第二十九章 糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药

Presentation on theme: "第二十九章 糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药"— Presentation transcript:

1 第二十九章 糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药

2 糖尿病的临床用药 糖尿病（diabetes mellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。

3 糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。据WHO估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿。
糖尿病最多的国家是印度，其次是中国，第三是美国(6%)。发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上的人群几乎2个人就有1人患糖尿病。 我国糖尿病发病率由来已久，0.67%(80年)上升至3.6%(96年)，中国现有糖尿病患者估计约4000万。我国DM患病率还会继续增加。

4 糖 尿 病 的 分 型 1型糖尿病（T1DM） 2型糖尿病（T2DM） 特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）
根据1997年ADA建议，分为4个类型： 1型糖尿病（T1DM） 2型糖尿病（T2DM） 特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）

5 一、 1型糖尿病 该型病情重、发病急、有酮症倾向；年龄主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。 1. 免疫介导糖尿病 本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起。 自身免疫反应标志有： 胰岛细胞自身抗体（ICA） 胰岛素自身抗体（IAA） 谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD） 约85~90%的病例有一种或几种自身抗体阳性。

6 2. 特发性糖尿病 较少见，具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现,始终没有自身免疫反应的证据，胰岛素缺乏的表现明显，可频发酮症酸中毒。

7 二、 2型糖尿病（占90％以上） 此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。 主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本型较少发生酮症酸中毒。有较强的遗传易感性。 对磺脲类口服降糖药有效。

8 三、 特殊类型糖尿病 1. B细胞功能遗传性缺陷 2. 胰岛素作用遗传性缺陷 胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。 3. 胰腺外分泌疾病 如胰腺炎等引起的高血糖状态。 4. 内分泌疾病 如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。

9 四、妊娠期糖尿病（GDM） 指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退，已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在内。在怀孕的24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊断标准者即诊断为妊娠糖尿病。 在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。 糖尿病 空腹血糖过高（IFG） 糖耐量减低（IGT） 正常血糖

10 病因和发病机制 一、1型糖尿病 1型糖尿病的发生应具备: 易感基因和环境因素
在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。 在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。

11 1 型 糖 尿 病 病毒感染（柯萨奇） 环境因素 某些食物（牛奶）、化学制剂 HLAII类基因-DR3和DR4 遗传因素
免疫紊乱 胰岛B细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等（+） 1型糖尿病 胰岛B细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失

12 二 、2型糖尿病 1、遗传因素 2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显) 有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的3~40倍。 糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。 单卵双生共显率(90～100％)

13 2、环境因素 （1）肥胖 肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。 （2）饮食 饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。

14 3. 体力活动减少 西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。 4. 应激状态 随着社会发展人们承受的 应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。

15 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：两个紧密相关的机制
慢性高血糖症 高胰岛素血症 只作用于胰岛素不足 ß 细胞功能衰竭 高胰岛素血症体重增加 只作用于胰岛素抵抗 餐后高血糖 胰岛素抵抗 胰岛素不足 Grimaldi A. et al., Les diabètes. Ed. Lavoisier, Paris (1995) 胰岛素抵抗和分泌不足: 刚才已经提到，胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍是2个紧密相关的机制。胰岛素抵抗时，患者会出现高胰岛素血症。高胰岛素血症是胰岛损伤的机制之一。如果胰岛素抵抗的同时，伴有胰岛功能的障碍，会出现临床高血糖。高胰岛素血症是造成细胞功能衰竭的主要原因。高胰岛素血症还会造成体重的增加，进一步加重胰岛素抵抗。

16 2型糖尿病的发病机制 环境 遗传 正 常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌↓ 糖尿病基因 肥胖 糖尿病相关基因 饮食 2型糖尿病 活动 重 点
正 常 年龄(岁) 20 30 40 50 60 环境 遗传 胰岛素抵抗 胰岛素分泌↓ 糖尿病基因 糖尿病相关基因 肥胖 饮食 活动 2型糖尿病

17

18 临床表现 即多尿、多饮、多食和体重减轻。 糖尿病可以表现为“三多一少”。 1型糖尿病患者三多一少症状明显。
2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。

