神经精神性狼疮 （ NP-SLE ） 北京协和医院 张奉春. 一．概述 1 ．简述 轻 —— 重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 轻 —— 重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 昏迷 昏迷 局限性、全身 局限性、全身 诊断困难 诊断困难 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用.

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1 神经精神性狼疮 （ NP-SLE ） 北京协和医院 张奉春

2 一．概述

3 1 ．简述 轻 —— 重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 轻 —— 重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 昏迷 昏迷 局限性、全身 局限性、全身 诊断困难 诊断困难 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用

4 2 ．历史 Hebra 和 Kaposi （ 1875 ） 第一个描述 SLE 的终末期Hebra 和 Kaposi （ 1875 ） 第一个描述 SLE 的终末期 出现昏迷 出现昏迷 Osler （ 1895 ） 精神症状Osler （ 1895 ） 精神症状 Baum （ 1904 ） 失语症，轻偏瘫Baum （ 1904 ） 失语症，轻偏瘫 Daly （ 1945 ） NP-SLE 伴有 CSF 的异常和Daly （ 1945 ） NP-SLE 伴有 CSF 的异常和 病理血管炎 病理血管炎

5 Dobois （ 1953 ）总结 62 例 NP-SLEDobois （ 1953 ）总结 62 例 NP-SLE Lewis （ 1954 ） 首先利用脑电图和心理调查测试Lewis （ 1954 ） 首先利用脑电图和心理调查测试 NP-SLE NP-SLE 1950~1970 几百篇文章描述了各种 NP-SLE 的表现1950~1970 几百篇文章描述了各种 NP-SLE 的表现 1970~1990 APL 、抗核糖体 P 抗体（ r-RNP ）、1970~1990 APL 、抗核糖体 P 抗体（ r-RNP ）、 抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体 抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体

6 二．临床表现

7 1 ．发生率 NP-SLE ： 24%~51% PUMCH ： 14% 儿童： 33% （ 353 例） >75 岁： 6%~19% 两种趋势：升高、降低

8 2 ．主要表现 认知功能障碍 认知功能障碍 头痛 头痛 癫痫 癫痫 昏迷、嗜睡交替 昏迷、嗜睡交替 无菌性脑膜炎 无菌性脑膜炎 脑出血、梗塞、栓塞 脑出血、梗塞、栓塞

9 轻瘫、脊髓病变 轻瘫、脊髓病变 周围神经病变 周围神经病变 运动功能障碍 运动功能障碍 行为异常 行为异常 视神经炎 视神经炎 假性脑瘤 假性脑瘤

10 PUMCH ： 72 例 NP-SLE 行为异常 20 例（ 28% ） 行为异常 20 例（ 28% ） 嗜睡、昏迷（意识障碍） 19 例（ 26% ） 嗜睡、昏迷（意识障碍） 19 例（ 26% ） 癫痫 17 例（ 24% ） 癫痫 17 例（ 24% ） 无菌性脑炎 9 例（ 13% ） 无菌性脑炎 9 例（ 13% ） 脑血栓 4 例（ 6% ） 脑血栓 4 例（ 6% ） 脑出血 2 例（ 3% ） 脑出血 2 例（ 3% ） 脊髓受累（高位截瘫） 1 例（ 1% ） 脊髓受累（高位截瘫） 1 例（ 1% ） 张奉春 北京医学， 1994 ； 16 ： 277~280

