炎症与冠心病 Nathan Wong 这一讲包括（I）、（II）两部分。.

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1 炎症与冠心病 Nathan Wong 这一讲包括（I）、（II）两部分。

2 血栓形成，炎症，和感染 许多心血管疾病患者经常没有已被确认的引发该种疾病的标准危险因素，诸如：高胆固醇、高血压。
血栓形成，局部或系统炎症，和慢性感染可能在冠心病发生和发展过程中起重要作用。

3 除胆固醇之外：21世纪 用于预测心血管疾病的危险因素
引发心血管疾病的危险因素 脂类、高血压、糖尿病 行为 止血、血栓形成 炎症 遗传 随着我们对动脉粥样硬化血栓形成的生物学机理了解地越来越多，我们应不再局限于进行标准的胆固醇检测，只有这样，我们才能实现我们的承诺即进行早期预防性介入治疗，。正当高脂血、高血压和糖尿病以及抽烟、饮食等行为上的危险因素仍然是引发血管病关键但可改变的因素时，我们在这几年里发现许多止血及血栓形成的标志诸如脂蛋白a（lipoprotein(a))、D二聚体(D-dimer)、高半胱氨酸（homocysteine)；炎症的标志诸如C反应蛋白（C-reactive protein/CRP)、纤维蛋白原（fibrinogen)、白细胞介素6（interleukin-6)；遗传上的标志都属于正在研究认识中的引发心血管疾病的一部分危险因素。

4 胆固醇总量分布： 患冠心病与不患冠心病的人数 Framingham心脏研究—26年的后续研究
35%冠心病发生在胆固醇总量<200mg/dL的人群中 不患冠心病 患冠心病 在对Framingham心脏研究中，多达1/3的冠心病患者个人胆固醇的总量小于200mg/dL。考虑到美国人均胆固醇水平大约为210~220mg/dL，明年美国几乎一半的心脏病和中风会发生在个人脂含量低于平均水平的人群中。由于这个原因，我们研究小组查找分析了“大范围流行病预测研究”的相关资料，以更好地理解引发心血管疾病的其他危险因素的标志。 Reference: Castelli WP. Lipids, risk factors and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 1996;124(Suppl):S1-9. Website 胆固醇总量（mg/dL)

5 炎症和动脉粥样硬化症 炎症可以决定粥样硬化斑块的稳定性 -不稳定的粥样硬化斑块使白细胞透过性增加 -在伤口处T细胞、巨噬细胞数量占绝对性优势
-细胞因子和金属蛋白酶影响纤维帽的稳定和降解 脂量降低可以减少粥样硬化斑块发炎 -减少巨噬细胞数量 -减少胶原溶解酶（MMP-1)的表达 -增加间质胶原 -减少E选择素(E-selectin)的表达 -降低钙存储量 为什么要在心脏病中研究炎症？是由于基础科学界得出的两个综合性假设带动了这个研究。第一个假设是一个观点即炎症本身可以决定粥样硬化斑块的稳定性。不稳定的斑块使白细胞在它们中的透过性增加；伤口处的斑块中T细胞和巨噬细胞的数量占绝对性优势；以及，细胞因子和金属蛋白酶可以影响斑块的稳定和纤维帽的降解。除了认识到动脉粥样硬化症从根本上是一种炎症失调外，在基础科学文献中也认识到脂量降低通常可以减少斑块发炎。这也就是说，实验研究已经向我们证明在治疗动脉粥样硬化症的“脂量降低抑制疗法”中，巨噬细胞数量会减少、胶原溶解酶的表达会减少、以及炎症发生过程中其他标志会减弱。 References: Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91: Website Ross R. Atherosclerosis梐n inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340: Website

6 有没有临床上的证据表明炎症的标志可以预测未来的冠心病或提供额外预测性信息（除传统引发冠心病的危险因素可提供的信息）？
在这个讨论中，我们将着重于一临床上的问题，即临床上是否已有证据表明：炎症的标志可以用于预测未来冠心病？ 如果是这样，那么除了从传统引发冠心病的危险因素中获得预测性信息外，炎症的标志是否可以提供额外的预测性信息？

