Β- 内酰胺类抗生素 华西基础医学与法医学院 张媛媛. β- 内酰胺类抗生素的研究史 1928 年，弗莱明发现青霉菌可以分泌出抑制 金葡菌生长的物质 1940 年，分离出青霉素，并在小鼠上验证疗 效 1943 年，用发酵法大批量生产青霉素 1950’ ，发现 6-APA ，开发出半合成青霉素 1960’

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1 β- 内酰胺类抗生素 华西基础医学与法医学院 张媛媛

2 β- 内酰胺类抗生素的研究史 1928 年，弗莱明发现青霉菌可以分泌出抑制 金葡菌生长的物质 1940 年，分离出青霉素，并在小鼠上验证疗 效 1943 年，用发酵法大批量生产青霉素 1950’ ，发现 6-APA ，开发出半合成青霉素 1960’ 至今，不断开发出新的 β- 内酰胺类抗生 素、头孢菌素和 β- 内酰胺酶抑制剂

3 化学结构中含有 ß- 内酰胺环的一类抗生素。 β- 内酰胺类抗生素简介 特点： 抗菌活性强 毒性低 构效关系明确 抗菌范围广 临床疗效好 分为四类： 青霉素类 头孢菌素类 非典型 ß- 内酰胺类 ß- 内酰胺酶抑制剂

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5 抗菌作用机制之一 抑制转肽酶活性，即青霉素结合蛋白（ PBPs ），从 而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损。敏感菌体 内渗透压高，使水内渗，以致菌体膨胀、裂解、死亡。

6 增加细菌细胞壁自溶酶活性： β- 内酰胺类抗生 素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性 增加，产生自溶或胞壁质水解。 β- 内酰胺类抗生素 还可阻滞自溶酶抑制物的作用。 抗菌作用机制之二

7 耐药机制 1. 产生 ß- 内酰胺酶 细菌产生 ß- 内酰胺酶使抗生素 ß- 内 酰胺环水解裂开而灭活； ß- 内 酰胺环 2. 主动外排系统加强 是固有耐药和多药耐药的重要机 制之一 ; 3. 改变 PBPs 结构改变、数量增加或产生新的 PBPs ， 使药物与 PBPs 结合减少 ; 4. 改变菌膜通透性 使抗生素不能或很少进入作用靶位。

8 青霉素的研究史 抗菌素，来自于点青霉菌，由英国微生物学家弗莱明发现 病理学家弗洛里实现对青霉素的分离与纯化，并发现其对传 染病的疗效，与英国生物化学家钱恩共获 1945 年诺贝尔奖。

9 N S COOR 2 O NH C R 1 O 青霉素的基本结构 Β- 内酰胺酶作用点 母核： 6- 氨基青霉素烷酸 (6-APA) B ： β －内酰胺环 B A A ：噻唑环

10 青霉素的理化性质 青霉素 G 钾或钠盐的干燥粉末性状稳定，可在室温 中保持数年而仍保留抗菌活性。 溶于水后极不稳定，在室温中放置 24 h ，大部分降 解失效。

11 青霉素的抗菌谱 G ＋ 菌：作用强。 球菌：溶血性链球菌、不产酶的金黄色葡萄球菌 杆菌：白喉杆菌、炭疽芽孢杆菌 G － 球菌：脑膜炎球菌； G - 杆菌弱。 螺旋体：梅毒、钩端螺旋体，强。

12 青霉素的体内过程 不耐酸，吸收少， po 需 4-5 倍 im 量。 常 im 、 iv 。 常用青霉素钾或钠粉针剂。 分布广（炎症时房水和脑脊液中也可达到有效浓 度），细胞外液（脂溶性小）。 不易透过细胞膜与血脑屏障。 以原型经肾小管分泌排出。

13 青霉素的抗菌作用特点 杀菌药，杀菌力强。 G+ 菌，强； G- 菌，弱 对静止期细菌作用弱，对繁殖期细菌作用强 对人体毒性小

14 青霉素的临床应用之一 1 、链球菌感染：咽炎、猩红热、蜂窝织炎、化脓性关 节炎、肺炎、产褥热。败血症。 草绿色链球菌 - 心内膜炎，首选，剂量大。 肺炎链球菌引起的大叶肺炎、中耳炎，首选。 2. 脑膜炎：脑膜炎双球菌、肺炎双球菌、敏感金葡菌 - 化脓性脑膜炎。 首选。加大剂量。 4 次静滴。

