肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration ， HLD Wilson 病 WD.

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1 肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration ， HLD Wilson 病 WD

2 定 义 是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化 和以基底节为主的脑部变性疾病。 1912 年由 Wilson 首先报道和描述。 临床表现为进行性加重的锥体外系症状、 肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜 色素环（ Kayser-Fleischer ring ， K － F 环）。

3 病因及发病机制 正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与 白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。 在肝细胞中，铜与 α － 2 球蛋白牢固结合 成铜蓝蛋白（ Ceruloplasmin,CP ）， CP 具 有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。 循环中的铜 90 ％～ 95 ％结合在 CP 上，约 70 ％ CP 存在于血液中，其余部分存在血 管外。

4 铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。 剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体 外。

5 WD 基因有多种突变型，常涉及 P 类 ATP 结合区。 由于 90 ％以上患者血清 CP 量明显减少， 而生化研究表明，肝内前铜蓝蛋白 含量 和结构均正常，表明肝内合成的前铜蓝 蛋白与铜结合存在障碍，因而认为 CP 合 成障碍是本病最基本的遗传缺陷。

6 其它因素入胆道排铜障碍、细胞内异常 蛋白存在、溶酶体缺陷也可能起一定作 用。 由于铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜 沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。

7 病 理 WD 呈特殊分布的组织病理学改变，主要 累及肝、脑、肾、角膜等处。 肝脏外表及切面均可见大小不等的结节 或假小叶，病变明显者像坏死后性肝硬 化，肝细胞常有脂肪变性，并含有铜颗 粒。

8 电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线 粒体嵴消失，粗面内质网断裂。 脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾 状核，大脑皮质亦可受侵。 角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，有 棕黄色的细小颗粒沉积。

9 临床表现 青少年期起病, 少数可持至成年期, 发病年 龄 4~50 岁. 以肝脏症状起病者平均年龄约 11 岁, 以神经症状起病者平均年龄约 19 岁, 若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损 害症状。 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染 或其他原因而呈急性发病。

10 1 、神经症状 突出表现是锥体外系症状，舞蹈样或手足徐动 样动作，肌张力障碍，静止性、意向性和姿势 性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽 困难，屈曲姿势及慌张步态。 20 岁以前起病常以肌张力障碍、帕金森综合症 为主； 年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。

11 此外可有广泛的神经损伤： 皮质功能损伤，智力减退、思维迟钝、情感行 为性格异常，情绪失控，晚期可有器质性精神 病症状。 小脑损伤，共济失调和语言障碍。 锥体系损伤，腱反射亢进、病理征和假性球麻 痹。 下丘脑损伤，肥胖、持续高热及高血压。 少数患者可有癫痫。

12 2 、肝脏症状 约 80 ％患者发生。 大多表现非特异性慢性肝病症状群，如倦怠、 无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、 脾肿大及脾功亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食 管静脉曲张破裂出血及肝昏迷。 10 ％～ 30 ％ WD 患者发生慢活肝。 少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶 持续升高而无任何肝症状。 肝脏损伤还可使体内激素代谢异常，导致内分 泌紊乱。 极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起 病，多于短期内死亡。

13 3 、眼部症状 K － F 环是本病最重要的体征， 95 ％～ 98 ％患者有 K － F 环。 由于铜沉积在角膜后弹力层所致，绝大 多数见于双眼，个别见于单眼。 有神经症状时亦可见此环，位于角膜与 巩膜交界处，在角膜内表面上，呈绿褐 色或金褐色，宽约 1.3mm ，光线斜照时最 清楚，早期需用裂隙灯。

14 4 、其它 患者可有皮肤色素沉着，尤以面部及小 腿伸侧明显。 铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造 成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、 多种氨基酸尿、尿酸尿、高钙尿、蛋白 尿等。 少数患者可发生肾小管性酸中毒，产生 骨质疏松，骨和软骨变性。

15 辅助检查 1 、血清 CP 及铜氧化酶活性测定 正常人 CP 值为 0.26 ～ 0.36g ／ L ， WD 患者显著降低，甚至为零。 血清 CP 降低是诊断 WD 重要依据之一， 但血清 CP 值与病情、病程及驱铜治疗效 果无关。

