第十六章 固体分散体与包合物.

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1 第十六章 固体分散体与包合物

2 第十六章 固体分散体与包合物 固体分散体 药物与载体（基质）混合制成的高度分散的固体分散体系 制剂中间体，可进一步制成制剂 速释或缓释 分类
常用载体 PEG、PVP、纤维素衍生物等 制法 简单低共熔混合物； 固态溶液； 共沉淀物 熔融法； 溶剂法； 溶剂-熔融法

3 固体分散体 固体分散体的速效原理 增加药物分散程度 载体的促进作用 可湿、分散、抑晶 固体分散体的缓释作用 载体 固体分散体存在的问题 老化

4 包合物 大分子物质（主分子）包合小分子（客分子）物质形成的加合物，分子胶囊 主分子 胆酸、环糊精（CYD）、淀粉等 客分子 药物分子 环糊精
环状中空圆筒型 内部疏水、外部亲水

5 包合物 环糊精 嗜碱性芽孢杆菌 ↓ 环糊精葡聚糖转位酶 淀粉-------------------→环糊精
碳水化合物，进入机体后，参与代谢，无积蓄作用，无毒

6 包合物 -CYD包合物在药剂学中的应用 增加药物溶解度 前列腺素，制备包合物后，可制成粉针注射使用 提高药物稳定性
维生素D3,制备包合物后，60℃10h的分解率下降70%

7 包合物 液体药物粉末化 维生素A、E，制备包合物后，可制成散剂、冲剂、片剂等 防止挥发性成分挥散 碘、冰片等（华素片） 掩盖药物的不良气味
大蒜油等

8 包合物 包合物的制备方法 调节释药速度 提高生物利用度 降低药物的刺激性与毒副作用 重结晶或共沉淀法 研磨法 冷冻干燥法
其它 超声波法、中和法等

9 本 章 要 求 熟练掌握包合物的含义、特点 熟练掌握包合物的常用辅料CYD的性质，以及适于制备包合物的原因 掌握固体分散体的含义
了解固体分散体的常用载体及制备方法

10 练习题 包合物是什么？ 试述环糊精的类型、特点与性质。 环糊精包合物在药剂学上有哪些用途及其原理。 讨论固体分散体的类型、特点与应用。
简述固体分散体速效的原理。 说明如何选用固体分散体的载体及其制备方法。

11 第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术
1．聚合物囊束(polymeric micelles)系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的胶体溶液。 2.纳米乳：粒径10～100nm (属于热力学稳定体系) 3.亚微乳：粒径100～1000nm (属于热力学不稳定体系)

12 聚合物囊束示意图

13 微乳 普通乳状液 粒径10—100nm之间 ~100µm且分布不均匀 组成＝水相、油相、表面活性物质(必含助乳化剂) 相同 O／W和W／O型 O／W和W／O型 外观透明或半透明粘度接近于水 乳状粘度大于水 表面活性剂含量显著高（5％～30％） 表面活性剂含量低 热力学稳定体系（不易聚集稳定） 热力学不稳定体系 可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层 离心后分层 制备时不需要外力作功 制备时需要能量 长效制剂，在体内转运时间较长 可同时增溶不同脂溶性的药物 包封的药物高度分散提高生物利用度 提高一些不稳定药物的稳定性 既能与油相混匀又能与水相混匀 只能与某一相混合

14 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米乳(subnanoemulsion)：
粒径100～1000nm 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂小，性质介于二者之间。

15 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。

16 6.乳化技术在新剂型中的应用 20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用

17 7.目前存在的主要问题：因乳化剂、助乳化剂用量大20～30％，产生乳化剂毒性.

18 二、常用的载体材料 （一）聚合物囊束的载体材料 常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材料一般为PEG、PEO（聚氧乙烯）、PVP（聚维酮）、降解的壳聚糖等，疏水段材料有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂

19 （二）纳米乳和亚微乳的制备材料 1．乳化剂 (1)天然乳化剂 多糖类的阿拉伯胶、西黄耆胶西黄耆胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇 (2)合成乳化剂 离子型与非离子型表面活性剂，微乳常用非离子型.

