第一篇 药物制剂的基本理论 第二章 药物溶液的形成理论.

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1 第一篇 药物制剂的基本理论 第二章 药物溶液的形成理论

2 1.水：药典规定制药用水为饮用水、纯化水、注 射用水、无菌注射用水 2.非水溶剂 ⑴醇及多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇
第二章 药物溶液的形成理论 第一节 药用溶剂的种类及性质 一、药用溶剂的种类 1.水：药典规定制药用水为饮用水、纯化水、注 射用水、无菌注射用水 2.非水溶剂 ⑴醇及多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 ⑵醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚 ⑶酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺 ⑷酯类：醋酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯 ⑸植物油:豆油、花生油、玉米油、芝麻油 ⑹烃类：丙烷、丁烷、己烷、环己烷、液体石蜡 ⑺亚砜类：二甲基亚砜

3 δ越大极性越大，两种组分δ越接近越易互溶。
第二章 药物溶液的形成理论 第一节 药用溶剂的种类及性质 二、药用溶剂的性质 （一）介电常数ε（见表2-1） 　　溶剂的介电常数系指将相反电荷在溶液中分开的能力，反映溶剂的极性大小。水的介电常数最大为80，将电解质加入后其离子间引力降低到原来的1/80 。 （二）溶解度参数(δ) 表示同种分子间的内聚力，也表示极性大小 δ越大极性越大，两种组分δ越接近越易互溶。 生物膜δ平均值21.07±0.82与正辛醇接近，溶液理论不适用于体内，但可作为模拟生物膜相测定分配系数的一种溶剂。

4 药典规定七个名词：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶
第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 （一）药物溶解度的表示方法 溶解度（solubility）系指一定温度（气体一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。常用一定温度（25 ℃ ±2℃）下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。 药典规定七个名词：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶

5 极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；

6 测定中完全排除解离和溶剂影响是不可能的，实测的多为平衡溶解度或表观溶解度。
第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 （二）药物溶解度的测定方法 1、药物特性溶解度及测定方法 药物特性溶解度（intrinsic solubility）指药物不含杂质、在溶剂中不解离或缔合、不发生相互作用时所形成的饱和溶液浓度。药物的重要物理参数之一。药物溶解度<1mg/ml（极微溶解）就难于吸收。新化合物首先要测定的参数。根据相溶原理图来测定。 测定中完全排除解离和溶剂影响是不可能的，实测的多为平衡溶解度或表观溶解度。

7 A B C 特性溶解S。 数份不同程度过饱和溶液，恒温持续振荡达平衡，离心过滤，取上清液适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。
药物：溶剂（mg/ml） 数份不同程度过饱和溶液，恒温持续振荡达平衡，离心过滤，取上清液适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。 以测得药物溶液浓度为纵坐标，以药物质量-溶剂体积比率为横坐标作图。A：药物发生解离或有杂质或与溶剂复合或增溶；B：药物无解离纯度高；C：抑制溶解的同离子效应

8 药物配成不饱和到饱和数份溶液，恒温振荡过滤测浓度，实测浓度纵坐标，配制浓度横坐标作图，转折点A即为该药物平衡溶解度
第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 （二）药物溶解度的测定方法 2、药物平衡溶解度及测定方法 药物配成不饱和到饱和数份溶液，恒温振荡过滤测浓度，实测浓度纵坐标，配制浓度横坐标作图，转折点A即为该药物平衡溶解度 S A S。 C

9 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 1.药物分子结构 相似相溶。在极性溶剂中，与 溶剂形成氢键，S增大，如形成分子内氢键S减少。
第二章 药物溶液的形成理论 第二节 一、药物的溶解度 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 1.药物分子结构 相似相溶。在极性溶剂中，与 溶剂形成氢键，S增大，如形成分子内氢键S减少。 成盐后S增加。 2.溶剂化与水合作用：阳离子水合作用强， 离子水合数目随离子半径增大而降低 3.多晶型：晶型不同晶格能不同 溶解度：无定形＞结晶型 4.溶剂化物(结晶时溶剂进入晶格) 溶解度：有机化物 ＞无水物＞水合物

10 6.温度：溶解过程一般为吸热，随温度升高溶解 度加大。放热过程则反之。 7.pH 值与同离子效应: pH 值影响成盐。加入同
第二章 药物溶液的形成理论 一、药物的溶解度 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 5.粒子大小：对可溶性药影响不大， 难溶性药物粒子 ＞2μm几乎无影响 <100nm 随粒径减少而增加 药物微粉化可增大溶解度。 6.温度：溶解过程一般为吸热，随温度升高溶解 度加大。放热过程则反之。 7.pH 值与同离子效应: pH 值影响成盐。加入同 离子物质溶解度降低。盐酸盐药物在0.9%氯化 钠中溶解度比水中低。

11 8.混合溶剂：与水任意混溶，能增加难溶性药物 溶解度，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。 在混合溶剂中各溶剂达一定比例，药物溶解度
第二章 药物溶液的形成理论 一、药物的溶解度 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 8.混合溶剂：与水任意混溶，能增加难溶性药物 溶解度，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。 在混合溶剂中各溶剂达一定比例，药物溶解度 比在任一单纯溶剂中的都大，且出现极大值， 这种现象称为潜溶（cosolvency）。 因两溶剂间发生氢键缔合，改变混合溶剂 极性，降低介电常数，利于难溶性药物溶解。 (为什么？）

