痤疮的炎症发生机制进展及痤 疮抗菌抗炎治疗 上海交通大学医学院附属仁济 医院皮肤科 鞠强. 皮研所上海校友会贺母校 60 年所 庆！

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1 痤疮的炎症发生机制进展及痤 疮抗菌抗炎治疗 上海交通大学医学院附属仁济 医院皮肤科 鞠强

2 皮研所上海校友会贺母校 60 年所 庆！

3 一、痤疮的炎症是如何发生的？

4 痤疮是如何发生的？ 雄激素介 导下的脂 质分泌 P.acnes 毛囊皮脂腺导管的角化 ， 炎症及免疫反应 粉刺、丘疹、 脓疱 结节、囊肿及 瘢痕 遗传 激素 环境污 染物 精神 饮食 吸烟 日光 化妆品 药物 诱因 病因 病理 临床表现 ？ ？？

5 痤疮疾病病理和临床过程 早期？ 中后期？

6 痤疮最早期的变化？ 毛囊皮脂腺导管的角化？ 微粉刺的形成？ 炎症反应

7 炎症事件发生在角化之前 Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.

8 痤疮是炎症性皮肤疾病

9 促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现 表达 Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol. 2003;121:20–27. Layton AM, Morris C, Cunliffe WJ, Ingham E. Immunohistochemical investigation of evolving inflammation in lesions of acne vulgaris. Exp Dermatol. 1998;7:191–197.. CD3+ CD4T 细胞和巨 噬细胞。 E-selectin 、血管粘附 分子 1 、整合素、 defensin-2 、 IL-1α 、 IL-6 、 IL-8 、 TNF-α 、 LTB4 炎症因子也在痤 疮皮损和 / 或非皮损 中表达；

10 体外正常毛囊添加 IL-1 α 引起微粉刺样 变化 添加拮抗剂抵消了促角化 作用 G. Guy and T. Kealey, The effect of inflammatory cytokines on the isolated human sebaceous infundibulum. J Invest Dermatol 110 (1998), pp. 410–415 IL-1 α 与微粉刺

11 毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子 及角化 C.C. Zouboulis. Pathophysiologie der Akne Der Hautarzt 4 · 2013

12 痤疮中的天然免疫是如何被激活 的？ 痤疮丙酸杆菌？ 雄激素？ 脂质？ 其它？

13 痤疮丙酸杆菌与痤疮 P.Acnes 与痤疮关系复杂： – 天然免疫反应：早期和后期。 – 直接诱导：释放水解酶, 痤疮后期炎症。 – 获得免疫：激活抗原抗体反应：痤疮后 期炎症。 P.Acnes 生物膜。

14 p.Acnes 的天然免疫反应 Joanne Louise Selway ， Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,

15 15 天然免疫反应： TLR2 在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且 P.acnes 激活导致 IL-1 α 的产生 Joanne Louise Selway ， Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,

16 P.Acnes 在痤疮皮损中的表达 38 个痤疮患者, 18 (47%) P. acnes 是阳性，对照组 只有 10% ； 70% 的皮损中痤疮丙酸 杆菌在存在生物膜现象 。 Oleg A. Alexeyeva ， et al.JPattern of tissue invasion by Propionibacterium acnes in acne vulgarisournal of Dermatological Science 67 (2012) 61–76

17 17 P.Acne 生物膜

18 中枢雄激素代谢 皮脂腺细胞内外周雄激素代谢 下丘脑 垂体 卵巢 雄烯二酮 DHEA 和 DHEAs 睾酮 雄酮 糖苷雄酮 雌二醇 CRH LH ACTH SHBG ，血清转运 肾上腺 DHT AR DHT -AR 雄烯二酮 5a- 还 原酶 1 17 β -HSD 3 β -HSD 芳香酶 DHEAs 胆固醇 17 α －羟 孕烯醇酮 StAR p450scc 类固醇生长因子 3 α 雄烷二醇 3α-HSD 皮肤内雄激素的代谢 Chen W et al. Exp Dermatol 19:470-2, 2010 ； TOBECHI L ， J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;2(12):16–22

19 19 雄激素在痤疮中的作用 刺激皮脂腺细 胞分化及脂质 变化； 诱导毛囊皮脂 腺导管角化。 直接诱导炎症？ Marisa TAYLOR. Pathways to inflammation: acne pathophysiology ， Eur J Dermatol 2011; 21(3): 323-33

20 20 IGF 升高的原因及其促皮脂和炎症作用 Melnik B, Schmitz G. Exp Dermatol 18:833-41, 2009

21 DHEA  lymphocytes Th 1  Th 2 CRH POM C  - MSH AET AED IL-1 IL-6 TNF-  macrophages SKIN DHEA 诱导炎症反应机制 Bradlow HL et al. Ann N Y Acad Sci 876:91-101, 1999

22 脂质成分的改变与痤疮密切相关

23 与痤疮有关的脂质成分 游离脂肪酸 鲨烯和过氧化鲨烯 亚油酸 十八碳烯酸（ sebaleic acid ， 18:2Δ5, 8) 、棕 榈酸 (Sapienic acid ， C16:1D6) 和 油酸 (C18:1D6+8) ：天然免疫作用。 花生四烯酸。

24 食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤 疮

25 磷脂酶 -A2 花生四烯酸 IL-1  FFA 合成 IL-1  TNF-  LTB415-HETE PPAR  PPAR  前列腺素 E2 脂质、 LTB4 、 PPAR 和炎症