20 2.助乳化剂 可调节乳化剂的HLB值，使乳剂形成更小的乳滴，常用短链醇及非离子型表面活性剂。如正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯。

21 三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理

22 表面活性剂形成的胶团

23 聚合物囊束示意图

24 （二）聚合物胶束的制备方法 物理包裹法 自组装溶剂蒸发法 透析法 乳化-溶剂蒸发法 化学结合法

25 1．物理包裹法 （1）自组装溶剂蒸发法 （2）透析法 （3）乳化-溶剂蒸发法 2.化学结合法

26 （1）自组装溶剂蒸发法 将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶剂。如将喜树碱包载成PEG-PBasp（聚苯甲天冬氨酸）胶束,包封率63%。

27 （2）透析法 将材料溶解在N，N－二甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中，加入脂溶性被载药物,搅拌过夜,再将混合溶液置于透析袋中,用水透析5-9h,冷冻干燥即得.
如阿霉素聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物即是采用透析法制得的,将阿霉素与聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物溶于有机溶剂中,搅拌后用水透析即得,该聚合物囊束利用肿瘤细胞外的微酸环境释药,增加抗癌疗效。

28 （3）乳化-溶剂蒸发法 难溶性药物溶于有机溶剂,材料制成聚合物囊束水溶液,再在剧烈搅拌下将有机溶剂倒入聚合物囊束水溶液中,形成O/W型乳状液,搅拌挥去有机溶剂,过滤(出去游离药物及小分子杂质)即得.

29 2.化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应,将药物共价结合在聚合物上,制成载药聚合物胶束.

30 四、纳米乳的形成与制备 (一)纳米乳的形成 1.纳米乳的形成条件 (1)需要大量乳化剂 一般为油量的20％～30％。而普通乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。

31 (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。
W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳所需乳化剂HLB值8～18

32 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方： 在恒温条件下进行三组分实验（水相、油相、助乳化剂），利用相图筛选处方。

33 (2)配制微乳 从相图确定了处方后将各比例混合即得微乳，无需作多少功，且与各比例混合的次序无关，通常制备W/O的微乳比制备O/W微乳容易。

34 3.自乳化 药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。
如：环孢菌素(器官移植后的免疫抑制剂)微乳浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇,自动乳化形成O/W微乳,生物利用度可提高74~139%。

35 4.修饰纳米乳 用PEG修饰后可增加表面的亲水性减少被巨噬细胞吞噬延长在血液循环系统的滞留时间制备长循环纳米乳为长效制剂。

36 五、亚微乳的制备(粒径100～1000nm) (一)制备与影响因素 人体微血管的内径为4µm，亚纳米乳应﹤4µm
以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤除粗乳滴与大片。

37 1.稳定剂的影响 不同的乳化剂配以不同的稳定剂

38 稳定剂的作用 (1)增加乳化剂膜的强度 (2)增加药物溶解度 (3)使亚微乳的电位绝对值增加,亚纳米乳稳定。

39 2.混合乳化剂的影响 各种物质乳化所需乳化剂的HLB值不同,单一乳化剂有时不能满足需要,采用两种以上乳化剂混合使用能得到稳定的乳剂,助乳化剂的种类用量影响稳定性。

40 (二)常用附加剂 用于调节pH和张力的物质。HCL、HaOH用于调节pH7-8,使符合生理条件，又能减少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。还有需要抗氧剂、防腐剂、增稠剂等。

41 (三)制备静脉注射用脂肪亚纳米乳 例20％静脉注射用脂肪亚微乳。 [处方] 注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂 g 中链甘油三酯 g 注射用甘油 g 注射用水 ml

42 [处方] 注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂 g 中链甘油三酯 g 注射用甘油 g 注射用水 ml 制法 将注射用卵磷脂、中链甘油三酯、注射用甘油 及适量注射用水置高速捣碎机中在氮气流的保护下分散，倾入二步乳匀机中，缓慢加入90℃的大豆油在氮气流的保护下乳化即得。

43 (四)制备静脉注射用含药亚纳米乳 将吸入用的挥发性全身麻醉药(异氟醚 )制备成静脉注射亚纳米乳，可减少用量，降低费用，减少环境污染。

44 六、质量评价 （一）乳滴粒径及分布 （二）药物含量 （三）稳定性

45 （一）乳滴粒径及分布 以不造成毛细血管阻塞、肺栓塞为度。
1．激光衍射测定法 2．电镜法（扫描电镜、透射电镜、TEM冷冻碎裂法） 3． 光子相关光谱法，计数仪计算机自动检测粒径及粒度分布。粒度分布图：横坐标为粒度，纵坐标为频数。

46 （二）药物含量 纳米乳、亚纳米乳药物含量的测定一般采用溶剂提取法，溶剂应最大限度地溶解药物，而不溶解材料。

47 （三）稳定性 微乳是热力学稳定体系，但长期储存粒径也会变大，油水也会分层。而亚微乳是热力学不稳定体系，其稳定性实验可参考2005版药典中口服乳剂稳定性实验原则（分层、含量、电导、粘度、电位、pH等）。

48 1.稳定性影响因素试验 强光照射试验2000－40000LX光照下放置，5、10天测定。 高温试验 在密闭容器内于40℃、60℃、80℃分别放置 2.加速试验 3.常温留样观察法

49 第四节 微囊与微球的制备技术 药剂教研室 于莲 第四节 微囊与微球的制备技术

50 一、概述 1.微囊(microcapsules)： 系利用天然的或合成的高分子材料作囊材,将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而成的药壳型微小胶囊，简称微囊. 膜壳型药物系统 微型包囊技术(microencapsulation) 简称微囊化.