19 1、2型糖尿病的鉴别 1型糖尿病 2型糖尿病 起病年龄 青少年发病<30岁 成人发病，>40岁
1型糖尿病 型糖尿病 起病年龄 青少年发病<30岁 成人发病，>40岁 起病方式 多急剧，少数缓起 缓慢而隐袭 症状 常典型，消瘦 不典型或无症状，肥胖 急性并发症 自发性酮症倾向 酮症倾向小，可有高渗性昏迷 慢性并发症 微血管病变为主 大血管病变为主 胰岛素及C肽 低下或缺乏 峰值延迟或不足 自身抗体 多阳性 常为阴性 胰岛素治疗反应 依赖外源性胰岛素 生存不依赖胰岛素，应用 生存，对胰岛素敏感 时对胰岛素抵抗

20 糖尿病并发症的分类 急性 慢性 酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒 冠心病 脑卒中 外周血管病 糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变
急性 慢性 大血管 微血管 酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒 冠心病 脑卒中 外周血管病 糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变

21 糖尿病并发症患病率 坏疽 脑卒中 神经病变 蛋白尿 心梗 足损害 糖尿病肾病 MAU / 40% 35% 30% 25% 20% 15%
10% 5% 0% / 坏疽 MAU 脑卒中 蛋白尿 心梗 足损害 神经病变 糖尿病肾病

22 糖尿病急性并发症 糖尿病酮症酸中毒（DKA） （一）诱因 常见的诱因有感染、胰岛素治疗中断、饮食不当、创伤、手术、妊娠、分娩等。

23 （二）临床表现 多数病人在病情严重时有多尿、多饮和 乏力。 随后出现食欲减退、恶心、呕吐。 常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。

24 糖尿病诊断新标准（1999 WHO） 1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 ≥11.1mmol/l(200mg/dl) 或
2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl) 3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2h PG水平 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致

25 WHO推荐的血糖控制良好的标准 空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1 餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1
老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-1

26 糖尿病的综合治疗 糖尿病教育 饮食治疗 运动治疗 药物治疗 自我监测血糖

27 原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则 目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。 综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。

28 一、饮食治疗 基础治疗措施，长期严格坚持 1. 总热量：理想体重×25-40kcal 理想体重（kg）＝身高（cm）－105
2. 碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g. 蛋白质：占15%， g/kg，动物蛋白1/3以上。 产热4kcal/g。 脂肪：占30%，9kcal/g。 3. 合理分配：分3餐或4餐， 按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配

29 二、运动治疗 不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。 选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。 运动时间的安排，每天30~60分钟。 运动强度以中等有氧运动为宜。

30 三. 药物治疗 胰岛素 口服降糖药主要有5类： 磺脲类 双胍类 a葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 餐时血糖调节剂。

31 胰岛素 胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。 酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。
目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。

32 药理作用 （1）对代谢的影响 ①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。 ②脂肪代谢
促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。 ③蛋白质代谢： 促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；

33 （2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用
作用机制 胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应

34 胰岛素的来源 动物（猪或牛）胰岛素 半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样。 人胰岛素 人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素

35 人胰岛素较动物胰岛素的优点 免疫原性小 过敏反应少 生物效价较高 副作用少

36

37 胰岛素的剂型 1、正规胰岛素（RI）：皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持续6～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。
2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～24h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。

38 常用重组人胰岛素制剂及其效应时间 胰岛素制剂 起效时间 峰效时间 持续时间 速效 短效 中效 长效 (Lispro, Aspart)
胰岛素制剂 起效时间 峰效时间 持续时间 速效 (Lispro, Aspart) 5~15分钟 30~90分钟 4~5小时 短效 人正规胰岛素 30~60分钟 2~3小时 5~8小时 中效 含精蛋白：NPH含锌 2~4小时 4~10小时 4~12小时 10~16小时 12~18小时 长效 含锌Ultralente Glargine(Latus) 6~10小时 2~4小时稳定 无峰 18~24小时 20~24小时