11 78/349 22.3% 男 : 女 1 : 77 80% 发生在 SLE 的第 1 年 NP-SLE : SLEDAI 16.5  4.5 癫痫 53.4% 癫痫 53.4% 精神症状 14.8% 精神症状 14.8% 急性意识模糊 9.1% 急性意识模糊 9.1% 神志异常 6.8% 神志异常 6.8% 脊髓病变 6.8% 脊髓病变 6.8% 神经病变 5.7% 神经病变 5.7% 多发脑梗塞 2.3% 多发脑梗塞 2.3% 无菌性脑炎 1.1% 无菌性脑炎 1.1% 与无 NP-SLE 比： 年龄、病程无区别 SLEDAI 16.5  6.2 : 9.0  4.2 P < 0.01 SLEDAI 16.5  6.2 : 9.0  4.2 P < 0.01 入院时间 1.5  1.1 vs 1.1  1.1 P < 0.01 入院时间 1.5  1.1 vs 1.1  1.1 P < 0.01 皮肤血管炎多 P < 0.01 严重因子 皮肤血管炎多 P < 0.01 严重因子 关节炎少 P = 0.01 保护因子 关节炎少 P = 0.01 保护因子 对大剂量激素反应好， 50% 横断脊髓炎预后差。 Ann Rheu Dis 2002 VOL 61 (sup) 96

12 3 ．主要表现分析 器质性脑病综合征（ OBS ） 3%~30% 器质性脑病综合征（ OBS ） 3%~30% 急性 OBS SLE 活动 慢性 OBS SLE 非活动 慢性 OBS SLE 非活动 脑组织受损：小血栓、血管炎 脑组织受损：小血栓、血管炎

13 轻中度非特异的症状 较大比例 轻中度非特异的症状 较大比例 - 表现注意力不集中、轻度思维混乱、抑郁精力 下降、头痛 下降、头痛 - NS 检查：无特异发现 - 原因：主要免疫循环复合物、抗体、细胞因子 ANA 、抗 DNA 高滴度、高 IgG 血症 IL-1 、 IL-2 、 IL-α 受体异常

14 认知功能障碍 认知功能障碍 - 表现：思维困难、表达不清、记忆下降、操作 困难、 SLE 活动或相对稳定。 困难、 SLE 活动或相对稳定。 - 检查：交流 抗 ds-DNA 、淋巴细胞毒抗体 CSF 、 IgG 型 ANA 无局限性 CNS 表现

15 假性脑瘤和脑积水 假性脑瘤和脑积水 - 表现：头痛，无局灶体征，视 N 水肿 CSF 生化，免疫学检查正常 CSF 生化，免疫学检查正常 - 原因：良性颅内高压 ACL 、 LA 增高 ACL 、 LA 增高

16 头痛： 最常见 16% （儿童） 21%~39.4% 1975 年（ Atkinson 和 Appenzeller ）称其 头痛： 最常见 16% （儿童） 21%~39.4% 1975 年（ Atkinson 和 Appenzeller ）称其 为 SLE 头痛综合征 为 SLE 头痛综合征 - 检查：一般 SLE 活动 无 NS 定位体征 CSF 异常 与高血压、 NSAID 、糖皮质激素、感染无关 糖皮质激素治疗有效 - 原因：血管炎、小梗塞 ACL 、 LA 增高

17 癫痫 癫痫 1950~1963 13.8% 多死于入院后 48~72 小时 1950 前 25% PUMC （ 80~90 ） 17/506 3.4% 脑电图：弥漫性功能障碍

18 脑血管病变 脑血管病变 症状性 - 症状性 表现：发热、头痛、思维混乱 表现：发热、头痛、思维混乱 癫痫（几小时 ~ 几天） 癫痫（几小时 ~ 几天） 精神症状、脑脊髓炎 精神症状、脑脊髓炎 不治 → 昏迷 → 死亡 不治 → 昏迷 → 死亡

19 检查： SLE 活动 检查： SLE 活动 CSF ： 压力 ↑ 、蛋白 ↑ 、细胞 ↑ 、 IgG↑ 80% 有抗神经原抗体 影像学：早期 CT 、 MRI 正常 CSF ： 压力 ↑ 、蛋白 ↑ 、细胞 ↑ 、 IgG↑ 80% 有抗神经原抗体 影像学：早期 CT 、 MRI 正常 晚期、沟回改变、软化灶 晚期、沟回改变、软化灶 PET ：弥漫增殖 PET ：弥漫增殖 病理： 脑血管炎性改变 病理： 脑血管炎性改变