51 氯贝丁酯微囊（×100，明胶－阿拉伯胶复凝聚法制备）

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53 图 左炔诺孕酮/戊雌二醇微囊（×100）

54 图 液状石蜡微囊（×256 明胶单凝聚法制备）

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56 2.微球(microsphere) ：若药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型的微小球状实体则称微球。
骨架型药物系统 微囊和微球的粒径属 “微米级” 1-250µm

57 图 促肝细胞生长素CAP微球（扫描电镜照片×3000) 类白色粉末状，平均粒径12.7μm，载药量29.7％

58 *药物微囊化的应用特点 1.掩盖药物的不良气味及口味(一代5um-2mm),如鱼肝油，氯贝丁酯
2.提高药物的稳定性，如挥发油类，β－胡萝卜素 3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，红霉素 4.使液态药物固态化便于应用与贮存，油类，香料等 5.减少复方药物的配伍变化，阿司匹林与氯苯纳敏 6.控制药物释放速率(二代0.01-1um非胃肠道给药) 7.使药物浓集于靶区(三代纳米级靶向制剂) 8.将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性，如胰岛素，血红蛋白等。

59 药物微囊化的进展 (1)目前，药物微囊化的商品还不多,但微囊化技术的研究却突飞猛进。近年来采用微囊化技术的药物有30多种，如解热镇痛药,抗生素、多肽、抗癌药物等， 抗癌药物微囊化后治疗癌症，采用无毒生物降解材料为载体抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。注射油状液或乳剂的 淋巴系统癌靶向.

60 (2)应用影细胞(ghost cell肿瘤诊断细胞)或重组细胞(如红细胞)作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。微囊化的活性炭进行血液透析，可用于肾功能衰竭的解毒。

61 (3)近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。在英国还出版了Journal of Microencapsulation (季刊)，这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。

62 二、微囊与微球的载体材料 微囊与微球中除主药和载体材料外，还有提高微囊化质量的附加剂，如稳定剂、稀释剂控制释放速度的阻滞剂、改善囊膜的增塑剂。

63 　　　组成＝囊心物＋囊材 　　　　　(一) 囊心物 囊心物(core material) 是药物（液体或固体）及附加剂。

64 (二) 囊材 囊材(coating material)的一般要求是：①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。

65 常用的载体材料分三类 天然的高分子材料 半合成高分子材料 合成高分子材料

66 1．天然的高分子材料 A型(酸水解)明胶 B型(碱水解)明胶。 * (1)明胶（gelatin）：明胶来源于动物皮水解产物.
通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型，制备微囊时明胶用量为20~100g/L.

67 (2) 阿拉伯胶：系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成。
一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。

68 (3) 海藻酸盐（alginate）：用稀碱从褐藻中提取得到。海藻酸钠水溶性好，而海藻酸钙不溶于水，海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。

69 (4) 壳聚糖：是甲壳素脱乙酰化得到的阳离子多糖聚合物。
具有优良的生物降解性、粘附性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。

70 (5) 蛋白类（protein）及其他：人或牛血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白，无明显抗原性、可生物降解。可加热交联固化。

71 2. 半合成高分子材料 作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。
(1)羧甲基纤维素（CMC）盐：羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为阴离子型高分子电解质，常与明胶配合作复合囊材，水溶液粘度大，有抗盐能力及热稳定性。

72 (2) 醋酸纤维素：邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellacefate)俗名CAP，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材时可单独使用，用量一般在30g/L左右，也可与明胶配合使用。

73 (3) 乙基纤维素（EC）： 不溶于水，遇强酸易水解，故不适于强酸性药物。
(4) 甲基纤维素（MC）：用作囊材的用量为10~30g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。 (5) 羟丙甲纤维素（HPMC）：溶于冷水成为粘性液体，不溶于热水。

74 3. 合成高分子材料 有生物可降解型生物不可降解型。
生物可降解型（水解或酶解）：聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、ε-己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。（或嵌段共聚物）此类常用 生物不可降解型：聚酰胺、硅橡胶、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。

75 三、 微囊的制备 ＊物理化学法 物理机械法 化学法

76 (一) 物理化学法:本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法 .

77 其微囊化步骤大体可分为： 囊心物的分散→囊材的加入→囊材的沉积→囊材的固化四步 .