15 3. 梅毒、淋病：首选，大剂量。 静滴， 2-4 周。 4.G + 杆菌感染： 与相应抗毒素合用治疗破伤风、白喉、炭疽。 青霉素的临床应用之二

16 青霉素的不良反应 1 毒性反应 2 赫氏反应 3 过敏反应 (1) 常见的过敏反应 (2) 过敏性休克 皮肤过敏和血清样反应 荨麻疹 皮炎 血管神经性水肿 全身不适、寒战、 高热、咽痛、心跳 加快

17 青霉素过敏的症状 喉头水肿、肺水肿致呼吸 困难等症 血管扩张导致循环衰竭，出现 : 血压下降、脉搏细弱、心律失常 等症 中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等 17

18 内含不稳定的 β- 内酰胺环，水溶液不稳定, 可发生： 降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物 ; 聚合反应：青霉素 G 及其降解产物生成高分子聚合物； 这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质 结合形成抗原，引起变态反应。 18 青霉素过敏的原因

19 致敏原 ( 初次 ) 机体 IgE （抗体） + 肥大细胞、嗜碱性粒细胞 IgE- 肥大细胞、 IgE- 嗜碱性粒胞 致敏原 （再次） 脱颗粒 释放生物活性介质 （如组胺、缓激肽、 SRS-A ） 皮肤 （荨麻疹） 呼吸道 （哮喘、 变 应性鼻炎） 胃肠道 （恶心、呕吐、 腹痛、腹泻） 全身性 （过敏性休克） 速发型超敏反应的发病机制 19

20 停药； 皮下或肌内注射 0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg ，症状未 明显缓解者每隔约 30 分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、 H 1 - 受体阻断剂等， 以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、 给氧、使用人工呼吸机等。 20 青霉素过敏的急救

21 青霉素过敏的预防：重在预防！！！ 详细询问病史； 用药前必须皮试；等渗盐水 0.05-0.1ml( 含 100- 500u/ml) 观察 10-20 分（皮试时也要做好抢救准备） 青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒； 避免病人饥饿 注射青霉素 不仅第一次可出现过敏, 在继续用药中随 时都可发生 ; 必须备好急救药品和急救设备。 21

22 青霉素的药物相互作用 1. 协同作用：氨基糖苷类抗生素 2. 拮抗作用：抑菌药 3. 丙磺舒：在肾小管分泌时部位相同而产生竞争， 又称为青霉素的增效剂

23 耐酸青霉素 苯氧青霉素类，青霉素Ⅴ 耐酸， PO 吸收好。 不耐酶。 抗菌谱：与青霉素 G 相同，活性较弱。 应用： G + 菌引起轻度感染。 不良反应：胃肠道反应，过敏反应。 23

24 耐酶青霉素 苯唑西林 双氯 - ＞氟氯 - ＞氯唑 - ＞苯唑西林 特点： 耐酶、耐酸。 似青霉素 G 。 用于耐青霉素金葡菌感染。 不良反应：过敏，作皮试。 24

25 广谱青霉素 氨苄西林（ Ampicillin) 阿莫西林（ Amoxicillin) 25

26 特点 抗菌谱扩大， G ＋ 菌, G - 菌。 铜绿假单胞菌无效。 耐酸。 不耐酶, 对抗药金葡菌无效。 用于敏感菌所致感染。 26

27 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 (Carbenicillin) 替卡西林 (Ticarcillin) 哌拉西林 (Piperacillin) 呋苄西林（ Furbucillin) 特点： G ＋ 菌, G - 菌, 铜绿假单胞菌。 不耐酸、不耐酶。 主要用于铜绿假单胞菌感染。 27

28 半合成青霉素 耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单 胞菌广谱 抗菌谱似青同前抗菌谱广广、抗铜绿 假单胞菌 耐酸 不耐酸 不耐酶耐酶不耐酶 作用弱 作用强 青 V 、苯氧乙基苯唑、邻氯氨苄、羟氨苄羧苄 28

29 头孢菌素类 头孢菌素类具有：抗菌谱广、杀菌力强、过 敏反应少、对胃酸及 ß- 内酰胺酶稳定等优点。 根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分 为四代头孢菌素。不良反应少，常见的是过敏反 应和胃肠道反应等。 29

30 P401 注射用：头孢噻吩、头孢唑啉 口服：头孢氨苄、头孢拉定 （注射） 第一代 注射用：头孢孟多、头孢呋辛 口服：头孢呋辛酯、头孢克洛 第二代 头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定 口服：头孢克肟、头孢特仑酯 第三代第三代 注射用：头孢匹罗、头孢利定第四代 30

31 头孢菌素类 作用及机制 1 抗菌机制同青霉素，为杀菌剂 2 抗菌谱广，似广谱青霉素，多数 G + 菌敏感，但肠球 菌耐药，多数 G - 菌极敏感 3 细菌对头孢菌素与青霉素之间有部分交叉耐药现象 31

