2013,12, 8 Evening Ge Meng School of Pharmacy

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1 2013,12, 8 Evening Ge Meng School of Pharmacy
Review of Chapter 6 2013,12, 8 Evening Ge Meng School of Pharmacy

2 Summary-1 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷的卤素物种或卤素自由基反应。

3 Summary-2 C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应而形成，后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如H2O)。

4 Summary-3 C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的亲核试剂(HS-或RS-)反应而得；然而，硫的三氧化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂，可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试剂和亲核硒试剂的反应来形成。

5 Summary-4 C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离子而不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝化涉及到亲电氮物种[分别为NO2+和NO+ (或R-N=O) ]在亲核碳原子上的反应。

6 Summary-5 C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳物种，在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分 如与有机金属试剂反应时 。

7 Chapter 6 Ring closure and opening
Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University 2013,12,01

8 Topics 7.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 7.2 环加成反应 7.3 电环化闭环 7.4 开环 7.5 实例

9 1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化
1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 1.1 引言 成环反应 分为以下三类： 第一类 是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应，无疑这也是最大一类。在这些过程中，n个原子组成的链环化成为n-员环。 第二类 是发生在分子间的，常常是涉及两个不同的分子之间同时形成两个化学键。这种过程通常称为环加成反应，如D-A反应 (Diels-Alder) 。 第三类 包含电环化反应，它是发生在分子内的反应而与那些环加成反应在机理方面具有相互联系。 开环反应 在合成上较少使用，在某些特殊情况很有价值。

10 烷基化反应

11 迪克曼反应(Dieckmann reaction)
酰基化反应 与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应(Dieckmann reaction)

12 Example: 洛索洛芬钠 (Sodium Loxoprofen) 的中间体的合成
Side product analysis: Claisen condensation. 中国医药工业杂志　Ch inese Journal of Pharmaceuticals 2000, 31 (1)

13 Example: 3-氨基吡咯烷的合成 3-氨基吡咯烷是喹诺酮类抗菌剂中有效的取代基, 其二盐酸盐与3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合成托氟沙星和其它喹诺酮。 ３-苄胺基丙酸乙酯 Ｎ-烷基化 ３－苄胺基丙酸乙酯（４）经Ｎ-烷基化、Dieckmann环合、脱羧、成肟与催化氢化５步反应得到３-氨基-１-苄基吡咯烷（９），收率３７.５％。由９分别合成了３-氨基吡咯烷二盐酸盐（１）与３-乙酰胺基吡咯烷（２），总收率从丙烯酸乙酯计分别为３０％与２０％。  中国医药工业杂志，1995, 26（2）, Dieckmann环合

14 Example: (1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺
化合物1是合成阿片类镇痛药芬太尼(Fentanyl)的重要中间体。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原(或三乙酰氧基硼氢化钠或雷尼镍还原氨化) 得到。 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)，

15 Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮的合成
非肽类选择性 V2 受体拮抗剂：托伐普坦 (Tolvaptan) 的关键中间体（2009，FDA） 治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足综合征所致高容性或等容性低钠血症。 5-氯-2-硝基苯甲酸先还原、再酯化得到2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯,然后经磺酰化、N-烷基化得5-氯-2-[N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(对甲苯磺酰基)]氨基苯甲酸甲酯,再经Dieckmann缩合、在硫酸中同时脱羧和脱磺酰基得到托伐普坦关键中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮。

16 Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮的合成
中国医药工业杂志 , 2009，40(9) ,

17 Example: 1β-甲基碳青霉烯双环母核
1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。 中国医药工业杂志　Ch inese Journal of Pharmaceuticals 2001, 32 (11),

18 分子内卡宾插入反应环合法 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%。 中国医药工业杂志　Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001, 32 (11),

19 分子内 Dieckmann 环合法 1 在低温(-60℃)、强碱(NaN(TMS)2) 作用下与溴乙酸烯丙酯反应转化成烯丙酯10, 反应后, 加入10%柠檬酸溶液中和(放热迅速, 升温快, 产物易被破坏), 可改用磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯进行缓解处理, 反应温和, 收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2) 的作用下, 进行分子内Dieckmann环合反应, 经二苯磷酰氯对羰基活化, 一步即可得到双环母核的烯醇磷酸酯产物11, 收率80% 。 中国医药工业杂志　Ch inese Journal of Pharmaceuticals 2001, 32 (11),