20 闭塞性（血栓、梗塞） - 闭塞性（血栓、梗塞） 10/234 ， 4.3% （ 1989 年） 10/234 ， 4.3% （ 1989 年） 4/506 ， 0.8% （ 1994 年，中国） 4/506 ， 0.8% （ 1994 年，中国） 表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍 表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍 检查：早期 SLE 活动 检查：早期 SLE 活动 晚期 SLE 稳定 晚期 SLE 稳定 APL ： 40%~55% APL ： 40%~55% 抗神经原抗体 抗神经原抗体 影像学： CT 、 MRI 影像学： CT 、 MRI

21 出血 - 出血 5/234 ， 2.1% （ 1989 年） 5/234 ， 2.1% （ 1989 年） 2/506 ， 0.4% （ 1994 年，中国） 2/506 ， 0.4% （ 1994 年，中国） 相关因素： APL （ + ） TTP 25/50 出血， 10/50 血栓 ITP 凝血酶原 ↓ 相关因素： APL （ + ） TTP 25/50 出血， 10/50 血栓 ITP 凝血酶原 ↓

22 三．病理 脑血管炎是病变的基础 脑血管炎是病变的基础

23 脑血管病变 脑血管病变 血管透明变 54% 血管透明变 54% 血管周围炎 28% （无感染） 血管周围炎 28% （无感染） 血管内皮增生 21% （无感染） 血管内皮增生 21% （无感染） 血栓 血栓 血管炎 7% 血管炎 7%

24 梗塞 梗塞 小梗塞、大梗塞 小梗塞、大梗塞

25 出血 出血 蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血 微小出血灶 微小出血灶 硬膜下出血 硬膜下出血 大脑出血 大脑出血

26 感染 感染 脑膜炎 脑膜炎 血管周围炎（伴感染） 血管周围炎（伴感染） 脓毒血症出血 脓毒血症出血 局灶性脑炎 局灶性脑炎 血管炎（伴感染） 血管炎（伴感染）

27 四．实验室检查

28 抗神经原抗体 抗神经原抗体 80% CNS-SLE IgG （ + ） 80% CNS-SLE IgG （ + ） 5% SLE 5% SLE CSF ：（ + ） CSF ：（ + ）

29 PUMC 的资料（ Anti-N ） PUMC 的资料（ Anti-N ） ELISA 法：抗原 SK-N-SH 成神经瘤细胞 中华风湿病学杂志， 2001 ； 5 ： 223~226 中华内科杂志， 1990 ； 29 ： 161~164

30 CSF 的检测 CSF 的检测 表 细胞 -ELISA 方法对脑脊液 anti-N 的检测结果（  ± s ） 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 （ A 相对 ） 例数 % （ A 相对 ） 例数 % CNS-SLE 38 0.33 ±0.19 18 47.4 CNS-SLE 38 0.33 ±0.19 18 47.4 non-CNS-SLE 29 0.19 ±0.10 3 10.3 non-CNS-SLE 29 0.19 ±0.10 3 10.3 其他 CTD 12 0.12 ±0.07 0 0 其他 CTD 12 0.12 ±0.07 0 0 其他疾病 59 0.10 ±0.07 2 3.4 其他疾病 59 0.10 ±0.07 2 3.4 P<0.001 CNS-SLE VS 其他三组 n-CNS-SLE VS 其他 CTD 和其他疾病组 n-CNS-SLE VS 其他 CTD 和其他疾病组 P>0.05 其他 CTD VS 其他疾病组 CNS-SLE ：敏感性 47.7% ，特异性 89.7%