78 根据形成新相的方法不同相分离法又分为以下五种方法:
单凝聚法 ＊复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法

79 1. 单凝聚法(simple coacervation) 是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。

80 囊心物药物+囊材(3%~5％明胶溶液)混悬液(或乳状液)
pH 3.5~3.8于50℃ 稀释液 pH 8~9、15℃以下 —————————→凝聚囊—→沉降囊——→ 加入60％Na2S04溶液 加37％甲醛溶液 水洗至无甲醛 交联固化囊 →微囊→制剂

81 成囊条件 : ① 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。

82 ②囊材明胶溶液的浓度与温度，囊材浓度↑，容易凝聚成囊，浓度低到一定程度，不能成囊，同一浓度温度越低越易成囊。

83 ③ 药物及凝聚相的性质：单凝聚法在水中成囊，要求药物在水中溶解要小，但也不能太疏水，否则容易形成不含药物的空囊。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。

84 ④ 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性。凝聚囊的流动性好使其易分散成均匀的小球形。

85 ⑤ 交联固化：凝聚囊比较软，容易粘连，要制得不变形的微囊，必须加入交联固化剂。
交联固化原理： R-NH2 + HCHO + H2N- R = R-NH-CH2- HN- R

86 ① 凝聚剂的种类和pH值：电解质离子价数越高胶凝作用越强。明胶分子量不同胶凝pH值不同。
(4) 影响成囊的因素 ① 凝聚剂的种类和pH值：电解质离子价数越高胶凝作用越强。明胶分子量不同胶凝pH值不同。 ② 药物的性质 药物的性质影响吸附明胶的量. ③ 增塑剂的影响：为防止粘连、分散性好，常须加入增塑剂，加入量同释药半衰期呈负相关。

87 *2. 复凝聚法(complex coacervation) 系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。（适于难溶性药物微囊化）
可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶(或CMC或CAP等多糖)、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。

88 囊心物(药物)+囊材(明胶与阿拉伯胶溶液)—→混悬液(或乳状液)
复凝聚法的工艺流程如下： 囊心物(药物)+囊材(明胶与阿拉伯胶溶液)—→混悬液(或乳状液) pH 3.5~3.8 50～55℃ 　　2倍体积水 10℃以下37%甲醛溶液 ————→凝聚囊————→ 沉降囊——— 加醋酸溶液 水洗 pH8-~9 ——→ 交联固化囊化———→微囊→制剂 至无甲醛

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90 3. 溶剂非溶剂法(solventnonsolvent) 是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。

91 表 常用囊材的溶剂、非溶剂 ___________________________________ 　　　　　　___ 囊材 溶剂 非溶剂______________________ _________________ _________ 乙基纤维素 四氯化碳(或苯) 石油醚 苄基纤维素 二氯乙烯 丙醇 醋酸纤维素丁酯 丁酮 异丙醚 聚氯乙烯 四氢呋喃(或环己烷) 水(或乙二醇) 聚乙烯 二甲苯 正己烷 聚醋酸乙烯酯 氯仿 乙醇 苯乙烯马来酸共聚物 乙醇 醋酸乙酯 ________ __________________________________________

92 4. 改变温度法(temperature variation) 无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC为囊材时高温溶解，低温成囊。

93 5. 液中干燥法(in-liquid drying) 从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化-溶剂挥发法。
液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程(两液相之间)和溶剂蒸发过程(液相和气相之间)

94 （二） 物理机械法 1. 喷雾干燥法(spray drying) 2. 喷雾凝结法(spray congealing) 3. 空气悬浮法(air suspension) 4. 多孔离心法(multiorifice-centrifugal process) 5．超临界流体法（supercritical fluids） 6.包衣锅法(pan coating)

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96 物理机械法 本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化，需要一定设备条件。 喷雾干燥法(spray drying) 又称液滴喷雾干燥法，可用于固态或液态药物的微囊化。该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，可得微囊。

97 2. 喷雾冻凝法(spray congealing) 将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等。

98 3. 空气悬浮法(air suspension) 亦称流化床包衣法(fluidized bed coating)， 采用流化床包衣设备，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。

99 4. 多孔离心法(multiorificecentrifugal process)
利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进行固化制备微囊的方法称为多孔离心法。它利用圆筒的高速旋转产生离心力，利用导流坝不断溢出囊材溶液形成液态膜，囊心物(液态或固态)高速穿过液态膜形成的微囊，再经过不同方法加以固化(用非溶剂、冻凝或挥去溶剂等)，即得微囊。

100 5．超临界流体法（supercritical fluids）超临界流体是处于液体和气体之间的一种状态,同时具有液体与气体的性质, CO2在临界状态,温度与压力稍有改变,其密度、溶解能力就发生改变,将囊材与药物溶于有机溶剂中,调整温度与压力, 使CO2成为超临界流体,经CO2超临界萃取(有机溶剂)即形成微囊.

101 6.包衣锅法(pan coating):系利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上,干燥制得为囊.