7 对引发CAD的新危险因素的评估 预测数据的连续性 联系的紧密性 联系的独立性 可提高预测的价值 标准化的测量手段 低可变性 高重复性
生物学上可解释 低成本 可修改 任何能引发疾病的新的危险因素在取得临床应用前必须先满足一系列的准则。这些准则包括预测数据应连续，危险因素与疾病的联系应紧密，在流行病研究中该联系应该是独立的，另外，必须有可变性低及重复性好的标准化测量手段。如果能将此危险因素标志通过某一生物学上的假说与疾病联系起来，那就更好了。最后，检测手段成本应低，并且首先应该是可修改的。以上的许多准则正被用于评估“高敏C反应蛋白”试验。

8 静脉和动脉血栓形成的生物标志 参数 静脉 动脉 纤维蛋白原 - +++ 因子VII(factorVII) + vWF:ag ++
tPA:ag PAI-1:ag 血小板功能 脂蛋白（a) 高敏C反应蛋白/SAA/白细胞介素6/肿瘤坏死因子 随着我们在静动脉血栓的生物标志方面积累越来越多的数据，有些事实已经变得很明显：一些生物标志诸如高半胱氨酸、D二聚体可以同时鉴定静脉和动脉血栓的形成；而大多数标志只能鉴定动脉血拴（如高敏C反应蛋白）或静脉血栓（如因子V）。

9 静脉和动脉血栓形成的生物标志(续) 参数 静脉 动脉 Leiden因子V +++ - 凝血酶原变异 ++ 凝血酶原 + 因子VIII
C蛋白 S蛋白 高半胱氨酸 D二聚体 随着我们在静动脉血栓的生物标志方面积累越来越多的数据，有些事实已经变得很明显：一些生物标志诸如高半胱氨酸、D二聚体可以同时鉴定静脉和动脉血栓的形成；而大多数标志只能鉴定动脉血拴（如高敏C反应蛋白）或静脉血栓（如Leiden因子V）。

10 血栓形成和心血管疾病 血栓形成对促进不稳定型心绞痛和心肌梗塞是一个关键因素，同样闭合在血管形成术实施过程和实施之后也是一个关键因素。
血小板的聚集和凝血系统的激活经常首先发生。 血栓在轻度到中度狭窄的冠状动脉处形成。大多数冠心病发生在狭窄度不到70%的脉管处。 在超过80%的心肌梗塞和大约95%的突发死亡中都有闭合型冠状动脉血栓的形成。

11 纤维蛋白原和动脉粥样硬化 促进动脉粥样硬化 使血小板聚集的必要成分 与纤维蛋白存储量和凝块面积有关 增加血浆黏度 可能在发炎前也发挥作用
测量纤维蛋白原（包括变异性测试）仍然相当困难 没有已知的疗法可以选择性地降低纤维蛋白原的水平，因而就不能通过临床试验来测试该冠心病危险因素降低后产生的疗效。

12 纤维蛋白原和冠心病：流行病研究 对包括4018例冠心病病例的18个研究的最新分析表明：最高纤维蛋白原水平引发冠心病的几率为最低水平的1.8倍。（纤维蛋白原水平共分为三个水平，最高和最低水平平均值分别为0.35和0.25g/dL）（置信区间为95%时比率为1.6~2.0倍）。 ARIC研究对年龄在45~64的14477名成年人进行调查，发现男性相对危险率为1.8倍；而女性为1.5倍。但是当危险因素调整后降低到1.5~1.2倍。 对5095名男性和4860名女性苏格兰人的心脏健康调查发现：纤维蛋白原是一个能独立引发新疾病的危险因素—对由冠心病引起的死亡和所有原因引起的死亡，相对危险率达到2.2~3.4倍。

