糖尿病的胰岛素治疗 成都市第一人民医院内分泌科 蒲 琳. 历史 如 果时光将你载回到 1920 年。你可能会对当时的科技留 下深刻的印象 —— 科技正成为生活的一部分，早期模式 的汽车、无线电、电影、电话、直升飞机、空调、医学 科学，甚至识别鉴定系统和标识同位素。 可 是，你如果患了糖尿病怎么办？尽管世界已经开始了.

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1 糖尿病的胰岛素治疗 成都市第一人民医院内分泌科 蒲 琳

2 历史

3 如 果时光将你载回到 1920 年。你可能会对当时的科技留 下深刻的印象 —— 科技正成为生活的一部分，早期模式 的汽车、无线电、电影、电话、直升飞机、空调、医学 科学，甚至识别鉴定系统和标识同位素。 可 是，你如果患了糖尿病怎么办？尽管世界已经开始了 飞机旅行，但你仍不得不接受无望的治疗，直到最终慢 慢地死亡。 自 从 1921 年，那年二位加拿大人：班丁. 费雷克和贝斯 特. 奎里发现了胰岛素的存在。从此改变了整个世界 —— 更不要说上百万人的生活前景。

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5 糖尿病的胰岛素治疗

6 什么是胰岛素？ 胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖 的物质。

7 胰岛素对糖尿病的基本治疗益处： 降低血糖 —— 良好的代谢控制。降低高 血糖的中毒作用，降低 β 细胞负荷 —— 预 防延缓大、小血管并发症发送率。 维持儿童及青少年正常生长发育。 急救，降低糖尿病的急症病死率。

8 胰岛素的治疗机理： 抑制肝糖产生、输出 促进葡萄糖载体 GIut 4 合成、位移 抑制脂肪分解 全局校正糖尿病代谢紊乱 由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛 素抵抗 在肾小管促进水、盐的重吸收。

9 注射胰岛素的重要性： 胰岛素是人体必不可少的物质，没有它 血糖局高不下。 人体内有多种升高血糖的激素，但只有 胰岛素一种物质是能够降血糖的。 当人体不能正常地分泌和利用胰岛素时， 一定要通过注射外援性胰岛素控制血糖

10 使用人胰岛素的优点 和人体自身分泌的胰岛素完全相同。 纯度、局部过敏反应最少。 血糖控制稳定 不产生胰岛素抗体

11 什么人应该使用胰岛素？ 1 型糖尿病 2 型糖尿病有以下情况： 口服药控制不佳 有糖尿病慢性并发症 肝、肾功能不全 消瘦、体重在理想体重的 90 ％以下 非酮症性高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。 合并感染、创伤、大手术等应激状态。 妊娠糖尿病或糖尿病妊娠

12 胰岛素治疗的副反应 最严重者为严重的低血糖反应，老年非 感知性低血糖反应最危险。 过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部 红肿、皮疹、过敏性休克。 注射部位皮下脂肪萎缩。 体重增加。 水肿。

13 胰岛素制剂

14 人 胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞 中生产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全 相同，且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污 染。胰岛素原样物＜ 1 ppm 。中性酸碱度。不 良反应和胰岛素抵抗最低。具备有最完备的剂 型，满足糖尿病病人的不同需求。

15 1. R －短效人胰岛素 酸碱度：中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射二次或更多 性状： 无色澄清溶液 制剂： 瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：皮下注射、肌肉注射、静脉注射

16 作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间： 1 至 3 小时 维持作用时间： 8 小时

17 2. N －中效人胰岛素 低精蛋白锌人胰岛素。每天单独注射两次（部 分病人一次）或与 R 混合使用。 酸碱度：中性 纯度： 单组分 性状： 摇均后呈白色均匀混悬液 制剂种类：瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：仅供皮下注射

18 作用时间： 起初作用时间： 1.5 小时 最大作用时间： 4 至 12 小时 维持作用时间： 24 小时

19 3. 30R －预混型人胰岛素 30 ％短效中性可溶性人胰岛素与 70 ％中效低精精 蛋白锌人胰岛素预先混合。 酸碱度： 中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射两次 性状： 无色澄清溶液 制剂种类：瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：仅供皮下注射

20 作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间： 2 至 8 小时 维持作用时间： 24 小时

21 4. 50R －预混型人胰岛素 50 ％短效中性可溶性人胰岛素与 50 ％中效低精精 蛋白锌人胰岛素预先混合。 酸碱度： 中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射两次 性状： 摇均后呈白色均匀混悬液 制剂种类：瓶装 40 单位 / 毫升 ×10 毫升 / 支 笔芯 100 单位 / 毫升 ×3 毫升 / 支 注射方法：仅供皮下注射

22 作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间： 2 至 8 小时 维持作用时间： 24 小时

23 所有人胰岛素制剂均遵循以下贮 存规定： 1. 没开封的人胰岛素 2 ℃至 8 ℃保存可达 30 个 月。 2. 已开封的人胰岛素 2 ℃至 8 ℃保存可达 3 个 月。 3. 室温中（ 25 ℃ ）瓶装胰岛素可保存 6 周， 笔芯胰岛素可保存 4 周。

