肿 瘤 遗 传 学 肿瘤发生的遗传因素 肿瘤的染色体异常 肿瘤发生的遗传机理. 一、肿瘤发生的遗传因素 1. 肿瘤发病率的种族差异 2. 肿瘤的家族聚集现象 （ 1 ）癌家族 (cancer family) M 某家系中恶性肿瘤的发病率高 （约 20% ）发病年龄早，通常呈 AD 遗传，其中某类肿瘤（腺癌）的发.

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1 肿 瘤 遗 传 学 肿瘤发生的遗传因素 肿瘤的染色体异常 肿瘤发生的遗传机理

2 一、肿瘤发生的遗传因素 1. 肿瘤发病率的种族差异 2. 肿瘤的家族聚集现象 （ 1 ）癌家族 (cancer family) M 某家系中恶性肿瘤的发病率高 （约 20% ）发病年龄早，通常呈 AD 遗传，其中某类肿瘤（腺癌）的发 病率很高。如 G 家族。 （ 2 ）家族性癌（ familial carcinoma) 一个家族内多个成员患同 一类型的肿瘤 （ 3 ）同卵双生者发病一致性高

3 3. 遗传性恶性肿瘤 (1) 视网膜母细胞瘤 共同特点 : 在临床上可见遗传型和散发型 （非遗传型）两种分型。遗传型发病年龄 早，通常为双侧发病或具有多发病灶；非 遗传型发病年龄晚，常常为单发。 (3) 肾母细胞瘤 (wilms 瘤 ) (2) 神经母细胞瘤

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6 4. 遗传性癌前病变 （ 1 ）家族性结肠息肉症 某些单基因遗传病具有不同程度 的恶变倾向，该遗传性疾病称为 遗传性癌前病变。 （ 2 ）基底细胞痣综合征 （ 3 ）神经纤维瘤

7 IV 1 2 3 II 1 2 3 4 5 I 1 2 III 1 2 3 4 5

8 5. 染色体不稳定综合征 （ 1 ） Fanconi 贫血（先天性血细胞减少症） （ 2 ） Bloom 综合征 儿童期骨髓疾病，全血细胞减少，贫血，易 疲乏，易出血，易感染。常伴先天畸形，累 及骨骼、脑、心脏、消化道。染色体自发断 裂明显增高，约 10% 患者转变为白血病，且 死于白血病者比正常人群高 20 倍。 多见于东欧犹太人后裔。患者身材矮小， 对日光敏感，面部及暴露于日光的部位由 于血管扩张常出现红斑皮疹，面部红斑呈 蝴蝶状。患者外血细胞培养可见各种染色 体畸变， SCE 频率比正常人高 10 倍。患者 多在 30 岁前发生各种肿瘤和白血病。

9 例如： Bloom syndrome 多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮 小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张 性红斑。早年发生的癌症（如白血病、林 巴瘤）。

10 （ 3 ）毛细血管扩张性共济失调（ AT ） 儿童期 AR 病。表现为小脑性共济失调，眼 面颈部出现瘤样小血管扩张，患者有较多 的染色体断裂，常见 t （ 14/14 ）。易患各种 肿瘤。 （ 4 ）着色性干皮病（ XP ） 患者皮肤对紫外线特别敏感，易出现多个皮 疹和色素沉着。染色体自发断裂率在紫外线 照射后明显上升，细胞容易死亡，存活下来 的细胞由于 DNA 修复酶缺陷不能正常修复， 常导致血管瘤、基底细胞癌等肿瘤发生。

11 6. 肿瘤的遗传易感性 在一定内外环境因素的影响下， 由遗传基础决定的个体易患某种 恶性肿瘤的倾向。 酶活性异常 影响致癌化合物在体内的 代谢和灭活 芳烃羟化酶（ AHH ）的诱导活性与肺癌 易感性相关。 低诱导 中等诱导 高诱导 正常人 45% 46% 9% 肺癌患者 4% 30% 66.6% 吸烟者中 AHH 诱导活性越高，将烟草中 前致癌物（芳烃化合物）活化为致癌物的 可能性越大，肺癌发病风险越高。

12 例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也 与遗传因素有关， AHH 诱导活性与肺癌易 感性相关。

13 二、肿瘤的染色体异常 干系（ stem line ） 旁系（ side line ) 众数（ modal number ） 肿瘤细胞群中生长占主导地位的 细胞系 除干系以外的细胞系 干系的染色体数目

14 1. 肿瘤的染色体数目异常 非整倍体 ①超二倍体或亚二倍体 不是 46 但在 46 上下，增多或减 少非随机，常见 8 、 9 、 12 、 21 号增多， 7 、 22 、 Y 减少 ②高异倍性 （ hyperaneuploid ） 染色体数成倍地增加（ 3 倍 以上）但通常不是完整的倍 数