13 纤维蛋白原和冠心病危险因素 纤维蛋白原水平随着年龄和体重指数以及胆固醇水平的增加而增加。
抽烟可以可逆地提高纤维蛋白原水平，停止抽烟能使其水平降低。 锻炼者、素食者、饮酒者的纤维蛋白原水平较低。 锻炼还能减少纤维蛋白原和降低血浆的黏度。 研究还表明西伐他汀-环丙贝特结合疗法和雌激素疗法（simwastatin-ciprofibrate combinations and estrogen therapy)可以降低纤维蛋白原水平。

14 其他血栓因子和冠心病 凝血因子VIIc与心血管疾病的联系被多次报道。PROCAM研究却表明它和冠心病没有联系，CHS研究也表明它和亚临床心血管疾病没有联系。 一些研究表明内源性组织型纤溶酶原激活物（tPA）能提高心血管疾病的发病率—“内科医生健康研究”表明心肌梗塞的引发率相差为2.8倍，中风的引发率相差为3.5倍（将tPA分为5个水平，比较最高与最低水平下的引发率）。 I型纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)可以提高心血管疾病的发病率，尤其是在糖尿病患者中。

15 阿司匹林和心血管疾病：可用于最初预防的临床证据
美国“内科医生健康研究”—22071位男性内科医生—心肌梗塞发生率降低44%；中风发生率增加13%，并不显著。 “英国医生研究”（包括5139名男性内科医生）显示心肌梗塞发生率降低不显著，为3%；中风发生率也增加不显著，为13%。 高血压最佳疗法(HOT)研究（18790 pts w/htn)显示心血管疾病发病率降低15%；心肌梗塞发生率降低35%。 正在进行的“妇女健康研究”（40000人）

16 阿司匹林和心血管疾病：可用于第二次预防的临床证据
54000名心血管疾病患者（10名曾发生过心肌梗塞）经过协助性“抗血小板试验”后，显示心肌梗塞发生率降低31%；中风发生率降低42%。总的血管疾病死亡率降低13%。 国际梗塞病存活调查（17187 pts w/MI患者）显示再次梗塞的发生率降低49%；非致命性中风的发生率降低26%。总的血管疾病死亡率降低23%。

17 抗血小板疗法：AHA推荐 阿司匹林被明确推荐为进行第二次预防的药物，在结合血栓疗法治疗时能产生其他裨益。氯吡格雷是那些对阿司匹林过敏的患者的另一个选择。 对于那些不患冠心病以及年龄小于50岁的人，阿司匹林不作为最初的预防的推荐药物。 对于那些年龄超过50岁，同时存在其他危险因素，但没有禁忌症的人，阿司匹林可考虑用于预防。阿司匹林对于高血压患者、糖尿病患者、抽烟者可能大有裨益。 美国糖尿病协会推荐在至少存在另一冠心病危险因素的糖尿病患者身上才使用阿司匹林。

18 显得非常健康的中年男性未来心肌梗塞的相对发病率：内科医生健康研究
脂蛋白（a） 高半胱氨酸 胆固醇总量 纤维蛋白原 组织型纤溶酶原激活物抗原 胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量 高敏感C反应蛋白 好敏感C反应蛋白+胆固醇总量/高密度脂蛋白胆固醇量 在预测冠心病发病率时CRP（C反应蛋白）检测具有潜在的重要性。“内科医生健康研究”中预测了中年男性的冠心病发病率，单一因素预测最有效的是检测hs-CRP（高敏C反应蛋白）的水平，但最好的检测方法是将hs-CRP与TC/HDL-C（胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量的比率）结合起来。这些数据在大规模的研究中存在连续性，这是临床应用前须考虑的一条重要准则。 Reference: Ridker PM. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attacks? Ann Intern Med 1999;130: Website 未来心肌梗塞的相对发病率