31 血清的检测 血清的检测 表 细胞 -ELISA 方法对血清 anti-N 的检测结果（  ±s ） 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 （ A 相对 ） 例数 % （ A 相对 ） 例数 % CNS-SLE 28 0.59 ±0.36 17 60.7 CNS-SLE 28 0.59 ±0.36 17 60.7 non-CNS-SLE 22 0.44 ±0.25 14 63.6 non-CNS-SLE 22 0.44 ±0.25 14 63.6 其他 CTD 36 0.25 ±0.18 6 16.2 其他 CTD 36 0.25 ±0.18 6 16.2 正常对照 37 0.18 ±0.06 1 2.7 正常对照 37 0.18 ±0.06 1 2.7 P>0.05 1 vs 2 P>0.05 1 vs 2 P<0.001 1+2 vs 3 vs 4 P<0.001 1+2 vs 3 vs 4 对 SLE ：敏感性 62.0% ，特异性 91.8% 对 SLE ：敏感性 62.0% ，特异性 91.8%

32 CNS-SLE 临床表现与 CSF anti-N 的关系 表 CNS-SLE 脑脊液中 anti-N 检测情况（  ± s ） 临床表现 例数 抗体水平 阳性率 （ A 相对 ） 例数 % （ A 相对 ） 例数 % 弥漫性 28 0.34 ±0.19 15 53.6 * 精神症状 11 0.42 ±0.25 8 72.7 * 精神症状 11 0.42 ±0.25 8 72.7 癫大痫发作 5 0.26 ±0.16 2 40.0 癫大痫发作 5 0.26 ±0.16 2 40.0 * 意识障碍 4 0.40 ±0.12 3 75.0 * 意识障碍 4 0.40 ±0.12 3 75.0 头痛 8 0.26 ±0.09 2 25.0 头痛 8 0.26 ±0.09 2 25.0 局灶性 10 0.30 ±0.19 3 30.0 * 间 P>0.05 * vs 其他表现 P<0.05

33 CNS 治疗前后 CSF anti-N 的变化 CNS 治疗前后 CSF anti-N 的变化 表 8 例 CNS-SLE 治疗前后脑脊液 anti-N 变化情况 病例 神经精神 脑脊液 anti-N 水平（ A 相对 ） 症状 治疗前 治疗后 1 精神症状 0.60 0.14 2 精神症状 0.41 0.18 3 精神症状 0.94 0.27 4 精神症状 0.37 0.17 5 头痛 0.33 0.29 6 意识障碍 0.46 0.30 7 癫痫 0.46 0.21 8 脑血管疾病 0.21 0.18 P<0.05

34 血清与 CSF 中 anti-N 比较（共 39 例） CSF 血清 CNS-SLE CSF 血清 CNS-SLE 13 + + 11 14 - + 5 12 - - 0

35 抗淋巴细胞抗体 抗淋巴细胞抗体 与抗神经原抗体有交叉 与抗神经原抗体有交叉

36 抗 r-RNP 抗体 抗 r-RNP 抗体 12%~28% SLE （ + ） 12%~28% SLE （ + ） CSF ：（ - ） CSF ：（ - ）

37 APLAPL 28%~55% CNS-SLE 28%~55% CNS-SLE 20% SLE 20% SLE PUMCH 30% SLE PUMCH 30% SLE 53% CNS-SLE 53% CNS-SLE

38 CSFCSF 国外（ 250 ） PUMCH （ 58 ） 蛋白 ↑ 22%~50% 67% 蛋白 ↑ 22%~50% 67% 细胞数 ↑ 6%~34% 16% * 细胞数 ↑ 6%~34% 16% * 糖 ↓ 3%~4% （罕见） （ - ） 糖 ↓ 3%~4% （罕见） （ - ） 氯 （ - ） （ - ） 氯 （ - ） （ - ） 压力 26% 压力 26% * 与死亡率有关 * 与死亡率有关

39 表 151 例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的临床表现与脑脊液变化的关系 症状 检查 异常 脑脊液 例数 例数 压力  蛋白  白细胞  糖  例数 例数 压力  蛋白  白细胞  糖  精神症状 36 29 8 23 6 2 意识障碍 24 24 14 15 8 0 癫痫 28 23 9 20 6 0 无菌性脑膜炎 30 30 22 27 14 2 脑血栓 14 14 6 13 6 1 脑出血 7 7 4 5 4 0 截瘫 12 11 6 10 7 1 合计 151 138 69 113 51 6