39 胰岛素的给药途径 皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注意与进餐相配合一致。 静脉给药
皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注意与进餐相配合一致。 静脉给药 只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。 肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。

40 笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好

41 胰岛素治疗的适应症 1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者
严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等 对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗

42 胰岛素治疗的方法 替代治疗 补充治疗 使用原则 个体化，从小剂量开始（皮下） 1 型糖尿病：替代治疗 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗
若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。 联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。

43 胰岛素的副作用 低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。 皮下脂肪营养不良 胰岛素过敏 高胰岛素血症
胰岛素抗药性 胰岛素水肿：数日内可自行吸收 体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见

44 口服降糖药 （1）磺脲类药物 针对胰岛素不足的药物 1、β细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂
（2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素 针对葡萄糖产生过多的药物 1、α-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂

45 常用口服抗糖尿病药物的分类 促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）
促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 α-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（TZDs） 噻唑烷二酮类，双胍类

46 胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果 SUs
餐时血糖调节剂 新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈

47 常用的磺脲类药物 药 名 mg/片 用量 mg 每日服 药次数 半衰期 小时 作用时间 甲磺丁脲 500 1500 2-3 3～28 6-8
格列本脲 2.5 2.5-10 1-3 10 16-24 格列奇特 40，80 80-160 10～12 12-24 格列吡嗪 2.5，5 5-20 7 7-24 格列喹酮 30 60-120 1～2 8-10 格列美脲 1，2，3 1-6 1 5～9 24

48 磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制： 促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ+ＡＴＰ）通道关闭，是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制；
胰腺外作用机制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。

49 格列美脲的特点 格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节
临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性

50 磺脲类药物适应症 可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药； 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；
轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮； 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。 FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好

51 磺脲类药物使用方法 适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整
可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用

52 禁忌症 1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；
2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。

53 副作用 低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。 体重增加
其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹 对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应

54 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能
其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放 磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP 不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种

55 磺脲类药物原发失效 指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者）

56 SU继发失效 指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致β细胞功能进行性减退。

57 继发失效常见原因 患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。
疾病的因素：选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。 治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。

58 餐时血糖调节剂 Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈)
48. 去年，瑞格列奈上市。今年，纳格列奈上市。这一大类药物是促进胰岛素分泌，与磺脲类有相似的地方。磺脲类是比较长时间的刺激β细胞分泌胰岛素。而这类药物是短效的，2－4小时内促进胰岛素分泌。因而磺脲类一天只要服一次，而这类药物需要在每餐前服用，一天要用三次。 它的效果与磺脲类非常相似，对空腹血糖可以下降50－70毫克每分升，对HbA1C下降1.0％－1.5％。 由于这一大类药物非常昂贵，所以在血糖轻度升高的病人中，需考虑是用这一类药物还是用磺脲类药物。如果你比较担心低血糖的发生，选择这一类药物，可能较能避免这一类副作用的发生。

59 适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者； 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者； 不能固定进食时间的患者。
48. 去年，瑞格列奈上市。今年，纳格列奈上市。这一大类药物是促进胰岛素分泌，与磺脲类有相似的地方。磺脲类是比较长时间的刺激β细胞分泌胰岛素。而这类药物是短效的，2－4小时内促进胰岛素分泌。因而磺脲类一天只要服一次，而这类药物需要在每餐前服用，一天要用三次。 它的效果与磺脲类非常相似，对空腹血糖可以下降50－70毫克每分升，对HbA1C下降1.0％－1.5％。 由于这一大类药物非常昂贵，所以在血糖轻度升高的病人中，需考虑是用这一类药物还是用磺脲类药物。如果你比较担心低血糖的发生，选择这一类药物，可能较能避免这一类副作用的发生。

60 用法及用量 “进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式； 它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。
初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。 48. 去年，瑞格列奈上市。今年，纳格列奈上市。这一大类药物是促进胰岛素分泌，与磺脲类有相似的地方。磺脲类是比较长时间的刺激β细胞分泌胰岛素。而这类药物是短效的，2－4小时内促进胰岛素分泌。因而磺脲类一天只要服一次，而这类药物需要在每餐前服用，一天要用三次。 它的效果与磺脲类非常相似，对空腹血糖可以下降50－70毫克每分升，对HbA1C下降1.0％－1.5％。 由于这一大类药物非常昂贵，所以在血糖轻度升高的病人中，需考虑是用这一类药物还是用磺脲类药物。如果你比较担心低血糖的发生，选择这一类药物，可能较能避免这一类副作用的发生。