102 （三） 化学法 利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊。本法的特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应或用射线辐射交联。主要分为界面缩聚法和辐射化学法两种。

103 1. 界面缩聚法(interface polycondensation) 亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应形成囊膜将药物包裹成囊。

104 2. 辐射化学法(chemical radiation) 利用60Co产生γ射线的能量照射囊材，使囊材（明胶或PVA）交联固化，形成微囊。

105 四 、微球的制备 一、微球 微球(microspheres)系药物与高分子材料制成的球形或类球形基质骨架形实体，药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1~250um。目前国内有口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球，肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球。

106 图 促肝细胞生长素CAP微球（扫描电镜照片×3000) 类白色粉末状，平均粒径12.7μm，载药量29.7％

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108 微球的特点： 1 缓慢释放延长药效； 2 保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏; 3 控制微球粒径，吸入给药可降低剂量提高疗效，或静注给药被肺毛细血管机械截留，使药物浓集于肺，降低全身毒副作用； 4 可直接注射于癌变部位或动脉栓塞部位提高疗效；亦可利用磁性达到定位释放等。 微球制备方法与微囊基本相似。

109 (一) 常用的材料 通常制备微囊的囊材均可用于制备微球。其中较常用的天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等，合成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。

110 (二) 药物在微球中的分散状态 溶解在微球内， 以结晶状态镶嵌在微球内， 药物被吸附或镶嵌在微球表面。
药物在微球中的分散状态通常有三种情况： 溶解在微球内， 以结晶状态镶嵌在微球内， 药物被吸附或镶嵌在微球表面。

111 影响微球中药物的分散状态的因素有： (1) 聚酯的结晶性和亲水性的影响 (2) 载药量 (3) 药物溶解性能的影响 (4) 溶剂挥发速率的影响

112 (三) 微球的制备 1. 乳化交联法（明胶微球的制备） 本法以含药物和材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的混合水溶液为水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的W/O型或O/W型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），可得载药微球。

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114 含药的明胶或白蛋白溶液+乳化剂+油相———→W/O型或O/W型乳状液
甲醛(或戊二醛) 离心、洗涤、干燥 —————→交联固化球——————→粉末状微球→制剂

115 2. 喷雾干燥法（白蛋白微球） 将药物与高分子材料的混合液经喷嘴喷入干燥室内，在热气流的作用下使雾滴快速蒸发、干燥，即得微球。

116 以磷酸地塞米松微球为例，其工艺流程如下：
喷雾 气流干燥、旋风分离 药物与高分子材料的溶液或混合液—→雾滴———————→粉末状微球→制剂

117 3．两步法制备载药微球，即先采用本法(或其它方法)制备空白微球，再选择既能溶解药物、又能浸入空白微球的适当溶剂系统，用药物溶液浸泡空白微球后干燥即得。两步法适用于对水相和油相都有一定溶解度的药物，其优点是药物的溶液可反复用于浸泡，提高药物收率。

118 4.液中干燥法（聚酯类微球） 本法以药物与聚酯材料(或其它高分子材料)组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的O/W型乳状液，加水萃取(亦可同时加热)挥发除去有机相，即得微球。

119 以聚酯微球为例，其工艺流程如下： 搅拌乳化 含药与聚酯的挥发性有机相+含乳化剂的水相———→O/W型乳状液 萃取挥发除去有机溶剂 过滤、洗涤、干燥 ————————→微球混悬液——————→微球→制剂

120 2.载体材料的用量 囊壁厚度相同情况下，微囊粒径越小，表面积越大，囊材用量越多。
五、影响粒径的因素 微囊与微球质量的一项重要指标是粒径，影响微囊与微球粒径的的因素有： 1.囊心物的大小 2.载体材料的用量 囊壁厚度相同情况下，微囊粒径越小，表面积越大，囊材用量越多。 3.制备方法不同制备方法制得的粒径不同

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122 4.制备温度 温度低有利于小粒径微囊制备。

123 5.制备时的搅拌速度 在一定范围内搅拌速度越快粒径越小。
6.附加剂的浓度 7.囊材相的粘度（种类）一般囊材相的粘度增加，粒径增大。

124 微球粒径影响因素 1. 不同成球方法的影响 2. 溶剂的影响 3. 药物性质的影响 4. 材料的影响 5. 药物与材料比的影响 6. 表面活性剂的影响 7. 搅拌速率的影响 8. 其它因素的影响