19 引发心血管疾病的危险因素：妇女健康研究(WHS)
脂蛋白a 高半胱氨酸 白细胞介素6 胆固醇总量(TC) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 可溶性细胞间粘合分子1(sICAM-1) 血清淀粉样蛋白A(SAA) 脂蛋白B TC:HDL-C 高敏感C反应蛋白(hs-CRP) Hs-CRP+TC:HDL-C CRP检测和其他新出现的血管疾病危险因素检测相比有什么优势？这一点在“妇女健康研究”中通过与10个推定的危险因素相比较而进行了直接阐述。对每一个危险因素，都是对比最高的四分之一水平和最低的四分之一水平。水平长方形块代表置信区间为95%的发病概率。从最上端开始看，脂蛋白a检测在统计上是一个无显著差异的检测因素；下面一个，高半胱氨酸检测，虽然在统计学上有显著差异，但只能是一个具有中等预测价值的检测因素。以上图表也显示LDL-C检测的预测价值在我们的检测模型属中间水平，虽然它在统计学上已有极显著差异。有趣的是，可溶性细胞间粘合分子1(sICAM-1)在血浆中的水平（ sICAM-1是与白细胞粘连及白细胞在内皮壁层间迁移有关的一个分子标志），连同血清淀粉样蛋白A(SAA)（SAA是一个发炎的非特异性标志）是事实上比LDL-C和TC更好的预测性危险因素。从临床应用的价值来看，最好的预测因子是TC:HDL-C。这个发现和许多先前的流行病研究是相吻合的，这也是为什么许多预防性措施选择使用比率而不是任何一项单一脂类标志。然而，该项研究中关键的一项发现是hs-CRP在血浆中的含量本身是单一因素中最有效预测未来冠心病发病的因素，有关的数据见上图从底端起第二条水平线。就hs-CRP检测本身，如果一个除了hs-CRP异常，否则就非常健康的中年女性一旦hs-CRP到达实验的最高水平，那么她患病率就会比hs-CRP达到实验最低水平时增加4.4倍。同样，重要的一点是将炎症检测和脂类检测结合起来，即如上图中最底下的一条水平线所示，CRP和TC:HDL-C结合是所有检测手段中最好的。 Reference: Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342: WebsiteRidker PM et al. N Engl J Med 2000;342: 健康的中年女性 未来冠心病的发病率

20 C反应蛋白(CRP)和高敏感C反应蛋白(hs-CRP)
标准CRP检测需在由于感染或组织受损而使CRP水平增加1000倍时才能进行，而不能检测正常水平的CRP。 高敏CRP检测（例如：Dade Behning）可以检测正常范围内的CRP水平，而正是该水平已被证实可用于预测冠心病。 标准CRP检测用于检测低水平的炎症是不充分的，而高敏CRP检测却可以。CRP是在肝脏中合成的，由细胞因子激活而合成的急性期蛋白。其水平在急性感染和组织受损时不是增加一千倍就是增加上百倍。在检测正常水平CRP时需进行高敏CRP检测，此水平用于预测心血管疾病。

21 使C反应蛋白和动脉粥样硬化症相联系的可能机制
由于抽烟而被混淆 无关的旁反应 -急性期反应 细胞因子代表 -白细胞介素6、肿瘤坏死因子α 、白细胞介素1β CRP的直接作用： -先天免疫力 -补体激活 -细胞粘合分子(CAM)诱导 先前的感染 -衣原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒 亚临床动脉粥样硬化症的标志 -EBCT/IMF/ABI 胰岛素抵抗症/肥胖症的标志 内皮功能异常的标志 代谢异常综合症的标志 血小板易损症的标志 所有这些数据使我们对炎症与动脉粥样硬化的普遍联系及CRP与动脉粥样硬化的特殊联系机制产生兴趣。先前已经提到，现在已不再简单地认为是由于被抽烟混淆而得到此种联系，也不再简单地认为是由于急性期反应或是某一无关的旁反应。因为许多研究已可实现对5、10甚至15年后的第一起心血管疾病的预测。另一方面，细胞因子的在该过程中发挥十分重要的作用。由世界各地的科研者进行的一些研究已证实像白细胞介素6、肿瘤坏死因子和白细胞介素1这样的细胞因子在发病者中其水平上升，这很重要，因为它们是诱导合成CRP的初级诱导物。另外，CRP对心血管系统有许多直接影响。CRP是pentraxin以及是固有免疫反应的一部分。它参与补体激活，有一些有趣的数据显示CRP本身可以增加多种细胞粘合分子的表达，这些细胞粘合分子和血管内皮中的白细胞的细胞连接、迁移有关；由衣原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒引起的感染可能与慢性炎症有关。这张幻灯片的右侧是对未来的展望。我们中很多人认为炎症的标志可以在探测亚临床动脉粥样硬化症中发挥作用，而且现在已明确了胰岛素抵抗和肥胖伴随动脉粥样硬化的过程。由于内皮功能异常及代谢异常综合症伴随发炎的过程，CRP反应通常能作为血小板易损性的鉴定标志。