26 痤疮的疾病过程 P.acne 和异常脂质 通过天然免疫反应 或其它方式导致促 炎症因子释放。 促炎症因子释放诱 导毛囊皮脂腺导管 角化及炎症级联。 脂质蓄积，炎症放 大，获得性免疫被 激活。 毛囊壁断裂，引起 巨大外来体反应， 炎症加重，导致结 节和囊肿出现。

27 二、痤疮的抗炎抗菌治疗

28 抗雄激素、抗脂质分泌 改善毛囊皮脂腺导管角化异常 抗痤疮丙酸杆菌 抗炎 痤疮的治疗靶位

29 29 痤疮的抗菌抗炎治疗 抗生素（口服外用） 过氧化苯甲酰（班赛） 维甲酸（口服外用） 糖皮质激素 ( 口服）

30 抗生素的耐药问题 耐药通常在 12-24 周发生。 红霉素为 82% ，强力霉素为 30-40% 。 痤疮丙酸杆菌的耐药主要通过人与人 之间的传播，家庭传播的比例 41%- 86%, 皮肤科医师更高。 抗生素治疗对其它病原菌的耐药产生 影响，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希 杆菌等。

31 限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略 口服和局部抗生素不应作为单独治疗。 抗生素和维甲酸联合使用 - 快速起效。 抗生素短期使用后没有明显改善停止使用 -6-8 周是 评价的关键时间。 和 BPO 联合使用。 避免同时口服和外用抗生素。 没有充足的理由不要更换抗生素 使用局部维甲酸作为维持治疗，需要抗微生物时 加用 BPO 。 避免在维持治疗中使用抗生素。 使用亚剂量抗生素。 Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.

32 1 、 苯甲酸的衍生物，氧化剂： 释放出新生氧，从而氧化细 胞原生质，起到杀菌和非特 异性抗炎的作用。 2 、化学杀菌，无诱导细菌耐药 性，并可降低其他抗生素耐 药性的产生 3 、亲油特性，渗透皮肤后，很 容易的高浓度的聚集在发病 部位毛囊皮脂腺， 48 小时内 起效。 非极性的亲油基团 过氧苯甲酰（班赛）

33 33 班赛治疗痤疮的三重机制 毛囊皮脂腺导管角化皮脂分泌过度 粉 刺 痤疮炎性皮损 痤疮丙酸杆菌繁殖 1. 溶解角质 2. 杀菌 3. 减少游离脂肪酸及致 炎因子而减少炎症 Sanjay KR. Acne Vulgaris Treatment: The Current Scenario. Indian J Dermatol. 2011. 56(1): 7–13

34 34 具亲脂性 可渗入毛囊皮脂腺 分解成苯甲酸和新生态氧， 破坏痤疮杆菌群生物膜 * 破坏细胞膜，直接 杀灭痤疮丙酸杆菌, 不易产生耐药 Tanghetti EA, Popp KF. A Current Review of Topical Benzoyl Peroxide: New Perspectives on Formulation and Utilization.Dermatol Clin.2009 Jan:27(1):17-24 Burkhart CN, Burkhart CG.. Microbiology’s principle of biofilms as a major factor in the pathogenesis of acne vulgaris International Journal of Dermatology. 2003,42: 925–927. 郭宁如, 吴绍熙. 寻常痤疮与生物膜. 国外医学皮肤性病学分册. 2005. 31(3): 169-170. 班赛独特的杀菌机制 痤疮丙酸杆菌菌群生物膜形成物理性屏障，导致抗生素治疗疗效下降且疗程增长； 过氧苯甲酰可破坏菌群生物膜，直接杀菌。

35 35 Log 10 菌落形成单位 /cm 2 48 小时（两天）起痤疮丙酸杆菌数量显著减少 表皮丙酸杆菌 Log10 菌落形成单位 /cm 2 毛囊丙酸杆菌 较基线 **P<0.01 一项为期 28 天的研究，纳入 12 名轻度痤疮患者，每天一次全脸使用 5% 过氧苯甲酰凝胶，旨 在评估过氧苯甲酰对于表皮及毛囊的微生物群的治疗效果。 ** Bojar RA, Cunliffe WJ, Holland KT.The short-term treatment of acne vulgaris with benzoyl peroxide: effects on the surface and follicular cutaneous microflora.Br J Dermatol. 1995 Feb;132(2):204-8. 使用 5% 过氧苯甲酰凝胶治疗 48 小时后，表皮及毛囊的 P. Acne 数量均显著减少。 同时测定的表皮及毛囊的微球菌也显著减少。

36 36 以 BPO 为基础的联合用药 BPO+ 抗生素 快速强效杀菌 强化抗炎效力 降低抗生素的耐药性 对耐药菌亦有效 减少 BPO 可能出现的 不良反应 BPO+ 维甲酸 针对多种发病机制 加强抗炎和抗角化 更快起效 不明显增加不良反应 《 2012 年欧洲痤疮治疗指南》推荐：以 BPO 为基础的联合用药作为外用药联合 治疗的首选。 Nast A,Dreno B,Bettoli,et al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne.J Eur Acad Dermatol Venereol.2012 Feb;26 Suppl 1:1-29. Leyden JJ. Resistant Propionibacterium acnes Suppressed by a Benzoyl Peroxide Cleanser 6%. Therapeutics for the Clinician Antibiotic. 2008, 82(6): 417-423. Langner A, Chu A, Goulden V. A randomized, single-blind comparison of topical clindamycin + benzoyl peroxide and adapalene in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. British Journal of Dermatology, 2008, 158(1): 122-129. 傅雯雯, 方雯, 顾军等. 阿达帕林凝胶联合过氧苯甲酰凝胶治疗寻常痤疮的多中心随机对照研究. 中华皮肤科杂志. 2003, 36(6): 310-312

37 37 Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.

38 祝大会圆满成功！