16 血清铜氧化酶活性强弱与血清 CP 含量呈 正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映 血清 CP 含量，其意义与直接测定血清 CP 相同。 但应注意血清 CP 降低还见于肾病综合征、 慢活肝、原发性胆汁性肝硬化、某些吸 收不良综合征、蛋白－热量不足性营养 不良。

17 2 、人体微量铜测定 （ 1 ）血清铜：正常人血清铜为 14.7 ～ 20.5µmol ／ L ， WD 患者 90 ％ 降低。 （ 2 ）尿铜：大多数患者 24 小时尿铜含量显著 增加，未经治疗时增加数倍至数十倍，服用排 铜药物后尿铜进一步增加，待体内蓄积铜大量 排出后，尿铜量又见降低，这些变化可作为临 床排铜药物剂量调整的参考指标。

18 正常人尿铜排泄量小于 50µg ／ 24 小时， 未经治疗者多为 200 ～ 400µg ／ 24 小时， 个别高达 1200µg ／ 24 小时。 青霉胺负荷试验：正常人和未经治疗患 者口服青霉胺后，尿铜均增高，但患者 比正常人更明显。

19 （ 3 ）肝铜量：是诊断 WD 的金标准。 需经肝穿刺检查，绝大多数患者肝铜含 量在 250µg ／ g 肝重以上（正常 50µg ／ g ）。

20 3 、肝肾功能 以锥体外系症状为主要表现 的 WD 患者，早期可无肝功异常。 以肝损害为主要表现者可表现不同程度 肝功能异常，如血清总蛋白降低、 γ －球 蛋白增高。 以肾功损害为主者可出现尿素氮、肌酐。 增高

21 4 、骨关节 X 线检查 最常见双腕关节以下，骨质疏松、骨关 节炎、骨软化、自发性骨折等。

22 5 、头颅 CT 及 MRI 可见脑萎缩、基底节低密度灶、特别是 双侧豆状核区低密度灶。

23 6 、基因诊断

24 诊断及鉴别诊断 临床诊断主要根据 4 条标准： （ 1 ）肝病史或肝病征／锥体外系病症； （ 2 ）血清 CP 显著降低和／或肝铜升高； （ 3 ）角膜 K-F 环； （ 4 ）阳性家族史。 符合（ 1 ）（ 2 ）（ 3 ）或（ 1 ）（ 2 ）（ 4 ） 可确诊 WD ；

25 符合（ 1 ）（ 3 ）（ 4 ）很可能为典型 WD ； 符合（ 2 ）（ 3 ）（ 4 ）很可能为症状前 WD ； 符合 4 条中的 2 条则可能是 WD 。

26 须鉴别的疾病有急、慢型肝炎，肝硬化， 小舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，扭转痉挛， 帕金森病和精神病。

27 治 疗 基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的 吸收和增加铜的排泄；治疗愈早愈好， 对症状前期患者也需及早治疗。

28 1 、低铜饮食 因尽量避免食用含铜多的食物，如坚果 类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、 贝壳类、螺类、蜜糖、动物肝和血。 高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

29 2 、药物治疗 （ 1 ） D- 青霉胺（ D-Penicillamine ）：治 疗 WD 的首选药物，可络合血液及组织中 的过量游离铜从尿中排出，还能与铜在 肝中形成 无毒的复合物而消除铜在游离 状态下的毒性。 成人 1 ～ 1 。 5g ／ d ，儿童 20mg ／ kg ／ d ， Tid ，需终生服药。 首次使用应作青霉素皮试。

30 （ 2 ）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道 吸收，增加粪铜排泄。 常用硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘 草锌。 锌元素 50 ～ 150mg ／ d ， Tid 或 Qid ，口服。

31 （ 3 ）硫化钾：可使铜在肠道内形成不溶 性硫化铜排出，抑制铜的吸收。 20 ～ 40mg ， Tid ，口服。

32 （ 4 ）三乙基四胺 （ 5 ）二硫基丙醇 （ 6 ）二硫基丁二酸钠 （ 7 ）二硫丙磺酸 （ 8 ）四六钼酸胺

33 3 、对症治疗 肌强直及震颤可用安坦和／或金刚烷胺， 症状明显者加用美多巴、息宁； 精神症状明显者给与抗精神病药物， 抑郁给与抗抑郁药物， 可用护肝治疗。

34 4 、手 术 治 疗 脾切除和肝移植。