1 胃癌风险的分层研究及其在早期 胃癌筛查的应用 蒋叶华 江苏省原子医学研究所 卫生部核医学重点实验室.

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1 1 胃癌风险的分层研究及其在早期 胃癌筛查的应用 蒋叶华 江苏省原子医学研究所 卫生部核医学重点实验室

2 胃 癌 全球：恶性肿瘤发病率第四位 致死率第二位 东亚：高发地区 5 年生存率：韩国 60 ％以上 [1] 日本 69 ． 1 ％ [2] 中国：每年新发病例占全球的 40 ％ 每年因胃癌死亡占全球的 35% 中国患病率和死亡率是世界平均水平的 2 倍多 [3]

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4 胃癌手术切除后以后五年生存率 I 期 93 ％ II 期 76% III 期 49% IV 期 19% —— 日本国立癌症中心统计资料 早期胃癌，内镜下病变整体切除率达 95% ，随访 32 个 月的复发率为 1% 。 胃癌治疗的关键 —— 早期发现

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6 差距在哪里？ 普 查

7 筛查方法 胃镜、胃镜黏膜活检 —— 金标准 消化道钡餐 检查不适感，设备、技术要求 血清生物标志物： (1) 胃黏膜终末分化产物：胃蛋白酶原 (pepsinogen ， PG) (2) 肿瘤相关标志物： CEA 、 MG7 抗原 (3) 癌基因和抑癌基因产物 病原菌：幽门螺杆菌（ H pylori ， HP ） 其他

8 肿瘤标志物 —— 主要针对中晚期胃癌，早期胃癌 的检出率低

9 胃癌患者中常用肿瘤标志物的检测阳性率 初诊阳性率 CEA 37.7 ％ CA19-9 26.7 ％ CA72-4 37.6 ％ CA242 21.3 ％ 4 种标志物联合 62.9 ％ —— 朱昱冰，等. 肿瘤标志物在胃癌中的诊断及预后价值. 中华 胃肠外科杂志， 2012 ， 15 （ 2 ）.

10 胃癌患者中常用肿瘤标志物的检测阳性率 CA50+CA19-9+CEA+MG7Ag 诊断胃癌的敏感性 85.7% 、特异性 81.3% 胃癌标志物联合检测诊断早期胃癌的阳 性率很少超过 30% —— 上海瑞金医院 綦盛健，中国医学论坛 报， 2009.12,29

11 幽门螺杆菌 H. pylori

12 幽门螺杆菌 ——WHO 将 HP 第一类致癌物 HP 感染患者发展为的胃癌风险是阴性的 2 ～ 3 倍 [5] 最终发展为胃癌者占感染人群 1 ％～ 3 ％ [6]

13 幽门螺杆菌与胃病

14 幽门螺杆菌与胃癌 毒力因子、宿主遗传因素、环境因素 HP 感染主要作用于癌变的起始阶段，为 胃癌的发生奠定了基础 [7] 。

15 幽门螺杆菌与 胃癌筛查 胃癌高危人群早期筛查 阳性人群比例太大、筛查的意义 不明显； 会遗漏非 HP 相关的胃癌

16 胃黏膜终末分化产物：胃蛋白酶原 胃蛋白酶原（ PG ）是胃液中胃蛋白酶的无活性前体。 胃蛋白酶原亚群： PGI （ pg1-pg5 ） —— 胃底腺的主细胞、颈粘液细胞 PGII （ pg6 、 pg7 ） —— 全胃腺、 远端十二指肠 Brunner 氏腺、 其他（前列腺、胰腺等） 约 1%PG 透过胃粘膜毛细血管进入血循环，血清 PG 浓度反映其分泌水平。 16

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18 胃癌预防亚太地区共识指南（ 2008 ） [10] 第 15 条：低血清 PG I 水平和低 PG I ／ II 比例 反映了胃萎缩 强烈同意： 36 ． 8 ％；同意： 57 ． 9 ％；不同意： 5 ． 3 ％；反对： 0 ％ 第 16 条：低血清 PG I 水平和低 PG I ／ II 比例 可作为鉴别胃癌高危人群的标志 强烈同意： 15 ． 8 ％；同意： 52 ． 60 ；不同意： 31 ． 6 ％；反对： 0 ％