61 副作用 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响； 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；
低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。 48. 去年，瑞格列奈上市。今年，纳格列奈上市。这一大类药物是促进胰岛素分泌，与磺脲类有相似的地方。磺脲类是比较长时间的刺激β细胞分泌胰岛素。而这类药物是短效的，2－4小时内促进胰岛素分泌。因而磺脲类一天只要服一次，而这类药物需要在每餐前服用，一天要用三次。 它的效果与磺脲类非常相似，对空腹血糖可以下降50－70毫克每分升，对HbA1C下降1.0％－1.5％。 由于这一大类药物非常昂贵，所以在血糖轻度升高的病人中，需考虑是用这一类药物还是用磺脲类药物。如果你比较担心低血糖的发生，选择这一类药物，可能较能避免这一类副作用的发生。

62 抑制肝葡萄糖生成的药物 双胍类药物

63 作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。
改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用； 减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常

64 适应症 2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应
1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量； 在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制

65 二甲双胍禁忌症 糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；
严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。 妊娠期妇女；年龄>65岁；进食过少的患者。 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。  69. 这里是二甲双胍的禁忌症，相信大家都已经知道，我们在这里简单地看一下。肌酐大于1.4毫克每分升的病人不能使用，要非常谨慎。如果这个病人当天使用了任何造影剂，不要使用二甲双胍。严重心衰的病人，随时随地会发生肾功能的衰竭，也不要使用。对于严重的肝脏疾病和酗酒的病人，也要慎用。

66 二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用 控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖
肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用 70. 总结一下二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用。可以控制血糖。又不会增加体重。对高胰岛素血症有比较好的治疗效果。在肝脏和肌肉上增加胰岛素敏感性。可以降低空腹血糖，对一整天的血糖水平也有很好的作用。同时有可以降低心血管危险因素等一系列直接和间接作用。

67 减少碳水化合物吸收的药物 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；
伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上 49. 对于阿卡波糖这一药物，对空腹血糖的下降是20-35毫克每分升，对HbA1C下降只有0.6%左右，最多是到1%。

68 作用机制 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 52. 由于阿卡波糖的降糖效果有限，这个药物在美国的使用相对较少，且其价格昂贵。在美国的市场份额只占到2％－3％左右。磺脲类或二甲双胍要占到25％－30％。在美国，它比磺脲类要贵得多。价格和二甲双胍差不多。在中国，甚至比二甲双胍更贵。阿卡波糖的降糖效果不是很好，它的指征主要是用在轻度空腹血糖上升的病人。也就是说空腹血糖不能高于160毫克每分升。但其对餐后血糖的效果比较好，也可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用。但主要的降糖效果，这些制剂要优于阿卡波糖，其只能作为二线药物来补充。那么，我们可以不可以在糖耐量异常的病人中使用呢？我们的意见是不建议其使用，这个药物对胰岛素抵抗并没有好处。它不能延缓病人疾病的进展，所以我不提倡在胰岛素抵抗的病人中使用。目前我们正在做一个非常大的前瞻性试验，在这项研究中会用到阿卡波糖，观察它对糖耐量异常的影响。

69 适应症 空腹血糖在6.1-7.8 mmol•L-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症
空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用 治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生 52. 由于阿卡波糖的降糖效果有限，这个药物在美国的使用相对较少，且其价格昂贵。在美国的市场份额只占到2％－3％左右。磺脲类或二甲双胍要占到25％－30％。在美国，它比磺脲类要贵得多。价格和二甲双胍差不多。在中国，甚至比二甲双胍更贵。阿卡波糖的降糖效果不是很好，它的指征主要是用在轻度空腹血糖上升的病人。也就是说空腹血糖不能高于160毫克每分升。但其对餐后血糖的效果比较好，也可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用。但主要的降糖效果，这些制剂要优于阿卡波糖，其只能作为二线药物来补充。那么，我们可以不可以在糖耐量异常的病人中使用呢？我们的意见是不建议其使用，这个药物对胰岛素抵抗并没有好处。它不能延缓病人疾病的进展，所以我不提倡在胰岛素抵抗的病人中使用。目前我们正在做一个非常大的前瞻性试验，在这项研究中会用到阿卡波糖，观察它对糖耐量异常的影响。