15 2. 肿瘤的染色体结构异常 标记染色体（ marker chromosome ） 特异性标记染色体 Ph 染色体（费城染色体，费城 1 号染色体） t(9 ； 22)(22pter  22q11::9q34  9qter)

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18 例如：慢性粒细胞性白血病（ CML ）中的 费城染色体（ Philadelphia chromosome ）

19 肿瘤特异的染色体标志 视网膜母细胞瘤的 i （ 6p ）、 del （ 13 ）（ q14.1 ） Burkitt 淋巴瘤的 t （ 8;14 ）（ q24 ； q32 ） 视网膜母细胞瘤的 13q14- 甲状腺瘤的 inv （ 10 ）（ q11q21 ） 脑膜瘤的 22q- 或 -22 ， CML 急性变呈现的 +8 和 17q+ 急性白血病的 -7 或 +9 ， Wilms 瘤的 11p 中间缺失 （ 11p13→p14 ） 结肠息肉的 +8 或 +14 ， 细胞肺癌 3p 中间缺失（ 3p14→p23 ） 肺腺癌与肺鳞癌中 6q- （ 6q23→qter ） 黑色素瘤中的 +7 或 +22 鼻咽癌的 t （ 1 ； 3 ）（ q41 ； p11 ） 乳腺癌中的涉及 1q 的易位等。

20 小 结 大部分恶性肿瘤细胞都有染色体异 常。但是具有高度特异性标记染色体的 肿瘤是很少的。肿瘤染色体的研究，在 临床上对肿瘤的早期诊断、估计预后和 某些肿瘤易感性个体的检出均具有较大 的临床意义。此外，肿瘤染色体的异常 程度和类型与肿瘤的恶性程度、肿瘤浸 润、转移和预后有重要关系。

21 三、肿瘤发生的遗传机理 （一）体细胞突变 二次突变学说（ knudson,1973 ） 主要论点 : 一个正常细胞转化为癌细胞, 必须经历两次或两次以上的突变。第 一次突变可能发生在生殖细胞或由父 母遗传而来，也可能发生在体细胞； 第二次突变则均发生在体细胞。

22 应用二次突变学说可以合理地解释某些 遗传性恶性肿瘤的发生。 视网膜母细胞瘤 遗传型 非遗传型 发病早，多为双侧或多发性肿 瘤。（患儿出生时全身所有细 胞已有一次基因突变，只需要 在出生后某个视网膜母细胞再 发生一次突变，就会转变为肿 瘤细胞。） 发病较晚，多为单侧性。（其 发生需要同一个细胞在出生后 发生两次突变，且两次突变都 发生在同一基因座位，这样的 机率很少。）

23 遗传性 肿瘤与 散发性 肿瘤的 比较及 二次突 变假说 的解释

24 （二）癌基因（ oncogene ） 能引起细胞恶性转化的核酸 片段 病毒癌基因（ v-onc ） 细胞癌基因（ c-onc ） 原癌基因 （ proto- oncogene ） 癌基因 分类 src 癌基因家族 ras 癌基因家族 myc 癌基因家族 bcl-2 癌基因家 族

25 癌基因的激活 1. 点突变 点突变 原癌基因受到射线、化学致癌物、生物因素等 诱导后，可发生点突变，使其成为有活性的癌基因， 产生异常的基因产物，或摆脱正常调控而过度表达， 导致细胞恶性转化。 2. 基因扩增 由于某种原因使得基因自身扩增而过度表达 。 双微体（ DM ） 均染区（ HSR ）

26 3. 启动子插入 启动子插入 当一个很强的启动子插入到细胞原癌基因附 近，可使该基因表达增加，促使细胞恶性转化。 4. 染色体易位 染色体易位 在结构异常的染色体中发生了某些基因的易 位和重排，使得原来无活性的原癌基因移至某些 强的启动子或增强子附近而被活化，以至原癌基 因表达增强，导致肿瘤发生。

27 （三）肿瘤抑制基因（ tumor suppressor gene) 抑癌基因或抗癌基因（ anti-oncogene) 正常细胞基因组中存在着抑癌基因。 拮抗癌基因的作用，抑制细胞无控制分裂。 抑癌基因一旦丢失或突变，细胞就会癌变。

28 Rb 基因 遗传性视网膜母细胞瘤的抗癌基因 个体 RbRb 正常 生殖细胞突变一次 Rbrb 正常 第二次突变 或染色体丢失 rbrb/rb-- 癌变 （杂合性丢失）

29 肿瘤的多步骤发生

30 癌基因组解剖学计划 癌基因组解剖学计划（ cancer genome anatomy project ， CGAP ） CGAP 网址 httP://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap CGAP 的目标 采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的 分子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相 关的所有基因以及这些基因的改变。其最终目 的是提供一种建立在患者和相关疾病分子特征 基础之上的治疗方法。

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