125 六、微囊与微球中药物的释放及体内转运 (一)药物的释放速率与机制

126 1. 微囊药物的释放速率 微囊中药物的释放，根据药物与囊材性质的不同，可用零级释放规律、一级释放规律或Higuchi释放规律描述。

127 （1）零级释放规律（Luu si-nang微囊中难溶性药物药物的释放理论）为 dc/dt=
式中，D—药物分子扩散系数，m－微囊的总质量，V—介质的体积，r－微囊的平均半径，d－微囊的密度，N－搅拌速度，a、b常数，h－囊膜的厚度，Cs-药物的溶解度，C－药物在介质中的浓度。2式说明对一定的药物和囊材来说，微囊中药物释放的总速率与ε、h、r有关,且为常数，因此微囊中药物释药速度为零级速度。

128 （2）一级释放规律为： dc/dt＝kC （3）Higuchi释放规律为： dc/dt＝ kt 1/2

129 * 2.微囊中药物释放的机制通常有以下三种： （1）透过囊壁或骨架扩散 : 当囊壁较厚时，药物的释放可以分为4个阶段：①初期的突释，来自微囊表面的药物；②慢速释放，来自逐渐溶解的药物扩散透过囊壁；③较快速的稳态扩散释放，来自药物饱和溶液，维持时间最长：④最后较缓慢的释放，来自药物的残留不饱和溶液，这时已不足以维持所需的浓度梯度。

130 （2） 囊膜或骨架材料溶解（不包括酶解） 速率取决于材料的性质。
（3）囊膜或骨架材料的消化与降解是在体内酶类作用下囊膜或骨架材料消化或降解成为体内代谢产物，降解之前药物可通过扩散、溶解使药物突释。

131 3. 影响药物释放速率的因素 无论微囊、微球遵守哪种释放规律，影响释放速率的因素包括：

132 (1)微囊与微球的粒径 粒径愈小，表面积越大，释放越快。
（2）囊膜或骨架的厚度 材料相同囊膜与骨架越厚，释放越慢。 （3）囊膜或骨架材料的理化性质 囊膜或骨架材料不同形成的囊膜或骨架网状孔隙不同，孔隙大药物释放快。

133 常用囊膜或骨架材料形成微囊与微球的释药速度如下：
明胶﹥乙基纤维素﹥苯乙烯－马来酐共聚物﹥聚酰胺 （4）药物的性质 材料相同药物的溶解度越大药物释放越快。 （5）工艺条件与剂型 喷雾干燥与冷冻干燥比普通干燥释药快。 （6）释放介质的pH值和离子强度，不同材料在不同pH值及离子强度的介质中释放度不同。

134 （三）微囊微球的体内转运 应用ｒ－闪烁镜可以观察到微囊微球在体内的转运情况： 进食早餐后微囊微球约4.75h胃排空进入小肠,在小肠滞留约6.5-7h,然后进入结肠,在升结肠及乙状结肠中分布较多.

135 1.形态、粒径及其分布 用电镜或扫描电镜、透射电镜，微囊应为圆形或椭圆形封闭型囊壮物，微球为圆整形或椭圆形封闭型实体。
七、微囊、微球的质量评定 目前微囊、微球的质量评定，除制成制剂的本身要求应符合药典有关制剂规定外，大致包括下述内容。 1.形态、粒径及其分布 用电镜或扫描电镜、透射电镜，微囊应为圆形或椭圆形封闭型囊壮物，微球为圆整形或椭圆形封闭型实体。 2．药物的包载量与包封率

136 微囊（球）内的药量 微囊(球)的载药量= —————— ×100% 微囊（球）的总重量 加入的总药量
微囊(球)的载药量= —————— ×100% 微囊（球）的总重量 微囊（球）内包封的药量 包封率= ———————————— ×100% 加入的总药量

137 3. 药物的释放速率 （体外释放度按中国药典2005版二部XD项测定开始0.5小时释放量要求低于40%）
4．有机熔剂残留量（按2005版二部附录ⅷ测定） 5. 突释效应的检查 开始0.5h的释放量要求低于40％。 6．此外，微球制剂应符合有关制剂通则的规定

138 第五节 纳米粒与亚微粒的制备 一、概述 1．纳米粒（nanoparticles）是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。粒径10-100nm.纳米粒可分为: 纳米粒 纳米球（nanospheres）骨架实体型 纳米囊（nanocapsules）膜壳药库型

139 2.亚微粒 nm. 3.历史：上世纪70年代，Narty等人首先发明了以纳米粒作为药物载体 4.特点：药剂学上的纳米粒与亚微粒可作为药物的载体，在临床上有特殊的医疗价值。药物制成纳米粒后，可隐藏药物的理化特性，因此其体内的分布过程依赖于载体的理化特性，纳米粒对肝、脾或骨髓等部位有靶向性。

140 (1)作为抗癌药物的载体是其最有价值的用途之一，因为肿瘤的血管壁间隙为100nm，对于直径小于100nm纳米粒药物来说生物通透性好, 能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内进入肿瘤内发挥作用，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；能够达到肝薄壁细胞组织，提高药效.