70 副作用 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常
单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。 52. 由于阿卡波糖的降糖效果有限，这个药物在美国的使用相对较少，且其价格昂贵。在美国的市场份额只占到2％－3％左右。磺脲类或二甲双胍要占到25％－30％。在美国，它比磺脲类要贵得多。价格和二甲双胍差不多。在中国，甚至比二甲双胍更贵。阿卡波糖的降糖效果不是很好，它的指征主要是用在轻度空腹血糖上升的病人。也就是说空腹血糖不能高于160毫克每分升。但其对餐后血糖的效果比较好，也可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用。但主要的降糖效果，这些制剂要优于阿卡波糖，其只能作为二线药物来补充。那么，我们可以不可以在糖耐量异常的病人中使用呢？我们的意见是不建议其使用，这个药物对胰岛素抵抗并没有好处。它不能延缓病人疾病的进展，所以我不提倡在胰岛素抵抗的病人中使用。目前我们正在做一个非常大的前瞻性试验，在这项研究中会用到阿卡波糖，观察它对糖耐量异常的影响。

71 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) TZDs是80年代初研制 环格列酮(Ciglitazone)
曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)

72 作用机制 降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。 非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。

73 噻唑烷二酮类的作用机制 ¯ 血浆 FFA ? ? 脂肪细胞 噻唑烷 二酮类 ­ 葡萄糖摄取 肌肉 Muscle 肝脏 ¯ 肝糖产生 b-细胞
­ 胰岛素敏感性 =­ 葡萄糖转化 ­ 脂肪合成 ¯ 脂肪分解和FFA排出 ­ 脂肪细胞数目 ¯ leptin 和 TNF-a 分泌 (?) 脂肪细胞 噻唑烷 二酮类 ­ 葡萄糖摄取 肌肉 Muscle ¯ 血浆 FFA 54. 对于噻唑烷二酮作用机理我们还不是非常清楚，我们现在知道它主要作用于脂肪细胞，改善脂肪细胞上的胰岛素敏感性，同时它会降低脂溶性及减少游离脂肪酸的排出。游离脂肪酸的减少，就会减少肝脏和骨骼肌中甘油三酯的产生，从而改善这两个部位的胰岛素的抵抗。 ? 肝脏 ¯ 肝糖产生 b-细胞 ? ­ 胰岛素分泌 ? Cusi, 1999

74 适应症 适用于肥胖/超重的T2D患者。 TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。 与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。 虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 56. 这里看的是噻唑烷二酮这两个药物对空腹血糖和HbA1C的下降程度。这个都是跟安慰剂组相比。对于罗格列酮类，空腹血糖下降了70%左右， HbA1C下降了1.5%左右。

75 副作用 水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。
体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下 TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。

76 禁忌症 慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。
对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。 肝功能或肾功能障碍，严重贫血。

77 2型糖尿病的药物治疗策略 2型糖尿病肥胖者 2型糖尿病非肥胖者 二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂SU
睡前加用中效胰岛素 胰岛素促泌剂SU 调整胰岛素促泌剂剂量 联合2-3口服药物，或加用胰岛素促泌剂 + 二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂 调整胰岛素促泌剂剂量 口服药物 + 多剂量胰岛素 多剂量胰岛素

78 甲状腺功能亢进症的临床用药 甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是指由多种病因导致甲状腺激素(TH)分泌过多引起的临床综合征。
Graves病（GD）：是甲状腺功能亢进的最常见病因，主要临床表现：甲状腺毒症；弥漫性甲状腺肿；眼征；胫前粘液性水肿。