24 糖尿病的胰岛素治疗

25 1 型糖尿病人胰岛素治疗方案 高度个体化 开始胰岛素剂量为 0.5~1U/ 公斤（体重） / 天 每 3 ～ 4 天逐渐调整 2 ～ 4 单位，直到血糖 满意控制

26 1 型糖尿病人胰岛素治疗方案（ 1 ） 基础 — 餐前加強疗法, 每日注射 4 次 诺和灵 R( 瓶装, 笔芯 ) 诺和灵 N( 瓶装, 笔芯 ) 诺和灵 R 20-45% 早餐前 30 分钟 诺和灵 R 20-30% 早餐前 30 分钟 诺和灵 N 20-30% 睡前注射 每天总剂量减去诺和灵 N 量作为 100% 来分配早餐前, 午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数

27 1 型糖尿病人胰岛素治疗方案（ 2 ） 预混型人胰岛素 ( 诺和灵 30R 或诺和灵 50R 每日注射两次 诺和灵 30R 或 50R ( 瓶装或笔芯 ) 诺和灵 30R 或 50R=2/3 日剂量 早餐前 30 分 诺和灵 30R 或 50R=1/3 日剂量 晚餐前 30 分

28 2 型糖尿病出现口服药继发失效时 的胰岛素使用 胰岛素补充治疗 VS 常规胰岛素替代治疗

29 口服降糖药原发失效 指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病 未能得到控制。 由于残存的 β 细胞在 OHA 作用下仍不能产 生足够的胰岛素。

30 口服降糖药继发失效 指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失 效达 3 个月以上。 原因 : - 肝葡萄糖输出（ 26.1 ％） - 胰岛素抵抗（ 17.3 ％） - β 细胞功能恶化（ 12.6 ％） - 原因不明（ 44 ％）

31 口服降糖药失效标准 目前普遍接受的失效标准是： 1.FBG > 7.8mmol/L 2.HbA1 C > 8 ％

32 口服降糖药物失效 －糖尿病进展的结果 每年大约有 10 ％的 2 型糖尿病患者出现继 发失效。 糖尿病病程为 5 年时， 50 ％ 2 型糖尿病需 用胰岛素。 糖尿病病程为 15 年时， 60 ％ 2 型糖尿病需 用胰岛素。 β 细胞功能衰竭后，任何口服降糖药物均 无法维持血糖控制。

33 胰岛素治疗对 2 型糖尿病患者 的积极作用 矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对 β 细胞的毒性作用

34 2 型糖尿病患者胰岛素治疗 理想的胰岛素治疗方案 良好的血糖控制 最小的体重增加 低血糖危险最小 胰岛素用量尽可能少 没有顺应性问题

35 胰岛素和口服降糖药联合应用的 理论基础 口药主要和辅助的作用仍然得到发挥。 内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用。 节省外源性胰岛素。 降低医源性高胰岛素血症。 减少胰岛素的副作用如体重增加、 HT 、 心血管并发症等。 低血糖危险性减低。

36 UKPDS 研究中  细胞功能的渐进恶化 0 20 40 60 80 100  10 99 88 77 66 55 44 33 22 11 0123456 年限  - 细胞的功能 (%  ) Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.

37 随着糖尿病病程的进展 多数的 2 型糖尿病患者都将通过 胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制

38 2 型糖尿病中个体化治疗的策 略

39 2 型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案 OHA 联合治疗，血糖控制无法达标 第 1 阶段 白天 OHA ＋睡前胰岛素 血糖控制无法达标 第 2 阶段 停用 OHA ，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标 第 3 阶段 每天多次胰岛素（ MDI ）

40 2 型糖尿病胰岛素治疗的第 1 阶段 白天 OHA ＋ 睡前胰岛 素

41 OHA 与胰岛素联合治疗的协同或 补充作用 磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动 剂）： – 增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导 的胰岛素释放 二甲双胍（ Metformin ）： – 在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出 噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）： – 在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组 织对葡萄糖的摄取  - 糖苷酶抑制剂 ： – 延缓餐后葡萄糖的吸收

42 饮食控制及运动治 疗 增加双胍和 / 或  糖苷酶抑 制剂 失败 成功 失败 增加磺脲类降糖药 成功 肥胖及超重的 2 型糖尿病患者 成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案 开始胰岛素治疗

43 饮食控制及运动治 疗 非肥胖的 2 型糖尿病患者 增加磺脲类，双胍类或  糖 苷酶抑制剂（单独治疗或联 合治疗） 失败 成功 成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案 开始胰岛素治疗

44 2 型糖尿病胰岛素治疗的第 1 阶段 （白天 OHA ＋睡前胰岛素） 针对应用 OHA 治疗血糖控制仍无法达标的患 者 ◆ 维持原 OHA 治疗方案 ◆ 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u ~ 0.2u/kg （或晚餐时应用 70/30 预混胰岛素）

