关于限制滥用麻黄素类鼻腔减充剂、 和提倡使用局部类固醇激素的建议 许 庚 顾之燕 韩德民 黄维国 杨占泉 孔维佳 梁传余 林尚泽 周 梁 叶非常 陈合新 文卫平 史剑波 2003 年 8 月 桂林.

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1 关于限制滥用麻黄素类鼻腔减充剂、 和提倡使用局部类固醇激素的建议 许 庚 顾之燕 韩德民 黄维国 杨占泉 孔维佳 梁传余 林尚泽 周 梁 叶非常 陈合新 文卫平 史剑波 2003 年 8 月 桂林

2 引言 问题的提出： 下鼻甲、鼻中隔粘膜结节状增生导致顽固的鼻阻塞 鼻窦 CT 基本正常却长期脓涕倒流 FESS 术后窦腔开放良好，但长期粘膜肿胀和窦内积 脓 … 病理学特征： 鼻粘膜炎症 纤毛系统形态与功能的损害 间质水肿、鳞状上皮化生 重要原因之一： 长期滥用麻黄素类鼻腔减充血剂

3 面临的现实问题 自制的、无标准化麻黄素类减充血剂大量生产 临床应用广泛 儿童、婴幼儿时期滥用 鼻内窥镜手术后长期使用 时代的要求 社会精神文明和物质文明的发展 科学的发展、对鼻粘膜炎症认识的逐步深入 各种新型、良效、几乎无副作用的局部抗炎药物问世 更新观念 彻底改变传统习惯，建立鼻腔局部用药的新理念

4 一、麻黄素的回顾 1 、麻黄素 存在与来源 1- 苯基 -2- 甲胺基丙醇,1887 年分离出结晶 （ 1-pheny-2-methylaminopropanol) 麻黄草主要产于中国、印度、埃及等国 包含 4 种异构体 用于鼻腔减充血剂的为： 1- 麻黄素 构型名称： [1R,2S]-(-)-ephedrine 缩写 : (-)-E

5 二、麻黄素 (-)-E 的药理作用和毒副作用 既是 ą 和 ß 受体兴奋剂，也是肾上腺素递质促进剂，具有直接、 间接拟肾上腺素作用，对心脏和中枢副作用较多 对心脏的强大兴奋作用，长期应用产生抑制并影响心率 兴奋大脑和皮质下中枢、呼吸中枢、血管运动中枢 解除支气管平滑肌痉挛 抗骨骼肌疲劳 减少子宫活动性 引起高血糖 在 4 种异构体中，用于鼻腔减充血剂的 (-)-E 毒性最大，可产生 快速耐药性以至完全无效

6 三、国内外对含有麻黄素类药物的使用限制 欧美发达国家：六十年代开始限制麻黄素类鼻腔减充血剂的应用 美国： FDA 要求不要服食含有麻黄素的食品补充药 WHO: 将含有麻黄素的药品改为处方药 奥委会：把麻黄素列为 “ 兴奋剂 ” 联合国：《禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》管制品种 中国：国务院 -- 关于加强麻黄素管理的通知， 1988 国务院 -- 关于加强麻黄素单方制剂监督管理的通知， 1988 国务院 -- 严格核发麻黄素单方制剂的购销凭证， 1988 公安部 -- 对麻黄素及其相关产品实行运输许可证管理， 2000

7 四、麻黄素对鼻腔鼻窦粘膜的损伤机理 1 、麻黄素的血管收缩反应和反跳效应评估： 特点 — 迅速显效、作用短暂、迅速失效、反跳效应、 很强的药物依赖性。 反跳效应的原因 耗尽轴索释放的去甲肾上腺素储备 组织与血管壁缺氧，血管扩张物质生成增多 受体量减少导致反应降低（下降调节），导致虽加大剂量和 浓度仍然无效（产生耐药性）

8 2 、麻黄素对鼻粘膜形态与功能的损伤 （ 1 ）对纤毛系统的损伤（动物实验研究） 纤毛活性： 2-5 分钟增强反应，随即抑制， 20 分钟恢复 纤毛形态：连续应用 1 周 -- 倒伏、紊乱、部分脱落 连续应用 2 周 — 大面积脱落、残留者无方向 连续应用 2-4 周 — 全部脱落，纤毛膜溶解 停药 2 个月：未见恢复

9 2 、麻黄素对鼻粘膜形态与功能的损伤 （ 2 ）对粘膜上皮的损伤（动物实验研究） 连续应用 1-2 周：柱状细胞开始溶解、细胞连接模糊 细胞塌陷 连续应用 3-4 周：部分细胞坏死变形、细胞间隙增宽 停药 2 个月后 ：坏死的细胞形成癍痕 药物性鼻炎患者的粘膜上皮（临床研究） 柱状细胞变形、上皮细胞内线粒体凝聚变形、嵴消失 上皮细胞与基底细胞间连接松散或中断 上皮细胞内大量水肿颗粒 浆细胞与腺体增多、粗面内质网代谢活跃