22 高敏感C反应蛋白与显得非常健康的男性未来心肌梗塞发病率
未来MI的相对发病率 在预测性“内科医生健康研究”中，一组约22000名健康的中年男性被追踪观察长达8~10年直至发生第一次心肌梗塞(MI)。如幻灯片所示，未来心肌梗塞的相对发病率随高敏蛋白(hs-CRP)水平由低正常水平增加到高正常水平而增加，呈线性关系。此关系在统计上非常显著。事实上，在此组数据中hs-CRP是与胆固醇水平同样有效的预测因子。要特别指出的一点是，这些是从hs-CRP试验中得出的数据；也就是说，被检测的炎症水平都在正常水平的范围内；没有一个研究对象患有慢性炎症。 Reference: Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336: Website Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）

23 高敏感C反应蛋白与显得非常健康的男性未来中风发生率
缺血性中风的相对发生率 另一个有趣的有关CRP与心血管疾病的发现是，未来血栓性中风的相对发生率也随着炎症水平即hs-CRP水平由低正常水平增加到高正常水平而增加。这些数据非常激动人心，因为脂类水平尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平是非常差的预测中风的因子。从西伐他汀试验中我们知道降低脂量可以降低中风的发生率。我们对研究西伐他汀试验潜在的非脂类机制的兴趣一部分来自这个简单的发现。 Reference: Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336: Websiteidker PM et al. N Engl J Med 1997;336: Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）

24 高敏感C反应蛋白与显得非常健康的男性未来周围血管疾病(PVD)发生率
Hs-CRP似乎能够预测系统血管疾病以及间歇性跛行或中风。这些预测数据，同样来自于对中年男子的研究，显示CRP的基底水平在那些将来6~8年要发生间歇性跛行或要进行周围动脉手术的目前显得很健康的中年男子身上较高。 Reference: Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998;97: Websited 周围动脉手术 无症状 间歇性跛行 间歇性跛行

25 高敏感C反应蛋白与显得非常健康的女性未来心血管疾病的发生率
未来冠心病的相对发生率 任何血管疾病 心肌梗塞或中风 临床上需考虑的很重要的一点是数据的普遍性，尤其是对女性。在“妇女健康研究”中，一组由大约38000名中年女性组成的预测对象，其中大部分是绝经后的美国妇女，她们在开始被观察时不患心血管疾病。未来心血管疾病的发病率随着C反应蛋白的增加而增加。这对于所有血管疾病以及特殊的综合疾病即心肌梗塞或中风都是正确的。 Reference: Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98: WebsiteRidker PM et al. Circulation 1998;98: Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）

26 高敏感C反应蛋白与显得非常健康的女性未来心血管疾病的发生率：低危人群
未来血管疾病的相对发生率 无高血压 无高脂血 目前不抽烟 无糖尿病 无家庭患病史 这些数据帮助我们理解为什么某些显得很健康的低危人群却会发生心肌梗塞和中风。一些我们多数人认为是属于心血管疾病的低危人群的中年妇女（她们无高血压、高脂血、不抽烟、无糖尿病、无家庭患动脉粥样硬化症的记录）中，当她们的CRP水平增高（从低正常水平到高正常水平），未来患血管疾病的概率也同样增加。这些数据和我们的假设符合，即粥样硬化斑块稳定性正如炎症反应所显示的那样：即使动脉粥样硬化程度很低，如果人体倾向于使斑块板破裂并由此引发CRP水平上升，那么似乎此时人体最可能产生血管疾病。 Reference: Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98: WebsiteRidker PM et al. Circulation 1998;98: Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）