45 2 型糖尿病胰岛素治疗的第 2 阶段 每天二次胰岛素 （ 70/30 预混胰岛素）

46 2 型糖尿病胰岛素治疗的第 2 阶段 （每天二次胰岛素） 针对应用白天 OHA ＋睡前胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者 ◆ 停用先前 OHA ◆ 每天二次胰岛素治疗方案 （ 70/30 预混胰岛素）

47 每天二次胰岛素方案 Regular NPH BSLHS 胰岛素的作用 B

48 每天二次胰岛素治疗方案 Henry, et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31. 200 400 100 300 0 0 200 600 1000 400 800 0600 1800240012000600 180024001200 单独饮食控制 每天二次胰岛素治疗 6 个月 血浆葡萄糖 BLS mg/dL pmol/L BLS 70/30 预混胰岛素 血胰岛素水平 70/30 预混胰岛素

49 2 型糖尿病胰岛素治疗的第 3 阶段 （每天多次胰岛素） 针对应用二次胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者 ◆ 应用每天三次或四次胰岛素治疗 方案 ◆ 三短一中 或二短二中（早晨 70/30 预混胰 岛素， 晚餐短效胰岛素，睡前中效胰岛 素）

50 每天多次胰岛素治疗方案 (MDI) 短效 NPH 二短二中三短一中 胰岛素的作用 BSLHSB 胰岛素的作用 BSLHSB 短效 NPH

51 每天多次胰岛素治疗方案（三短 一中） Lindström, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34. 0 300 250 200 150 100 50 0800120016002000240004000800 120016002000240004000800 血浆葡萄糖 血胰岛素水平 R NRR 0 300 200 100 正常对照 OHA 治疗三短一中胰岛素治疗 8 周 mg/dL pmol/L BLSBLS R NRR HS

52 胰岛素的注射部位 胰岛素注射一般位于皮下，取皮肤松的 部位为宜。 每次注射要更换部位，两次注射点最好 间隔 2 厘米左右，确保胰岛素稳定吸收， 且不易发生皮下脂肪萎缩。 一般胰岛素必须在餐前半小时注射，以 配合其功效。

53 当前在 2 型糖尿病 患者中进行胰岛素治疗的 指南 ADA ： Clinical Practice Recommendations 2001,Diabetes Care 2001;24(suppl 1)

54 联合治疗方案 适用一般 2 型糖尿病患者 – 早期联合应用胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂 – 可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案 小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药 亚最大剂量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量） 适用明显胰岛素抵抗的 2 型糖尿病患者 – 联合应用双胍类及胰岛素增敏剂 假如仍然无法达到 HbA1c < 7 ％的血糖控制目 标 – 尝试进行三种 OHA 联合治疗方案 : No 或者 – 增加睡前胰岛素治疗

55 继续保持原有 OHA 剂量（或最终适 当减量），同时增加睡前胰岛素 （ 6 － 10U ） – < 130% 标准体重,NPH ( 睡前 ) – > 130% 标准体重,70/30 预混胰岛素 ( 晚餐 ) 每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素 剂量 – 假如 FBG >180 mg/dL ，则增加 4 U – 假如 FBG >140 mg/dL ，则增加 2 U 争取达到血糖控制目标（ FBG <120 mg/dL ， HbA1c <7 ％ ) ，假如仍然 无法达标，则停用 OHA 开始每天二 次直至每天多次胰岛素治疗

56 胰岛素最新研究与展望

57 目前有关新式胰岛素产品的研究方向，可 归纳为 3 类： 1. 新的给药方式，例如：口服、吸入 2. 改变药物代谢机制 3. 改进注射手段，让使用者无痛

58 非注射型胰岛素 口服胰岛素： 国内外研究报道很多，但至今未见到应用与临床。主要原因是口服 生物利用度、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决，一旦成功 上市将是胰岛素研究的重大突破。 经肺吸入胰岛素： 胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，相信在不久将 来就会投入使用。

59 其它非注射给药方式 口腔喷雾 鼻腔给药 直肠栓剂给药 滴眼剂 透皮或口腔粘膜给药

60 先进的胰岛素类似物

61 02 年，第一个人胰岛素类似物在我国上市。 15 分钟起效的速效胰岛素类似物。 快速吸收，快速达峰，快速恢复基础状态。 有效降低餐后高血糖并保持 24 小时良好血糖控制。 明显改善 HbA 1C 水平而不增加严重的低血糖事件 可餐前或餐后立即注射，均可达到良好的血糖控 制，为您的患者提供方便灵活的注射方式。

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63 作用时间持续 24 小时的超长效胰岛素类似物，独 特的生物学特性，模拟生理性的基础胰岛素，分 泌 一天注射一次， 24 小时有效 平稳吸收，无峰值 有效降糖 A 1 C 低血糖发送率更少

64 改进注射技术 胰岛素专用注射器 胰岛素注射笔 高压无针注射仪 胰岛素泵 真正的 “ 人工胰岛 ”

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