79 病因和发病机制 GD是一种器官特异性的自身免疫性疾病 下丘脑TRH 垂体前叶TSH 甲状腺TSH-R结合 TH
1. GD与遗传有关，与一定的HLA类型有关 遗传易感性+感染、精神创伤诱因 免疫功能紊乱 Ts功能缺陷 对Th细胞抑制 BL产生自身Ab 抗原成分有：TSH、TSH-R、TG、TPO等

80 2、GD的发病与甲状腺兴奋性自身Ab关系密切
甲状腺兴奋性Ab(TSAb) TSH阻断性Ab(TBAb) TSH受体抗体(TRAb) TSAb+TSH-R 激活细胞内第二信使 TH 腺苷环化酶—cAMP 磷脂酰肌醇-Ca2+ TBAb+TSH-R 阻断TSH与TSH-R结合 抑制受体后的信息传递

81 3、GD浸润性突眼与细胞免疫有关 TLC识别球后成纤维c或眼外肌细胞Ag TLC浸润并被激活 释放淋巴因子 增强局部免疫反应
(IFN-r,IL-1α,TNF-β) 刺激纤维细胞增殖 糖胺聚糖增多

82 临床表现：三高症群 高代谢症群 怕热多汗、多食易饥、体重锐减、大便频数 高神经应激症群 神经过敏、多言好动、紧张焦躁、手舌震颤
高循环动力症群 心动过速、心律失常（早博、房颤）、心脏扩大及心力衰竭、脉压差增大周围血管征

83 临床表现：甲状腺肿 弥漫性对称性肿大 质软、无压痛 震颤及血管杂音 ——诊断本病的重要体征

84 临床表现：眼征 单纯性突眼 突眼度＜18mm 瞬目减少 平视时角膜上缘外露 下视时眼睑下落滞后于眼球 辐凑不良

85

86 临床表现：眼征 浸润性突眼 眼球明显突出18~30mm 两侧不对称 眼睑肿胀、肥厚及结膜水肿充血 眼部刺激症状 预后不良

87 特殊临床表现及类型 一、甲亢危象 发病机制: 1.血TH,尤以FT3、FT4为著 2.机体对TH耐受力下降
3.肾上腺素能神经兴奋性增强

88 诱因 1.应激状态：感染、手术、放射性碘治疗 2.严重躯体疾病 3.口服过量TH 4.严重精神创伤 5.手术中过度挤压甲状腺 甲亢危象

89 甲状腺危象的临床表现 早期表现为原有甲亢症状加重，继而出现： 高热，体温>39℃； 心率快，140～240次/分，可伴房颤或房扑；
体重锐减，烦躁不安，呼吸急促； 大汗淋漓，厌食，恶心，呕吐，腹泻等；终至虚脱、休克、昏迷； 部分患者可伴有心衰或肺水肿，偶有黄疸； 白细胞总数、中性粒常升高，FT3、FT4升高。

90 二、甲亢性心脏病 多见于男性结节性甲状腺肿伴甲亢者 1.甲亢诊断成立 2.有严重心脏病变 心脏增大，严重心律失常，心衰 3.排除冠心等器质性心脏病 4.甲亢控制后，上述症状可得以恢复

91 三、淡漠型甲亢 1.多见于老年患者 2.起病隐袭 3.主要表现为神志淡漠，乏力，嗜睡，反应迟钝，明显消瘦，有时仅表现为腹泻，厌食，或房颤，心绞痛，心肌梗塞 四、T3型和T4型甲亢 五、亚临床甲亢

92 六、妊娠期甲亢 1.妊娠合并甲亢 2.HCG相关性甲亢 七、胫前黏液性水肿 八、甲状腺功能“正常”的Graves眼病 九、周期性麻痹

93 实验室检查 一、血清甲状腺激素测定 1.FT3、FT4 2.TT3、TT4 3.反T3(rT3) 二、TSH测定 三、TRH兴奋试验
四、甲状腺摄131I率 五、T3抑制试验 六、甲状腺自身抗体测定 七、影象学测定