40 影像学 影像学 表 有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的头颅 CT 及核磁共振表现 症状 CT （ 53 例） 核磁共振（ 43 例） 例数 异常 表现 例数 异常 表现 例数 异常 表现 例数 异常 表现 精神 8 6 侧脑室低密度区、脑沟裂增 8 5 白质脱髓鞘、点状出血 症状 宽、第四脑室前角脱髓鞘 意识 5 2 脑萎缩 4 4 脑水肿、变性改变 障碍 11 10 多发低密度区、脑沟裂增宽、 12 7 多发性梗死 癫痫 脑萎缩、球形病变 无菌性 6 2 脑沟裂增宽 6 6 多发性梗死、中脑导水 脑膜炎 管梗死 脑血栓 12 12 脑栓塞灶伴或不伴脱髓鞘病变 4 4 第四脑室梗死、皮质软 化 脑出血 3 3 出血 4 4 出血 截瘫 8 6 多发梗死灶、脑室扩张 6 5 脑积水、脑点状出血、 脑萎缩、脱髓鞘病变 脑萎缩、脱髓鞘病变 合计 53 41 43 35

41 例数 40 认知障碍 例数 40 认知障碍 MRI 年龄 12 ~ 62 x 34.2 病程 6 ~ 144 （月） x 60 病程 6 ~ 144 （月） x 60 SLEDAI x 12 SLEDAI x 12 % T1 小的皮层、皮层下低密度损伤 提示血小管炎 提示血小管炎 T2 高密度损伤 T2 高密度损伤 12.5% 脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病 12.5% 脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病 程、用药无关 程、用药无关 Ann Rheu Dis 2002 VOL 61 (sup) 96

42 五. 分类 1979 年 Kassan & Lockshin 提出对 CNS-SLE 分类 Arthitis & Rheum 1979; 22:1382-1385 1990 年 Singer J, et al. NP-SLE 诊断标准会议 J Rheumatol 1990;17:1397-1402.

43 1999 年 ACRNPSLE 的分类 CNS 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛（偏头痛、良 性颅压高） 运动障碍（舞蹈病）肌病 癫痫 急性意识障碍 抑郁症 认知功能障碍 情感障碍 精神异常

44 Arthritis & Rheum 1999; 599-608 周围神经 格林 - 巴例综合症 自律障碍 单神经病变（单支 / 多支） 重症肌无力 颅神经病变 Plexopathy 多神经病变

45 六．诊断治疗

46 脑血管炎 脑血管炎 发生率 实验室变化 治疗 发生率 实验室变化 治疗 10% CSF ：细胞数 ↑ 大剂量静脉激素 10% CSF ：细胞数 ↑ 大剂量静脉激素 蛋白 ↑ ， Ig↑ 免疫抑制剂 蛋白 ↑ ， Ig↑ 免疫抑制剂 血清：高滴度抗 DNA 血清：高滴度抗 DNA 抗神经原抗体 抗神经原抗体 低补体 C 3 、 C 4 低补体 C 3 、 C 4

47 脑血栓 脑血栓 率 主要变化 治疗 10%~20% APS 、 CT 、 MRI 异常灶 血小板拮抗剂 10%~20% APS 、 CT 、 MRI 异常灶 血小板拮抗剂 血小板下降 抗凝血 血小板下降 抗凝血 激素 + 免疫抑制剂 激素 + 免疫抑制剂

48 出血 出血 率 主要变化 治疗 2% APS 、凝血功能下降 激素 2% APS 、凝血功能下降 激素 血小板下降 代替因子 血小板下降 代替因子 输血 输血

49 狼疮头痛 狼疮头痛 率 表现 治疗 15% APS 、 Raynaud 激素 15% APS 、 Raynaud 激素 偏头痛的治疗 偏头痛的治疗 血小板拮抗剂 血小板拮抗剂