19 胃蛋白酶原 血清 PG 水平可反映不同部位胃粘膜的形 态和功能 [8] 联合测定 PGI 和 PGI/PGII 比值可起到胃底 腺粘膜 “ 血清学活检 ” 的作用 [9] 受年龄和 Hp 感染影响，在胃癌低发地区 易造成假阳性率过高。 血清 PG 检测可用于胃癌的高危人群的筛 查 [11] 。 19

20 国内外胃癌筛查研究概况

21 “ 二步法 ” 胃癌高危人群筛查 第一步：血清 PG 检测初筛胃癌高危人群 第二步：胃癌高危人群胃镜活检

22 “ 二步法 ” 筛查胃癌高危人群 国外：对早期胃癌检出率较高 [12-13] 日本胃癌的早诊率提高到 70 ％以上 [14] 国内：中国医科大学报道早期胃癌的发现率达 到了 56.8%~64 ％ [16] 可提高早期胃癌的检出率，却不能降低胃 癌的发病率。

23 “ABC” 筛查法 日本学者 [17] 以血清 PG 和 HP 抗体作为依据分四组 : A 组： HP （ - ） ， PG （ - ） B 组： HP （ + ）， PG （ - ） C 组： HP （ + ）， PG （ + ） D 组： HP （ - ） ， PG （ + ） 四组胃癌风险依次增加（见表），据此给出不 同的内镜随访建议，即所谓 “ABC” 筛查法。

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25 “ABC” 筛查法： 推荐人群筛查 5 年为一周期 推荐内镜检查次数： B 组 —— 至少每 3 年一次 C 组 —— 至少每 2 年一次 D 组 —— 至少每 1 年一次

26 “ABC” 筛查法 2007-2009 年在东京 48073 例人群连 续跟踪，结果显示早期胃癌诊断率高达 78 ％ [17] 。 推荐血清 PG 与 HP 抗体联合检测作为 胃癌筛查的初筛方法确定高危人群，然 后对高危患者进一步行内镜检查

27 人群筛查的检查方法

28 幽门螺杆菌的检测 尿素呼气试验（ UBT ） 快速尿素酶试验（ RUT ） 可确认现症感染，判断 Hp 根除治疗效果。 血清学方法 抗 HP-IgG ， 检测的 Hp 感染过的 “ 痕迹 ” 。 流行病学研究；在半年内未规范治疗过者，可诊 断现症感染。 不适合评估根除治疗疗效。 粪便 Hp 抗原检测（ HpSA ） 可检测现症感染，可用来评估根除治疗疗效。

29 血清胃蛋白酶原的检测 免疫比浊法（生化法、 LIA ） 酶免疫测定法 （ ELISA ） 化学发光法（ CLIA ） PGI 临床参考值只有一个下限阈值，仅能反映 血清 PG I 水平和 PG I ／ II 比例减低，提示胃粘膜有 萎缩的情况。 29

30 血清胃蛋白酶原的检测 时间分辨荧光免疫分析法 （ TRFIA ） 江苏省原子医学研究所建立了 PG 的 TRFIA 检 测方法 [18-19] ， PGI 、 PGII 两个不同的阈值，分别提 示胃黏膜萎缩和胃黏膜受损 [20] 。 降低： PGI<60μg/L ， PGI/II<6 升高： PGI>240 ng/ml ， PGII>27 ng/ml 30

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32 血清胃蛋白酶原的检测 —— 血清胃蛋白酶原的检测 ——TRFIA 血清 PG 不仅限于胃癌的筛查，它应该是一 个广谱的胃病指标（就像谷丙转氨酶是肝病指 标一样）。 可作为胃溃疡、萎缩性胃炎、幽门螺杆菌 感染、胃癌前病变的监测指标，及时发现和治 疗良性胃病，以阻断胃病的发展进程。

33 问题 国内 “ 二步法 ” 胃癌筛查模式，没有将 HP 感染的因素列入。 没有将 PG+HP 感染作为胃癌风险因 素的筛查研究。 现有的胃癌筛查建议更没有相应的 随访建议（时限、内容）。

34 问题 日本 “ABC” 法筛查，血清 HP 抗体检测存 在一定局限性，不能反映 HP 感染治疗后 的情况。 “ABC” 法筛查， 对 PG 的结果判定仅 仅考虑了 PGI 、 PGI/II 水平的减低，均没 有考虑 PG 水平升高所引起的疾病风险。