10 2 、麻黄素对鼻粘膜形态与功能的损伤 （ 3 ）对粘膜下层的损伤（临床研究） 短期应用：血管扩张、间质水肿、 炎细胞浸润、加重鼻塞。 长期应用：腺体增生、上皮下层增厚和纤维化、 鳞状上皮化生、鼻粘膜功能丧失、 对血管收缩剂完全失去反应。

11 3 、药物性鼻炎的鼻粘膜修复 药物性鼻炎： 粘膜病变逆转的 4 个条件： （ 1 ）鼻粘膜上皮基底膜未受到破坏 （ 2 ）立即停用麻黄素类鼻腔减充血剂 （ 3 ）鼻内类固醇激素治疗 （ 4 ）纤毛活性促进剂 上皮修复时间： 6 周以上，因此用药 8-10 周是必要的。

12 五、 局部类固醇激素：治疗鼻炎的总趋势 1 、鼻炎的分类 变应性炎症：季节性、常年性变应性鼻炎 感染性炎症：急性鼻炎、慢性鼻炎 其它类炎症：血管运动性鼻炎、嗜酸细胞增多症、 职业性、药物性、分泌性、 …… “ 从整体上来说，慢性炎症是体液和细胞介导的免疫机制的表达 ” ---- 姜泗长 病理学共性：炎细胞浸润、粘膜肿胀、组织水肿

13 2 、鼻粘膜炎症中的两个恶性循环 第一个恶性循环： 嗜酸细胞产生细胞因子： IL-4,5 GM-CSF ECP MBP …… 上皮损伤 产生细胞毒性、神经毒性 诱导 MC 脱颗粒 第二个恶性循环： 粘膜炎症 通气引流障碍 纤毛功能破坏 病原菌入侵、定植

14 3 、局部类固醇激素对鼻粘膜的抗炎作用机理 在炎症反应的不同阶段均发挥抑制炎症反应的作用 （ 1 ）阻止激活的 T 细胞增殖和 Th2 细胞因子 (IL4,5) 合成，降低产 生细胞因子的浓度，抑制嗜酸细胞移行、趋化、活性。 （ 2 ）降低血管通透性，减低腺体对胆碱能刺激的反应，干预花生四 烯酸代谢，减少介质的产生与释放。 （ 3 ）稳定上皮屏障和血管内皮屏障，在病原体定植阶段调节粘液分 泌量，降低定植细胞粘附。在感染阶段，增强吞噬细胞杀伤力。 （ 4 ）降低刺激受体的敏感性。 （ 5 ）上皮刺激作用，促粘膜愈合正常化和促粘膜上皮化。 （ 6 ）抗炎、抗水肿，可缓解鼻阻塞并抑制息肉形成和再生。

15 4 、局部类固醇与麻黄素类鼻腔减充血剂 对缓解鼻阻塞作用的比较 麻黄素：作用于血管平滑肌 ą 与 ß 受体，通过直接、间接 拟肾上腺素作用导致动静脉收缩，暂时缓解鼻 阻塞。但其后的血管扩张会加重鼻阻塞，同时 产生耐药性和药物依赖性。 局部类固醇：通过消除粘膜水肿实现，不直接收缩粘膜血 管，不能获得快速缓解鼻 阻塞的效果。一旦间 质水肿被控制，鼻阻塞会得到长久的缓解。不产 生耐药性和药物依赖性。

16 5 、局部类固醇在治疗鼻窦炎和 在内窥镜鼻窦手术围手术期的应用 （ 1 ）应用机理 鼻、鼻窦炎粘膜病变的两个恶性循环 细菌感染引起的嗜酸细胞增多和 IgE 免疫反应 组织特异性刺激作用，促进上皮化和愈合正常化 （ 2 ）应用方法 手术前期： 7-10 天 手术中期：各家报道不一，主张术后 3 天开始应用 手术后期：至少连续应用 3 个月，或长期应用 （ 3 ）禁止滥用麻黄素类减充血剂的理由 维护鼻粘膜纤毛系统的形态与功能 防止粘膜鳞状上皮化生和药物性鼻炎

17 结语 结语 结论：现在，我们可以回答这样一个问题：鼻腔局部使用类固醇 是利、是弊？答案是：有利、无弊。这是因为： 1 、疗效可靠 2 、全身吸收少或无吸收，安全性高 3 、对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺素轴功能无影响 4 、儿童长期应用，对身高无影响 5 、局部副作用轻微、少见。 限制滥用麻黄素类鼻腔减充血剂，并不意味着全面禁止使用，在 急性鼻炎（普通感冒），可以用于暂时缓解鼻通气，鼻内窥镜手 术后清理和换药等，但应该严格限制浓度和时间。