20 辅助侧链螺酮的制备 螺[ 2,3-二氢-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮(3) 可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立体选择性的Reformasky 反应合成1, 用锌粉为催化剂, 操作简便, 收率高。 中国医药工业杂志　Ch inese Journal of Pharmaceuticals 2001, 32 (11),

21 Example:重要中间体3-奎宁环酮 (3-Quinuclidone)
Cevimeline Sequifenadine Azasetron Mequitazine 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(4) 西维美林：口眼干燥关节炎； 盐酸阿扎司琼: 5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂类止吐药； 美喹他嗪Aventis: 抗组胺药， 1976年, 法国。 司奎那定：具有抗组胺、抗5-HT及加速组肢的代谢的作用。无镇静作用。用于各种过敏性疾病 3-奎宁环酮是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体。

22 Synthesis of 3-quinuclidone
4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基哌啶-4-甲酸乙酯，再经Dieckmann反应得3-奎宁环酮，总收率约70％。 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(4),

23 西维美林的合成 毒蕈碱激动剂：西维美林：口眼干燥关节炎。
为与毒蕈碱受体结合的胆碱能激动剂。与其他的毒蕈碱激动剂一样，足够剂量的毒蕈碱型激动剂可促进外分泌腺（如唾液腺、汗腺）的分泌作用，并可增加胃肠道与尿道平滑肌的张力。用于口干症状治疗。 将3-羟基-3-巯基甲基奎宁环溶于氯仿，加入乙醛，滴加四氯化锡，加毕，在室温搅拌反应，加入水，滴加氢氧化钠水溶液至强碱性。分出氯仿层，水层再用氯仿提取。氯仿层合并，加入硫酸，再用水提取。该提取液再以10%氢氧化钠溶液碱化，用正己烷提取。提取液合并，经干燥、过滤，向滤液中滴加15%氯化氢的异丙醇溶液，经过滤、结晶得盐酸西维美林。 3-羟基-3-巯基甲基奎宁 毒蕈碱激动剂：西维美林：口眼干燥关节炎。

24 阿扎司琼的合成 为5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂类止吐药。 适用于治疗因抗恶性肿瘤药引起的恶心、呕吐等消化道症状。

25 缩合反应

26 芳香族亲电取代反应

27 1.2 分子内闭环条件：巴德文规则 Baldwin’s rules for ring closure 巴德文对闭环反应根据三个标准分类：
1.2 分子内闭环条件：巴德文规则 Baldwin’s rules for ring closure 巴德文对闭环反应根据三个标准分类： (i) 形成环的大小， (ii) 原子或基团是处在所形成的环之外还是构成环系的一部分。 (iii) 亲电性的碳是四面体的，还是三角形的，或者是对角形的。

28 (Robinson annulation)
1.3 在闭环过程中的迈克加成 鲁宾逊环化 (Robinson annulation)

29 1.3 在闭环过程中的迈克加成 迈克尔-鲁宾逊加成(Michael-Robinson addition)

30 Thermal michael reaction

31 鲁宾逊环化 (Robinson annulation)

32 Robinson-Schoepf 反应 甲基乙烯基酮 氧化四甲基铵为PTC

33 Robinson-Schoepf 反应 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(8) · ·

34 Robinson-Schoepf 反应 2 也可经间氯过氧苯甲酸氧化得6- 氧杂二环[ 3.1.0] 己烷-3- 羧酸甲酯(3)，3 经高碘酸氧化后再通过Robinson-Schoepf 反应得4。 由3到4还需要1,3-丙酮二羧酸作反应原料。 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(8) · · 甲磺酸多拉司琼中间体的合成