32 头孢菌素类 体内过程 1 多需注射给药 2 分布容积大，透入各种组织中，第二代头孢呋辛及第 三代可通过血脑屏障，第三代尚能透入眼部房水中 3 多数半衰期较短 不良反应 过敏反应，第一代有肾毒性 32

33 第一代头孢菌素 常用药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定 特点： 1 、 G + 菌 作用＞二、三代 2 、 G - 菌 作用＜二、三代 3 、铜绿假单胞菌和厌氧菌无效 4 、 β- 内酰胺酶稳定性较差 5 、肾毒性 有一定毒性 6 、组织穿透能力较弱 33

34 第二代头孢菌素 常用药物：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多 特点： 1 、 G+ 菌 一代＞作用＞三代 2 、 G- 菌 一代＜作用＜三代 3 、厌氧菌有效、铜绿假单胞菌无效 4 、 β- 内酰胺酶稳定性较高 5 、肾毒性 ＜一代 6 、头孢呋辛可入脑脊液 34

35 第三代头孢菌素 常用药物：头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松、头孢噻肟 特点： 1 、 G+ 菌 作用＜一、二代 2 、 G- 菌 作用＞一、二代 3 、铜绿假单胞菌和厌氧菌有效 4 、 β- 内酰胺酶稳定性高 5 、肾毒性 基本无毒 6 、组织穿透能力强、分布广，入脑脊液 35

36 第四代头孢菌素 常用药物：头孢利定；头孢匹罗 特点： 1 、 G+ 菌 作用＞一、二、三代 2 、 G- 菌 作用＞一、二、三代 3 、铜绿假单胞菌和厌氧菌有效 4 、 β- 内酰胺酶稳定性最高 5 、肾毒性 基本无毒 6 、组织穿透能力强、分布广，入脑脊液 36

37 临床应用 第一代：耐药金葡菌， 口服制剂用于中度呼吸、尿路感染 第二代：用于 G- 菌感染 第三代：尿路及危及生命的严重感染，新生儿脑膜炎，肠杆菌所 致成人脑膜炎，抗绿脓杆菌感染可用头孢他定、头孢哌酮 第四代：严重感染 37

38 四代头孢菌素类特点比较 抗G+菌抗G+菌 第一代 第二代 第三代 第四代 > > > 高效 抗G-菌抗G-菌 < < < （铜绿） < 对 ß - 内酰胺 酶稳定性 < < 肾毒性 > > 基本无毒性 无毒性 其他 组织穿 透力强 用途 敏感菌致 呼吸道、 尿道、软 组织感染 敏感菌致 呼吸道、 泌尿道、 胆道感染 危及生命 严重感染 尿路感染 治疗对第 三代头孢 耐药的细 菌感染 38

39 其它 β- 内酰胺类 头霉素类 单环 β- 内酰胺类 碳青霉素烯类 β- 内酰胺酶抑制剂 39

40 头霉素烯类 自链霉菌获得；对 ß- 内酰胺酶高度稳定 头孢西丁、拉氧头孢 分别与第二、三代相同。 厌氧菌：作用强。 盆腔、腹腔、妇科、需氧厌氧混合感染。 40

41 单环 β- 内酰胺（氨曲南） 抗菌作用：似氨基糖苷类。 G －菌，铜绿假单胞菌，作用强大。 G+ 菌，厌氧菌，很弱或无效。 对多种 β- 内酰胺酶稳定。 分布广。 副作用小。 氨基糖苷类替代品，敏感 G- 菌感染。 41

42 碳青霉素烯类 亚胺培南、美罗培南 抗菌谱广，抗菌力很强。 广谱、强效、耐酶、抑酶。 对军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体无效， 对其他菌作用强。 肾脱氢酶降解失活，与西司他丁合用（ 1 ︰ 1 泰能）。 42

43 β- 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦 单用，抗菌力弱。 不可逆抑制多种 β- 内酰胺酶。 与 β- 内酰胺类制成复方 奥格门汀（克拉维酸钾 + 阿莫西林 1 ︰ 2 ） 舒他西林（舒巴坦 + 氨苄西林 1 ︰ 2 ） 43

44 掌握 β- 内酰胺类抗菌机制、细菌耐药性机制、 不良反应及临床应用。掌握青霉素 G 的抗菌谱、 作用机制、不良反应，过敏性休克的原因、急救 和预防；各类半合成青霉素类，第一代、第二代 及第三四代头孢菌素的特点； β- 内酰胺酶抑制剂 的作用特点。 学习要求