張瑋倫 基礎醫學組審查員 植物新藥研發於藥毒理方面 之法規科學考量 財團法人醫藥品查驗中心. 本次演講內容純為個人意見，所說明的 事項僅供與會人員參考，不必然與醫藥 品查驗中心或食品藥物管理局的政策， 及其案件的審查相關 說明.

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1 張瑋倫 基礎醫學組審查員 植物新藥研發於藥毒理方面 之法規科學考量 財團法人醫藥品查驗中心

2 本次演講內容純為個人意見，所說明的 事項僅供與會人員參考，不必然與醫藥 品查驗中心或食品藥物管理局的政策， 及其案件的審查相關 說明

3 大綱 一般非臨床藥毒理法規科學考量 植物藥新藥審查基準 常見技術性問題 參考資料

4 動物試驗的價值 顯示療效 Proof of concept 預測新藥對人體的可能毒性  特定器官之作用、濃度與劑量關係、暴露關係和 潛在的可逆性  臨床上無法測定的毒性風險 指引初期的臨床試驗

5 一般非臨床藥毒理試驗項目 藥理試驗 Pharmacology (mechanistic and animal models) 安全性藥理試驗 Safety pharmacology (ICH S7A-S7B) 藥動學試驗 Pharmacokinetics/Toxicokinetics (ICH S3A-S3B) 一般毒性試驗 General toxicology (ICH S4) 基因毒性試驗 Genetic toxicology (ICH S2) 生殖與發育毒性試驗 Reproductive toxicology (ICH S5A/5B) 致癌性試驗 Carcinogenicity (ICH S1A-S1C) 特殊毒性試驗 e.g., Immunotoxicity (ICH S8)

6 一般新藥發展過程 ( 新成份 ) Synthesis and Purification Phase I Phase II Phase III IND NDAAPPROVAL Phase IV Adverse Reaction Surveillance Short-term toxLong-term tox (3-6 month) Other tox Pharmacology Repro tox (Seg I/II/III) Immunotoxicity, Geno, Carc, Long-lerm tox Review time

7 藥毒理審查考量 風險評估 (Risk assessment):  決定人體臨床試驗的安全起始給與劑量 ( 及劑量增 加之方式 ) ， 尤其是 first-in-human trials  測定試驗物質可能引起的毒性反應 (dose limiting toxicities, DLT) ，適時於臨床試驗進行監測  評估是否具有產生臨床上無法測定的毒性風險  提供仿單資訊，如  懷孕 (pregnancy)  致癌性 (carcinogenesis) ， 致突變性 (mutagenesis)

8 臨床上難以檢測之毒性 基因毒性 (genotoxicity) 致畸胎性 (teratogenicity) 生殖毒性 慢性毒性 器官或組織上的病理組織變化 (histopathological changes) 致癌性

9 Guidelines 行政院衛生署 藥品非臨床試驗安全性規範 89 年 ( 三版 ) http://regulation.cde.org.tw/ ICH M3 (R2): General guidance on non-clinical safety studies; type, duration and timing of studies. ICH S6: Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals Other ICH safety guidance: S1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 ICH S9: Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals http://www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety- guidelines.html

10 植物藥新藥之特色與挑戰 藥材來源的生物多樣性 藥品組成的複雜多元性 人體使用經驗  有效性  安全性

11 減肥藥中誤用了「廣防己」來取代「漢防己」 廣防己中所含的「馬兜鈴酸」 就是造成腎衰竭的禍首

12 定義 植物性產品 : 係以植物萃取物或部分純化物作為產品 組成並標示的終製品，依其標示與預定用途，可以為 食品、藥品、醫療器材或是化粧品。 植物藥新藥 :  包括植物材料、藻類、大型真菌或前述的複方組 合製成的藥品  不包括植物性來源的高純度物質 ( 例如紫杉醇 ) ，或 化學修飾物 ( 例如以山藥萃取物合成的雌激素 ) 。  針對基因轉殖植物，將視基因轉殖之目的及特性 進行個案判定。

13 快速進入 臨床實驗 縮短臨床 實驗流程 療效驗證 安全性無 虞 文獻記載 人體使用 歷史 植物藥新藥法規策略 ? ? ? 產品上市

14 植物藥新藥臨床前資料要求原則 藥物的新穎性 已研究的程度 已知或可能的風險 研發階段  Phase I/II vs Phase III

15 早期臨床試驗 Phase I/II 早期臨床試驗主要是在少數受試者進行，且試驗期間 較短。 植物藥可能已為市面上使用，而具有相當的人體使用 經驗，甚而豐富的動物與臨床研究資料。 透過廣泛的文獻與資料庫搜尋，現有的安全性資料可 能足以支持早期臨床試驗風險利益評估。