141 (2)提高抗生素和抗真菌抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效；
(3)作为口服制剂，纳米粒载体可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度；可提高药物口服稳定性和生物利用度. (4)作为粘膜给药的载体，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上，可大大延长作用时间.

142 纳米粒与亚微粒常用的载体材料有天然高分子材料、聚酯类、两性嵌段共聚物等。

143 二、纳米粒的一般制备方法 天然高分子凝聚法 乳化聚合法 液中干燥法 自动乳化法 聚合物囊束法

144 1.天然高分子凝聚法 天然高分子材料可由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米粒或亚微粒。
1.天然高分子凝聚法 天然高分子材料可由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米粒或亚微粒。 基本流程如下： 含药物的天然高分子材料溶液(可含磁性粒子制成磁性纳米球)+油相 搅拌或超声乳化 热变性或加化学交联剂等 ———→W/O型乳状液 —— →纳米粒

145 (1) 白蛋白纳米球：基本工艺由Scheffel等(1 972)提出，步骤是：200～50g/L的白蛋白与药物(或同时还有磁性粒子做成磁性纳米球)溶于或分散入水中作水相，加入到40～80倍体积的油相中搅拌或超声乳化得W／O型乳状液，将此乳状液快速滴加到热油(100一1 80℃)中并保持1 0min；白蛋白变性形成含有水溶性药物(或还有磁性粒子)的纳米球，再搅拌并冷至室温，加醚分离纳米球，于3000 ｒ离心，再用醚洗涤，既得。

146 (2) 明胶纳米球：明胶作材料时，可胶凝后化学交联。如将W／O型乳状液中的明胶乳滴冷却至胶凝点以下用甲醛交联固化，可用于对热敏感的药物。

147 (3) 壳聚糖（CS）纳米球：壳聚糖分子中含有－NH2,在酸性条件下带正电荷，用负电荷丰富的离子交联剂（三聚磷酸钠）使凝聚成带负电荷的纳米粒。

148 2. 乳化聚合法 以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒最主要方法之一。制备纳米粒的基本流程如下：
搅拌下滴入 聚氰基丙烯酸烷酯单体(PACA)—————→水相(含药物与稳定剂的酸性水溶液) 搅拌乳化 调pH交联，继续搅拌 ———→乳状液———————→纳米粒

149 (1) 聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒：聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkvlcvano acrylate，简称PACA)纳米粒极易生物降解，在体内几天即可消除。

150 (2) 聚甲基丙烯酸甲酯纳米粒：聚甲基丙烯酸甲酯(polvmethvl methacrvlate，简称PMMA)，由ｒ-辐射乳化聚合法或化学引发聚合法制备。制备PM MA纳米粒时—般不加乳化剂，但如加入高分子保护胶(如蛋白质)可使纳米粒的粒径分布变窄。

151 含药物的挥发性溶剂作油相+含乳化剂的水相———
3. 液中干燥法 基本工艺流程如下： 搅拌或超声或 高压乳匀机乳化 含药物的挥发性溶剂作油相+含乳化剂的水相——— 除去挥发性溶剂 ——→O/W型乳状液搅拌———→纳米粒

152 4. 自动乳化法 自动乳化的基本原理是：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而自动形成更小的、纳米级乳滴。再固化、分离，即得纳米粒。

153 5．聚合物胶束法 如IDM（难溶性的吲哚美辛）以PVP-b-PLA 或PEG-b-PLA为两亲嵌段共聚物，将IDM与共聚物共溶于DMSF（二甲基亚砜）或乙醇中，用水透析、滤膜过滤制备40－100nm的纳米粒。

154 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。
三、 固体脂质纳米粒的制备 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。 由于骨架材料在室温是固体，故SLN既具有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点，因此是极有发展前途的新型给药系统的载体。常用的高熔点脂质有饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等。

155 制备方法 1. 熔融-匀化法(melt-homogenization) 2. 冷却-匀化法(cold-homogenization) 3. 纳米乳法(microemulsion)

156 1. 熔融-匀化法(melt-homogenization) 系制备SL N的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70℃以上高压匀化，冷却后即得粒径小(约300nm)、分布窄的纳米粒。亦可用高速搅拌器得650nm左右的纳米粒。

157 2. 冷却-匀化法(cold-homogenization) 系将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点5～lO℃的温度进行多次高压匀化。虽然此法所得纳米粒粒径较大，但适用于对热不稳定的药物。