27 在原本健康的男性中的高敏感C蛋白与冠心病：MONICA-Augsburg人群研究
发生率比值（经年龄校正） 许多在其他国家的研究证实了这些数据结论。在Augsburg 人群研究中，研究者监测冠心病发展趋势及确诊该疾病(MONICA)，这个欧洲大规模的研究再一次证实当CRP水平从低的正常水平上升到高的正常水平，冠心病的发生率(已经过年龄的校正)也上升。 Reference: Koenig W, Sund M, Frohlich M, Fischer HG, Lowel H, Doring A, Hutchinson WL, Pepys MB. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to Circulation 1999;99: WebsiteK Hs-CRP的四个水平（mg/dL）

28 高敏感C蛋白作为引发未来心血管疾病的一个危险因素
MRFIT(Kuller 1996) CHD Death PHS(Ridker 1997) MI PHS(Ridker 1997) Stroke CHS/RHPP(Tracy 1997) CHD PHS(Rdiker 1998) PVD WHS(Ridker 1998,2000) CVD MONICA(Koenig 1999) CHD Helsinki(Roivainen 2000) CHD Caerphilly(Mendall 2000) CHD Britain(Danesh 2000) CHD 这个总结来自于所有已经发表的预测性研究的数据，这些原始数据包括在高危险人群即抽烟者中进行的国际多种危险因素试验（MRFIT）——内科医生健康研究、NIH资助的冠心病研究、农村健康水平提高项目，以及四个最近在欧洲的研究——MONICA-Augsburg人群研究、Hilsinki心脏病研究，和来自Caerphilly与英国的人群研究。这些研究的关键发现是由高水平的CRP决定的炎症反应的加剧和冠心病发生率的增加是相一致的。在不同人群中，无论在绝对高危险还是低危险上两者都是相一致的。 References: Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study: Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1996;144: Website Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336: Website Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, Ives DG, Evans RW, Cushman M, Meilahn EN, Kuller LH. Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17: Website Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998;97: Website Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98: Website Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342: Website Koenig W, Sund M, Frohlich M, Fischer HG, Lowel H, Doring A, Hutchinson WL, Pepys MB. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to Circulation 1999;99: Website Roivainen M, Viik?Kajander M, Palosuo T, Toivanen P, Leinonen M, Saikku P, Tenkanen L, Manninen V, Hovi T, Manttari M. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation 2000;101: Website Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, Ballam L, Morris J, Sweetnam PM, Elwood PC. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J 2000;21: Website Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, Gallimore JR, Pepys MB. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000;321: Website 相对发生率（最高与最低水平相比）

29 将高敏感C反应蛋白加入到在第一次心肌梗塞预测中具价值的胆固醇总量(TC)这一因素中
调整了的相对发生率 作为心血管疾病的危险因素在临床上有用的一个新的标志，不仅需要在预测性流行病研究的数据中存在连续性，而且该标记的加入需使得脂类检测的价值增加。在这个图表中，是将增高的CRP水平和增高的TC水平联合起来。每一柱的高度代表在“内科医生健康研究”中的四个小组的未来血管病的相对发生率(已经过调整)。具有最高发生率的一组同时具有升高的CRP水平和升高的TC水平。这一组的血管病的发生率比单一的高脂血和单一的高水平CRP所能引起疾病的发生率的总和还要大。 Reference: Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97: Website CRP>75% TC>75%