16 早期臨床試驗 Phase I/II 試驗中植物藥新藥 合法上市且無安全性疑慮產品 已上市的植物性產品 已在國外上市的植物性產品 已上市產品及其他人體使用經驗是否能支持安全性 未上市植物性產品與已知有安全性疑慮產品 傳統製劑 其他 具安全性爭議產品 依製程、 適應症、使用劑量、試驗期間、人體安全使用經驗資料逐案判定 廠商申請臨床試驗時，必須提供充分的資料，以協助本署判定 該試驗品在初期臨床試驗中使用的安全性。

17 人體使用經驗之檢附 使用植物的描述  俗名或常用名稱、 同義詞、 科屬種名、活性成分 或指標成分的化學類別 使用歷史  歷史典籍 ( 如 : 傳統中藥典藉、 Ayurveda.. 等 )  科學文獻上之先前人體使用資料 目前市面上使用的情形  國內外上市經驗證據  國外上市需提供包括年銷售量的證明、估算的使用 人數及不良反應事件發生率 目前研究用途  療效與用法用量、與宣稱療效相關的所有文獻資料

18 藥理學 / 毒理學資料之檢附 提供有關臨床配方與配方內各植物性成分的動物毒性 試驗資料 從醫學與毒理學資料庫 ( 例如 Medline 、 Toxline 、 TOMES 與 RTEC) 取得的整合摘要，並說明與植物藥 品有關的下列議題： 1. 一般毒性。 2. 毒性的標的器官或系統。 3. 內含成分的致畸胎性、致癌性或致突變性能力。 4. 毒性反應與劑量及給藥期間的關係。 5. 藥理活性。

19 當現有人體與動物資料無法支持早期臨床試驗 風險現利益評估時 … 用法用量超過過去使用劑量範圍 未依傳統方法製備的植物藥 已知有安全爭議的植物藥 長期之臨床試驗 引用文獻之試驗設計與品質可能不足以支持該植物 藥之安全性評估 應進行的非臨床藥理學和毒理學試驗，以解決相關的 安全性爭議。

20 擴大性臨床試驗與查驗登記 Phase III to NDA 當藥品暴露人數增加，甚而不具有嚴密臨床監控時 ( 如 NDA) ，其風險相較於早期臨床試驗高。 且先前人體經驗可能不足以支持植物藥品擴大性臨 床試驗或上市核准的安全性  特別是用於慢性病治療之植物藥品  特別是生殖毒性與致癌性毒性之偵測 應提供全面性毒理學評估  依適應症、使用劑量、使用週期及人體安全使用 經驗來訂定非臨床藥理與毒理試驗計劃。

21 植物藥新藥之非臨床藥毒理試驗 藥理試驗 主藥效學試驗 P rimary pharmacodynamic: 藥理活性測試 (in vitro)/ 活體疾病動物模式試驗 (in vivo) 劑量 - 藥效關係 (dose-response relationship) 藥理作用機轉 (mechanism of action)  估算臨床有效劑量  評估用法用量之合理性  CMC 活性成分分析 (bioassay) 次藥效試驗 Secondary pharmacodynamic: 安全性藥理試驗 Safety pharmacology: 核心試驗 (core battery): 心血管、中樞神經、呼吸系統 後續 (follow-up) 或附屬 (supplemental) 的安全性藥理試驗

22 一般毒性試驗 急性毒性試驗 - 通常可以其他試驗取得藥品之急性毒性 試驗資料，而不需單獨執行。 重覆劑量毒性試驗  通常以兩種哺乳類動物 ( 其中一種是非囓齒類 ) 來進行 評估。  可行時，試驗藥品應以臨床使用的相同給藥途徑進行 測試。  動物試驗的期間至少要與臨床試驗相同 ( 通常最短兩 週 ) 。  囓齒類動物進行時最長為六個月，非囓齒類動物進行 時最長為九個月。  最大測試劑量

23 一般毒性試驗 之高劑量選擇 建議

24 非臨床藥物動力學 / 毒理動力學試驗 一般藥物動力學有助於毒理試驗的設計與詮釋 然植物藥通常是由多種化學成分組成，技術上可能難 以用一般藥物動力學測量方法來證實植物藥品的動物 全身性暴露量，但仍鼓勵廠商提供此項資料。 當 CMC 品質相關之指標成分 (markers) 已知，監測此 類指標成分 ，可提供有關全身性暴露量的寶貴資料。

25 生殖毒理 除非已有確實人體使用經驗或可信的動物試驗資料， 否則執行植物藥之生殖與發育毒性試驗是必要的。 一般試驗內容包含生育 / 生殖功能 (segment I ) 、致 畸胎性 (segment II) 、週產期前 / 後的幼胎發育 (segment III) 之測試。 然也可視臨床植物藥品之適應症與暴露族群而修正 該試驗要求。  Ex, prostate hypertrophy, teratology studies usually are not required.