35 我们的经验

36 血清 PG 与胃癌、萎缩性胃炎、胃癌前期病变、消化性溃疡关系 疾病名称 回归系数标准误 Z值Z值 P>│z│ 95% 可信区间 胃癌 * PGI0.00731630.00637711.150.251-0.0051827~0.0198153 PGII0.00543940.00559390.970.331-0.0055243~0.0164032 PGI/II-0.5744540.1805864-3.180.001-0.9283964~-0.2205108 萎缩性胃炎 ** PGI-0.0067670.0020259-3.340.001-0.0107376~-0.0027963 PGII0.00890070.01127020.790.43-0.0131886~0.03099 PGI/II0.05071530.30798410.160.869-0.5529224~0.6543529 胃癌前期病变 △ PGI-0.0011660.0017889-0.650.513-0.0046622~0.0023307 PGII-0.0008190.0100682-0.080.935-0.0189141~0.0205525 PGI/II-0.110530.0235188-4.70-0.1566257~-0.0644336 消化性溃疡 △△ PGI0.00832450.0014385.7900.0055061~0.011143 PGII-0.0188690.0099048-1.910.057-0.038282~0.0005442 PGI/II-0.0101840.0134926-0.750.45-0.0366285~0.162616 注： * logistic 回归模型 LRχ 2 =10.57 ， P=0.014 ； ** logistic 回归模型 LRχ 2 =32.49 ， P=0.000 ； △ logistic 回归模型 LRχ 2 =60.91 ， P=0.000 ； △△ logistic 回归模型 LRχ 2 =49.04 ， P=0.000 36

37 血清 PG 的临床价值 血清 PG= 胃癌的标志物？ 血清 PG= 胃病的标志物？ 血清 PG= 胃粘膜分泌功能的标志物 37

38 PG 异常：胃粘膜 功能异常 血清 Hp 抗体：细 菌感染情况 肿瘤指标：胃癌 的辅助诊断 “ 谷丙 ” 异常：肝 功能异常 乙肝核心抗体 ： 病毒感染情况 甲胎蛋白：肝癌 的筛查指标

39 探索 PG 水平变化（升高、减低）、 HP 感染 （现症、既往）与胃良性病变、癌前病 变、胃癌相关性。 依据 PG 和 HP 的胃癌风险分层研究； “PGI 水平的升高 ” 的胃癌风险。

40 探索 中国的 “ABC” 胃癌筛查模式的探索 前移胃癌的防治关口 —— 主动防治

41 主要参考文献 1.Jung KW ， Park S ， Kong HJ ， et a1 ． Cancer statistics in Korea ： incidence ， mortality and survival in 2006 -2007 [J] ． J Korean Med Sci ， 2010 ， 25(8) ： 1113-1121 2.Isobe Y ， Nashimoto A ， Akazawa K ， et a1 ． Gastric cancer treatment in Japan ： 2008 annual repo~ of the JGCA nationwide registry[J] ． Gastric Cancer ， 2011 ， 14(4) ： 301- 316 ． 3.Ferlay J, Shin H, Bray F, et a1. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127(12): 2893-2917. 4 朱昱冰，等. 肿瘤标志物在胃癌中的诊断及预后价值. 中华胃肠外科杂志， 2012 ， 15 （ 2 ）. 5. 时昭红，刘浩. 幽门螺杆菌感染与胃癌. 世界华人消化杂志. 2011 ， 19(32) ： 3327-3331. 6.PEEK R M JR CRABTREE 1 E ． Helicobacter infection and gastric neoplasia [J] ． J Pathol ， 2006 ， 208(2) ： 233-248 ． 7.Beswick, E. J.; Suarez, G.; Reyes, V. E., H pylori and host interactions that influence pathogenesis. World Journal of Gastroenterology 2006, 12 (35) ： 5599. 8.Kitahara, F.; Kobayashi, K.; Sato, T.; Kojima, Y.; Araki, T.; Fujino, M., Accuracy of screening for gastric cancer using serum pepsinogen concentrations. Gut 1999, 44 (5) ： 693. 9. 陈智周, 范振符. 胃蛋白酶原 I 、 II 在早期胃癌普查中的意义. 中华肿瘤杂志 2002, 24. 10Kwong Ming Foek ， Nick Talley ， Paul Moayyedi ， et al. 胃癌预防亚太地区共识指南. 胃肠 病学， 2008, 13 （ 4 ）： 231-240.

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