158 3. 纳米乳法(microemulsion) 是先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成微乳或亚微乳，再将微乳亚微乳倒入冰水中冷却即得纳米粒与亚微粒。本法的关键是选用恰当的助乳化剂。助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂(其分子长度约为乳化剂分子长度的一半)。 目前国内已报道的固体脂质纳米粒有喜树碱与环孢菌素A硬脂酸纳米球等。喜树碱固体脂质纳米粒的制备：取喜树碱、豆磷脂和硬脂酸，在通氮条件下加热至(80±5)℃，搅拌下加入相同温度含甘油和Poloxamer 188的水溶液制成初乳，(80±5)℃和通氮条件下，在高压乳匀机4 1．4 M Pa压力下乳匀5次，充氮分装，迅速冷却形成喜树碱纳米粒混悬液，其粒径范围30~330nm，平均粒径为(1 96．8±21．3)nm，载药量4．77％，包封率99．53％。在小鼠体内药物的分布研究表明，血液、心、脑中的靶向效率高于单核吞噬细胞丰富的肝与脾，在肾脏中分布最低。

159 四、 磁性纳米粒的制备 1. 先用共沉淀反应制备磁流体（Fe3O4） 。 2. 再制备含药磁性纳米粒。

160 五、纳米粒与亚微粒的修饰 1.长循环纳米球：用PEG修饰PLA/PGA共聚物纳米球，表面被PEG覆盖，所得的纳米球表面亲水性增强，明显延长在血液循环中的滞留时间，称长循环纳米球。 2．表面电荷修饰亚微粒 紫杉醇PLGA（乙交酯共聚物）亚微粒表面带负电荷，为了对带负电荷的血管壁增加吸附，用阳离子表面活性剂DMAB(溴化双十二烷基二甲基胺) 修饰亚微粒，使亚微粒表面带负电荷，提高紫杉醇的药效。

161 3．免疫纳米球：单克隆抗体与药物纳米球、亚微粒结合，静脉注射可产生自动靶向作用。
4．温度敏感纳米粒与亚微粒: 应用温敏高分子材料，温度改变理化性质改变，加速药物释放。 5．pH敏感纳米粒与亚微粒 : 某些高分子材料可在介质pH改变时提高释药速率，而达到在pH不同的病灶组织实现靶向给药。

162 六、 影响纳米粒的包封率、收率及载药量的因素
1. 工艺和附加剂的影响 2. 纳米粒表面电性的影响 3. 介质pH值和离子强度的影响

163 七、纳米粒与亚微粒的稳定性 1. 灭菌 灭菌可引起纳米粒与亚微粒不稳定。纳米粒常用于制备注射剂，一般须进行灭菌，并测定灭菌后纳米粒的质量是否变化。过滤灭菌不会引起其理化性质任何变化，对不粘稠、粒径较小的纳米粒系统特别适合。常用的灭菌方法有：煮沸灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌、无菌操作等方法。

164 2. 贮藏 纳米粒与亚微粒贮藏稳定性较差，纳米粒的贮藏稳定性与所用的材料有关，一般稳定性较差。如聚ε-己内酯纳米粒混悬液和聚乳酸纳米粒混悬液可在室温贮藏1年，而聚丙交酯-乙交酯(75:25或50:50)纳米粒混悬液以在4℃贮藏为宜。

165 3. 冷冻干燥 纳米粒于水溶液中不稳定，因其聚合物材料易发生降解，从而引起纳米粒形态变化和聚集，也可能引起药物泄漏和变质。将纳米粒冷冻干燥，可明显提高其稳定性。

166 1. 形态和粒径分布通常采用电镜观察形态，并提供照片。应为球形或类球形，无粘连。粒径分布可采用激光散射粒度分析仪测定或电镜照片经软件分析 .
八、纳米粒的质量评定 纳米粒的质量要求基本上与微囊、微球一致 1. 形态和粒径分布通常采用电镜观察形态，并提供照片。应为球形或类球形，无粘连。粒径分布可采用激光散射粒度分析仪测定或电镜照片经软件分析 .

167 2. 再分散性 冻干品的外观应为细腻疏松块状物，色泽均匀；加一定量水振摇，应立即均匀分散成几乎澄清均匀胶体溶液。再分散性可以用分散有不同量纳米粒的介质的浊度变化表示，如浊度与一定量介质中分散的纳米粒的量基本上呈线性关系，表示能再分散，线性回归的相关系数愈接近1，表示再分散性愈好。

168 3. 包封率与泄漏率测定 液体介质中纳米粒的药物包封率；冻干品应分散在液体介质后再测定。液体介质中纳米粒的分离方法包括透析、凝胶柱、低温超速离心等，分别测定系统中的总药量和游离的药量，从而计算出包封率。纳米粒贮藏一定时间后再测定药物的包封率，计算贮藏后的泄漏率。

169 4. 突释效应 纳米粒在开始0.5h内的释放量应低于40％。
5. 有机溶剂的限度 在制备纳米粒过程中采用了有机溶剂的，须检查其残留量，残留量应符合限度要求。