26 密康唑口腔凝胶 → 明显提高华法令药效 5 例开始使用密康 唑 7-15 日后国际标 准化比值（ INR ） 明显 ↑ 的病例 5 位病人中的 4 位 发生出血 密康唑可能被吞咽 并被吸收 国际标准化比值 INR 基线值 INR 峰值 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.

27 奈法唑酮 （英文商品名 Serzone ） + 辛伐他汀 （英文商品名 Zocor ） → 肌炎 44 岁男性使用辛伐他汀 40mg/ 日开始使用 奈法唑酮 200mg/ 日 30 日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的 治疗方案 60 日后：严重的肌痛 避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应 用 CYP3A4 抑制剂 Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.

28 药物相互反应失误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 防御 潜在失败 不良药物 反应

29 伊曲康唑（英文商品名 Sporanox ） → 地高辛毒性 使用地高辛的 67 岁男性开始使用伊曲康 唑 200mg 一日两次 10 日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊 收入院 血清地高辛水平 6.6ng/mL 若干已发表的相似病例 Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.

30 Edna St. Vincent Millay 的十四行诗《猎 人啊，你在最寻些什么？》

31 氟康唑（英文商品名 Diflucan ） 引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性 接受氨甲酰氮卓长期治疗的 3 岁男孩被给予 阿莫西林 2 周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康 唑 开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对 他的父母没有反应 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统 中有这一相互反应的信息 Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.

32 计算机化的药物相互反应扫描系统： 问题 系统性作用的相互反应过多 遗漏重要的相互反应 缺乏关于风险因素的信息 极少提供可选择的处理手段 无法说明同一种类的药物中的不同药物的 区别 新相互反应须经过较长的延迟时间才能被 包含在内 无法获取非处方药及草药的信息 简单错误