35 1.4 导致芳香和杂芳香环的环化 1.4.1 碳环

36 Example

37 Example

38 1.4.2 Heterocyclic rings 杂环 反应特点：
ii) 如果杂环系统含有二个相邻的杂原子，在闭环步骤中则很少涉及杂原子-杂原子键的形成[当亲电基团是-NO或-NO2，氮烯或重氮化基团时例外]。 iii) 如果目标分子是双环结构的，即具有与苯环稠合的杂环，起始原料则几乎总是预先形成的苯的衍生物。

39 A. 单环化合物 含氧杂环

40 含氧杂环

41 治疗小便失禁，尿急，尿频等膀胱活动过度症。
Example：氢溴酸达非那新的合成 选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂：氢溴酸达非那新(Darifenacin hydrobromide)中间体2,3-dihydrobenzofuran 的合成。 瑞士诺华公司(2005德国首次上市). 治疗小便失禁，尿急，尿频等膀胱活动过度症。 2,3-dihydrobenzofuran

42 Example： 选择性褪黑激素受体激动剂：雷美替胺(Ramelteon) 中间体的合成。 日本武田制药株式会社(2005美国首次上市)。
治疗失眠症。 5-methylbenzofuran

43 Example：Rofecoxib NSAID：罗非昔布：Ⅱ型环氧化酶(COX-2)抑制剂，用于缓解骨关节炎症状。

44 罗非昔布( ) 生产方法：     197g4-甲硫基苯甲酮溶于700mL甲醇和350mL二氯甲烷中，在30min内加入881gMMPP，在室温搅拌3h。过滤，滤液用2L饱和碳酸氢钠水溶液和1L饱和食盐水洗。水溶液再用2L二氯甲烷萃取，萃取液和有机层合并，干燥，浓缩，得240g白色固体的4-甲磺酰基苯甲酮。     174g4-甲磺酰基苯甲酮溶于2.5L氯仿，在－5℃下，加入20mg三氯化铝，再加入40mL溴在300mL氯仿中的溶液。反应后，加入1.5L水，分去氯仿，水层用1L乙酸乙酯萃取。萃取液合并，干燥，浓缩。粗品用50/50的乙酸乙酯/己烷重结晶，得210g白色固体的2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮。      在20℃，27.4g苯乙酸和60g2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮溶于630mL乙腈，再缓慢加入30.8mL三乙胺。在室温搅拌20min后，用冰浴冷却。缓慢加入60.1mLDBU，搅拌20min至反应完全。用1mol/L盐酸酸化(颜色从深棕色变为黄色)，然后加入2.4L冰水混合物，搅拌少许。过滤析出的沉淀，少量水洗，得到64g湿的粗品。将其溶于750mL二氯甲烷，加入300g硅胶。浓缩至略干，剩余物装入硅胶柱的顶部，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷层析。展开液浓缩后，得36.6g产物。收率58%。

45 含硫杂环

46 含硫、氮的杂环

47 Hantzsch thiazole synthesis
HTS using the condensation of α-haloketones with thioureas or thioamides was established a century ago. It is well-known that during Hantzsch thiazole synthesis an intermediate and/or a cyclic hydroxy isomer is formed hydroxy isomer

48 Example: 达沙替尼(Dasatinib)
商品名称：扑瑞赛®(Sprycel®)，百时美施贵宝公司（美国，2006） Bcr-Abl和Src强效ATP竞争性抑制剂，纳摩尔浓度显著性抑制Bcr-Abl，Src激酶活性，抑制慢性粒细胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 和费城染色体阳性 (Ph+) 急性淋巴细胞白血病。

49 Alternative intermediate of Dasatinib
商品名称：扑瑞赛® (Sprycel®)，百时美施贵宝公司（美国，2006）

50 含氮杂环：取代吡啶类

51 含氮杂环：取代吡啶类

52 含氮杂环：取代吡唑类 乙酰丙酮端基甲基可替换为各种取代基，以合成3,5-二取代吡唑衍生物(Celecoxib) ；乙酰丙酮的羰基替换成酯基还可合成吡唑酮衍生物(Edaravone) 。