50 认知障碍 认知障碍 率 表现 治疗 50% 抗 r-RNP 、抗 DNA 激素、抗疟药 50% 抗 r-RNP 、抗 DNA 激素、抗疟药 CSF ：抗神经原抗体 免疫抑制剂 CSF ：抗神经原抗体 免疫抑制剂 低补体 低补体

51 器质性脑病综合征 器质性脑病综合征 率 表现 治疗 率 表现 治疗 10% 神经精神检查异常 精神情感支持 10% 神经精神检查异常 精神情感支持 CT 、 MRI 脑皮质萎缩 去除药物和其他 CNS 的疾病 CT 、 MRI 脑皮质萎缩 去除药物和其他 CNS 的疾病 激素、免疫抑制剂 激素、免疫抑制剂

52 治疗 治疗 大剂量甲基强的松龙冲击免疫抑制剂的使用 MTX+DM 鞘内注射 Ann Rew Immunopathal, 1994; 16: 313~321 中华风湿病学杂志， 1999 ； 3 ： 27~29 中华风湿病学杂志， 2001 ； 5 ： 220~222

53 表 10 例 CNS-SLE MTX 加 DXM 鞘内注射治疗的情况 鞘内注射 鞘内注射后脑病缓解时间 病例 MTX DXM 次数 间隔时间 h (mg) (mg) 天 / 次 (mg) (mg) 天 / 次 1 20 20 2 8 48 1 20 20 2 8 48 2 10 10 2 12 48 2 10 10 2 12 48 3 10 10 1 - 24 3 10 10 1 - 24 4 10 10 1 - 12 4 10 10 1 - 12 5 10 10 2 7 第二次后 72 5 10 10 2 7 第二次后 72 6 10 10 2 7 48 6 10 10 2 7 48 7 10 10 3 7 12 7 10 10 3 7 12 8 10 10 3 7 12 8 10 10 3 7 12 9 10 10 3 7 48 9 10 10 3 7 48 10 10 10 5 7 第五次后完全缓解 10 10 10 5 7 第五次后完全缓解

54 表 10 例 CNS-SLE 的体征、 CNS 及影像学检查结果 脑 膜 四 肢 脑脊液检查 1 ） 脑 膜 四 肢 脑脊液检查 1 ） 病例 刺激征 病理征 压 力 蛋 白 头颅 CT 或 MRI (Kpa) (g/L) (Kpa) (g/L) 1 + + 右下肢 2.45 1.32 左侧脑室旁缺血灶 1 + + 右下肢 2.45 1.32 左侧脑室旁缺血灶 2 + + 双下肢 2.75 1.99 多发腔隙性脑梗死 2 + + 双下肢 2.75 1.99 多发腔隙性脑梗死 3 + - 2.05 1.30 3 + - 2.05 1.30 4 - - - - 4 - - - - 5 - - 2.15 2.19 5 - - 2.15 2.19 6 - + 双下肢 - - 6 - + 双下肢 - - 7 - - - 0.53 7 - - - 0.53 8 - - 1.91 0.85 8 - - 1.91 0.85 9 - - - 1.41 双基底节区梗死 9 - - - 1.41 双基底节区梗死 10 - + 双下肢 - - 双脑室前角梗死 10 - + 双下肢 - - 双脑室前角梗死 注： 1 ） 10 例患者其他生化检查和病原学均正常

55 表 CNS-SLE 患者鞘内联合注射 MTX 加 DXM 前后 CSF 的变化（   s ） 项目 蛋 白 白细胞 压 力 项目 蛋 白 白细胞 压 力 mg/L  10 6 /L mmH 2 O mg/L  10 6 /L mmH 2 O 治疗前 1452  876 25.1  14.3 202  155 治疗后 608  383 6.8  2.1 129  108 P 值 < 0.05 < 0.01 < 0.05 P 值 < 0.05 < 0.01 < 0.05

56 六．鉴别诊断 感染 感染 尿毒症脑病 尿毒症脑病 药物 药物 高血压 高血压