26 基因毒性試驗 依據「藥品非臨床試驗安全性試驗規範」所執行之標準基因 毒性試驗通常可滿足並提供足夠的基因毒性評估。 如有一或多項測試結果呈現陽性，則廠商需進行其他的基因 毒性測試。 Fig. 1. Percentage of botanical IND submissions (2001–2008, FDA) that included genotoxicity information or studies (green bar: inclusion of GT Information refers to those that contain either studies performed or literature information, or both; shaded bar: inclusion of GT Studies refers to those that contain actual studies performed.) Regulatory Toxicology and Pharmacology 56 (2010)

27 致癌性試驗 廠商應視其治療期間長短或任何特殊疑慮，提供 致癌性試驗資料  擬在臨床連續使用達 6 個月以上 ( 或長期間歇性使用 ) 。  短期使用但具有特殊疑慮，如作用機轉推測可能有致癌性者、 重覆劑量毒性之試驗結果顯示有腫瘤生成現象或基因毒性試驗 結果顯示有致突變性。 當臨床給藥人群的預期生存期較短，如用於晚期抗癌 藥物通常可以免除致癌性試驗，但不包含輔助性治療 藥品 (adjuvant therapy) 。

28 其他 由於植物藥的組成複雜，很難如小分子一樣以藥動資 料連結非臨床動物試驗與未來臨床試驗結果，故一般 動物試驗與臨床試驗應儘可能使用同樣方式製備與製 造。 並建議每階段試驗之批次留樣，以供在未來有新的發 現或新的疑慮時能夠進行追朔與分析。 當原料藥或產品如在研發階段有變更時，需實施銜接 性毒性試驗。 法規考量 : 作為支持其安全性的非臨床毒性試驗，為植 物藥研發的一部分，需依「優良實驗室規範」 (GLP) 進行試驗。

29 案例一 臨床試驗之使用 劑量或使用期程 超過人體使用經 驗 Product E 為以食品在國內上市產品。 試驗階段 :Phase Ⅰ /II 試驗目的 : 評估口服 Product E 於乳癌治療病 患因為化療所引起式中性白血球數目過低之 症狀和其安全性。 試驗劑量 : 700 mg tid 與 1410 mg tid 兩組 試驗週期 : 9 週 過去人類使用經驗： 1. 本品在台以食品形式上市約一年半，共約有 120 月份劑量售出，平均服用劑量為每天 2.1 克，相當於原藥材 300 克，無任何副作用報告。 2. 傳統中醫使用本藥材之方劑，每天劑量 10- 500 克，平均約等同本藥材劑量 30-100 克。 動物試驗 : 1. 藥理試驗資料 2. 7/90 天中醫方劑重複劑量試驗 (non-GLP)

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31 案例二 宣稱安全，但缺 乏相關毒性資料， 且並未說明與過 去傳統使用經驗 之關係。 Product P 為某中藥材 85% 酒精萃取物。 試驗階段 :Phase II 試驗目的 : 評估 Product P 對停經後婦女之 安全性與預防骨質疏鬆症的效果 試驗劑量 : 250, 500, 750 mg QD 試驗週期 : 一年 過去人類使用經驗：傳統中醫使用藥材， 以較低酒精濃度萃取。 動物試驗 : 1. 藥理試驗資料 2. 單一劑量 /30 天重複劑量試驗 (rat), 基因毒 性試驗

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33 結論 一般而言，通常在大型臨床試驗甚至查驗登記時，需 依據法規單位與 ICH 相關指導原則來進行植物藥新藥 之非臨床安全性試驗。 然而，在一些情況下，當過去人體使用經驗或動物相 關毒性資料充足時，可考量減免相關非臨床毒理學試 驗，或考慮以執行銜接性試驗方式進行。 建議於 end of Phase II 時，與法規單位提出諮詢。

34 參考資料 行政院衛生署 : 植物藥新藥臨床試驗基準 (2009) FDA: Guidance for Industry-Botanical Drug Products. (2004) Regulatory Toxicology Perspectives on the Development of Botanical Drug Products in the United States American Journal of Therapeutics. (2004) EMA: Guideline on Non-Clinical Documentation for Herbal Medicinal Products in Applications for Marketing Authorisation and in Applications for Simplified registration. (2006)

35 THANK YOU