30 将高敏感C反应蛋白加入到在第一次心肌梗塞预测中具价值的TC:HDL这一因素中
从临床学的观点来看，理解这些数据的最好的方法是用最好的脂类标志——胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量的比率，并同时测量高敏感C反应蛋白的水平。在另一对“内科医生健康研究”的分析中发现，hs-CRP水平和TC:HDL比率之间明确相关，这说明同时使用这些参数可以比只使用任何单独的一种都能更好地预测疾病发生率。这些数据在另一层面上也很重要。目前对于首次防范主要推荐脂类检测，这对于检测个人的疾病发生率非常有效。然而，这张幻灯片显示，许多人胆固醇为中等水平，但是却有着很高的疾病发生率。他们的发病率可能可以通过结合CRP和胆固醇检测来测定。 Reference: Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97: WebsiteRier PM et al. Circulation 1998;97: a 1998 Lippincott Williams & Wilkins. 高 中 高 中 低 低 胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量比率

31 Hs-CRP,脂类以及未来冠心病发生率：妇女健康研究(WHS)
该图所示，结合TC:HDL-C与CRP水平进行检测会产生额外的预测价值，这就证明同时测量这两个参数可以更好地预测血管病。然而注意，即使在TC:HDL-C比率属最低四分之一的人群中（我们都会认为他们患血管病的几率极低），他们患血管病的相对几率随着CRP水平的增加急剧上升。 Reference: Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342: Website Hs-CRP的四个水平 TC:HDL-C的四个水平

32 当可溶性细胞间粘合蛋白1(sICAM-1)的基底水平>260ng/dL时的第一次心肌梗塞相对发生率
未来心肌梗塞的相对发生率 炎症的其他新的标志最近被表明与心血管疾病有联系。循环中的白细胞粘连到内皮细胞是炎症发生过程中的重要步骤，该步骤部分受在内皮细胞和白细胞中表达的细胞粘合分子(CAMs)调节。细胞间粘合分子1(ICAM-1)在内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞中表达，并由于动脉粥样硬化损伤而表达量增加。可溶性细胞粘合分子的水平可在血浆或血清中测量。我们在“内科医生健康研究”的嵌套个例研究中发现，随着细胞间粘合分子的水平的增加，随之引起的首次心肌梗塞的发生几率也增加。这种联系在总体上存在以及在非抽烟者、持续控制脂类和非脂类危险因素的研究对象身上存在。如图所示，和上升的可溶性细胞间粘合分子的浓度相关联的心肌梗塞的发生率随着跟踪研究的时间的增长而增加。“社区动脉粥样硬化发生率研究”也显示，在预测性个例研究中上升的可溶性细胞间粘合分子水平、由颈动脉超声波估测的内膜厚度的增加和冠心病之间紧密关联。 References: Ridker PM, Hennekens CH, Roitman-Johnson B, Stampfer MJ, Allen J. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet 1998;351: Website Hwang S-J, Ballantyne CM, Sharrett AR, Smith LC, Davis CE, Gotto AM Jr, Boerwinkle E. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation 1997;96: Website 跟踪研究的年数

33 白细胞介素6在女性心血管疾病中的预测价值 白细胞介素6 高 高 中 中 胆固醇总量 低 低
白细胞介素6(IL-6)是一个多效性细胞因子，由白细胞、内皮细胞和其他许多细胞类型产生。白细胞介素是一种分泌性糖蛋白，可以与gp130和gp80(IL-6r)复合体结合，被认为可以调节肝产生其他急性期反应物。白细胞介素也被注意到是由缺血再灌注损伤诱导产生的。在“妇女健康研究”中白细胞介素6的水平和上升的冠心病的发生率紧密相关联，在女性中第四个水平的白细胞介素6的差额比率是2.2(置信区间为1.1？.3)。那些胆固醇总量处于中间水平的女性，如果她们白细胞介素6为高水平，那么她们患病的几率就有所增加。但是在该研究中，当其他引发心血管疾病的危险因子调整以后，白细胞介素6不是一个独立的预测因子。 Reference: Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342: Website Go to Part II of this lecture 高 高 中 中 胆固醇总量 低 低