12 常用助溶剂为两类：有机酸及钠盐，如苯甲酸钠为咖啡因的助溶剂； 酰胺类如乌拉坦、尿素、烟酰胺等
第二章 药物溶液的形成理论 一、药物的溶解度 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 9.添加物 (1)助溶剂:助溶（hydrotropy）指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等以增加在溶剂中(水)的溶解度，这第三种物质称为助溶剂 。碘在水中溶解度1：2950 ，加碘化钾增至1：10 。 常用助溶剂为两类：有机酸及钠盐，如苯甲酸钠为咖啡因的助溶剂； 酰胺类如乌拉坦、尿素、烟酰胺等 如茶碱—二乙胺（氨茶碱）。常见难溶性药物及助溶剂见表2-5

13 9.添加物 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法
（2）增溶剂：增溶（solubilizaion）指某些表面活性剂增大难溶性药物的溶解度的作用。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶物质称增溶质。每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。（具体在第三章表面活性剂中讲）

14 药物溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 Noyes-Whitney方程：
第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 二、药物的溶出速度 （一）药物溶出速度表示方法 药物溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 Noyes-Whitney方程： 当Cs》C 即C＜0.1Cs时 溶出条件称漏槽条件 药物体内吸收被认为是 漏槽情况 K:溶出速度常数 S:固体表面积 Cs：溶质溶解度 C：t时间溶液中溶质浓度 D：扩散系数 V：溶出介质体积 h：扩散层厚度

15 （二）影响药物溶出速度的因素及增加溶出速度的方法 1.固体粒径和表面积:粒径小表面积大，溶出快。 2.温度:升高,溶解度增大、黏度低、扩散快
第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 二、药物的溶出速度 （二）影响药物溶出速度的因素及增加溶出速度的方法 1.固体粒径和表面积:粒径小表面积大，溶出快。 2.温度:升高,溶解度增大、黏度低、扩散快 3.溶出介质的性质：模拟胃液、肠液等 4.溶出介质的体积：全部溶出时最终浓度应为溶 解度的10%～20%(符合漏槽条件) 5.扩散系数:黏度低,半径小，D大 6.扩散层厚度:搅拌使之减少，溶出加快

16 （一）渗透压(osmotic pressure)
第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 一、药物溶液的渗透压 （一）渗透压(osmotic pressure) 半透膜指药物溶液中的溶剂分子可自由通过 而药物分子不能通过的膜。纯溶剂侧向溶液侧移 动，渗透压相等达平衡。依赖与溶液中溶质粒子 的数量，是溶液依数性之一。 单位：渗透压摩尔浓度，常以每千克溶剂中 溶质的毫渗透压摩尔来表示。

17 毫渗摩尔浓度 = n×1000 ( mOsmol/kg) 分子量 n:溶质溶解时生成的离子数或药物种数
第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 一、药物溶液的渗透压（一）渗透压(osmotic pressure) 每kg溶剂中溶质克数 毫渗摩尔浓度 ( mOsmol/kg) = n×1000 分子量 n:溶质溶解时生成的离子数或药物种数 葡萄糖=1 氯化钠=2 硫酸镁=2 氯化钙=3 枸橼酸=4

18 （二）渗透压测定方法 由冰点降低值间接求得（冰点降低值） 正常血浆渗透压749.6KPa 285 ～310 mOsm/kg （三）等张溶液
第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 一、药物溶液的渗透压 （二）渗透压测定方法 由冰点降低值间接求得（冰点降低值） 正常血浆渗透压749.6KPa 285 ～310 mOsm/kg （三）等张溶液 1.测定装置:渗透压计或精密贝克曼温度计 2.测定法:新鲜蒸馏水调0，标准液校正 测供试品渗透压摩尔浓度

19 二、药物溶液的pH与pKa值(解离常数)测定 1、 pH值： pH计测定 各体液pH值不同 2、 pKa值：电导法、电位法、分光光度法、
第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 二、药物溶液的pH与pKa值(解离常数)测定 1、 pH值： pH计测定 各体液pH值不同 2、 pKa值：电导法、电位法、分光光度法、 溶解法等 pKa 酸性 碱性 < 强酸 极弱碱 2～ 中强酸 弱碱 7～ 弱酸 中强碱 > 极弱酸 强碱

20 滴重法：液体在管口成滴落下时，落滴大小与管口半径及表面张力有关。 落滴重量与液体表面张力的关系： mg=2πrσ σ =mg／2πr
第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 三、药物溶液的表面张力 表面张力影响吸附。 测定方法：最大气泡法、吊片法、滴重法 滴重法：液体在管口成滴落下时，落滴大小与管口半径及表面张力有关。 落滴重量与液体表面张力的关系： mg=2πrσ　　　σ =mg／2πr m：落滴质量 r：落滴半径 σ：表面张力

21 《中国药典》规定用毛细管式和旋转式黏度计
第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 四、药物溶液的黏度 黏度：动力黏度、运动黏度、特性黏度 《中国药典》规定用毛细管式和旋转式黏度计

22 小结： 学会基本理论在处方设计和制备工艺研究中运用 1.重点掌握：影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 2.重点掌握：影响药物溶出速度的因素及增加溶出速度的方法 3.熟悉：药物溶解度的表示方法及测定方法