94 131I摄取率

95 一、一般治疗 1、高营养、高维生素饮食(尤其是V-b V-c) 2、休息和精神因素，避免诱因 二、一般药物 镇静药：鲁米那、安定
治 疗 一、一般治疗 1、高营养、高维生素饮食(尤其是V-b V-c) 2、休息和精神因素，避免诱因 二、一般药物 镇静药：鲁米那、安定

96 三、抗甲状腺药物 抗甲状腺药主要应用于治疗甲状腺功能亢进，干扰甲状腺激素的合成和释放等环节，减少甲状腺激素的分泌，从而消除甲状腺功能亢进的症状。 1、硫脲类：甲基硫氧嘧啶（MTU) ， 丙基硫氧嘧啶（PTU） 2、咪唑类：甲巯咪唑 （MM，他巴唑）， 卡比马唑(CMZ，甲亢平)

97 目前临床上最常用的是PTU和MM。 药理作用：阻抑甲状腺内的过氧化物酶系。通过抑制甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态或活性碘，从而妨碍甲状腺激素的合成。 PTU可抑制周围组织中的过氧化酶，阻滞T4转变为T3，使具有更强生理效应的T3生成量明显减少。对已合成的激素并无作用。

98 适应症 1.轻、中度甲肿，病情较轻 2.孕妇、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病 而不宜手术者 3.术前准备 4.术后复发而不宜手术 5.131I治疗前后的辅助治疗

99 初治见效： 症状缓解，T3T4正常，BMR<20%，2月左右 减药阶段： 每2-4周减5-10mg，对TSH反馈作用 使TSH 而使甲状腺更肿大。故此时眼睛更突。甲状腺片20-60mg/日对下丘脑-垂体-甲状腺轴有一定平衡协调。 此阶段：症状消失、 T3T4正常，BMR正常，甲状腺缩小、杂音消失。 维持阶段： 5-10mg/日，1-1.5年停药前3个月用药要减半以适应停药。

100 其他药物治疗 1.复方碘口服溶液 （碘化钠 或复方碘溶液 ） 只用于术前准备或甲亢危象的治疗 2.β受体阻断药（心得安）
　2.β受体阻断药（心得安） 主要通过其阻断β受体的作用而改善甲亢的症状。还能抑制外周T4脱碘成为T3，因T3是主要的外周激素，故这一作用有助于控制甲亢。 用量：10~20mg Tid 禁忌：支气管哮喘，心源性休克。

101 放射性同位素治疗 1、原理： (1)破坏甲状腺滤泡细胞，使其合成T3、T4 (2)减少腺内L.C.从而减少Ab产生 2、疗效观察：临床用抗甲亢药使T3T4正常，BMR正常后才使用，否则易致甲亢危象。 3、副作用： (1)甲状腺炎 (2)甲低 4、适应症： (1)中等弥漫性甲肿伴甲亢 (2)对抗甲亢药物无效不能手术 (3)合并心、肝、肾严重疾病 (4)药物过敏 5、禁忌

102 禁忌证 1.妊娠哺乳期妇女 2.年龄在25岁以下者 3.严重心、肾、肝功能衰竭或活动性肺结核 4.外周血白细胞在3×109/L以下或 中性粒细胞低于1.5×109/L者 5.重症浸润性突眼症 6.甲亢危象 7.甲状腺不能摄碘者

103 甲状腺危象(thyrotoxic crisis)的治疗 针对诱因的治疗； 首选PTU 抑制TH合成，抑制T4 →T3 复方碘溶液口服，抑制TH释放 心得安 抑制T4 →T3 氢化可的松 降低外周对TH的反应性，纠正危象时可能存在的相对肾上腺皮质功能不全的应激反应； 血液透析、血浆置换； 对症治疗（降温及其它支持治疗）

104 本章要求 掌握糖尿病的分类及各型治疗原则的不同； 掌握胰岛素治疗的适应症及注意事项； 掌握常用口服降血糖药物的分类及临床适应症、作用机制；
了解甲状腺素合成过程及生理作用； 掌握常用抗甲状腺药物的药理作用及特殊类型甲亢的治疗原则