53 Example：西来曲葆的合成 COX-II 抑制剂：西来曲葆 (Celecoxib) Celebrex®，NSAID.
美国Pfizer公司 (1998美国上市)。 Celecoxib ：Pfizer （1998）

54 Example：依达拉奉(Edaravone)的合成
依达拉奉 (Edaravone): Radicut®,日本三菱制药公司(Mitsubishi-Tokyo pharmaceuticals Inc.)研发。 在药理、毒理及临床应用等方面进行了大量的极为严谨的创新性药理学研究试验。药效学研究结果表明该药抗缺血脑内的脂质过氧化、清除自由基、抑制自由基引起的脂质过氧化和细胞坏死，对脑缺血造成的脑损伤有确切的疗效。是治疗脑梗死的一线用药。 依达拉奉由日本三菱东京制药株式会社（MTP）独家研制开发，2001年4月4日获日本厚生省批准，同年6月在日本上市，商品名为Radicut，并被授予“独创性奖”殊荣。在日本的零售价为9331日元/支，上市当年销售额为300亿日元。      依达拉奉在中国于2003年由先声药业首先开发成功上市，商品名“必存”，属于二类新药。随后，吉林省博大制药有限公司也获准生产，商品名为“易达生”。截至2010年3月，SFDA共批准了6家药企生产这一品种，另外4家是国药集团国瑞药业、昆明积大制药有限公司和吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司、河北医科大学生物医学工程中心。

55 含氮杂环：取代嘧啶类

56 含氮杂环：取代吡咯类

57 恩沙托林(Enzastaurin) 开发单位：礼来公司和美国癌症研究所 上市国家：美国 上市年份：2005年

58 Alternative synthesis of Enzastaurin

59 舒尼替尼 Sunitinib 舒尼替尼(Sunitinib) 商品名称：索坦®(Sutent®)
开发单位：辉瑞(Pfizer)公司和Sugen 公司 上市国家：美国 上市年份：2006年

60 Intermediates of Sunitinib

61 Example：氯维地平的合成 降压药：氯维地平(Clevidipine butyrate) Cleviprex®，二氢吡啶类钙拮抗剂。
英国AstraZeneca公司 (2008美国FDA上市)。

62 日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。
Example：嘧啶杂环的合成 新型抗帕金森病药物：Istradefylline中间体的合成，注册前阶段新药。 日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。 选择性腺苷A2a受体拮抗剂。

63 Example：嘧啶并咪唑环的合成 新型抗帕金森病药：Istradefylline中间体的合成 注册前阶段新药。
日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。 选择性腺苷A2a受体拮抗剂。 N-甲基化后得：Istradefylline

64 Example：三唑杂环的合成 抗癫痫药：卢非酰胺(Rufinamide)中间体的合成
瑞士诺华(Novatis)公司，Banzel 和Inovelon，别名 Xilep (2007欧盟首次上市) 。 调节钠离子通道活性，延长其非活性状态。 氨基后得： Rufinamide

65 Example: 噻吩并吡啶的合成 抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。 法国Sanofi-Aventi公司 (1998,美国)
选择性阻断ADP与血小板受体的结合。动脉粥样硬化，极性冠状动脉综合症。 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine

66 B. 苯并稠合化合物 两种类型： 原料通常是邻-二取代苯，用上面第A节所概括的各种方法之一来实现闭环；
反应或利用的仅是苯环上的一个取代基，闭环则通过亲电的芳香取代，常为傅克反应或相关类型的反应。

67 原料是邻-二取代苯

68 原料是邻-二取代苯

69 Example 抗心绞痛药: 伊伐布雷定(Ivabradine)中间体合成
法国施维亚(Servier)公司：Procoralan® (2005) 1,2-dihydro-4,5-dimethoxycyclobutabenzene-1-carbonitrile

70 Examples: Synthesis of Indazoles

71 Example 抗肿瘤药：帕唑帕尼 (Pazopanib)中间体的合成。 Glaxo Smith Kline: (2009)

72 Example 抗老年痴呆药物：他克林 (Tacrine) 的合成。 日本盐野制药株式会社: (1994) 乙酰胆碱酯酶抑制剂

73 原料为“单取代的苯环”

74 1.5 中环和大环的形成 形成中环(8-11员)和大环(12-12员)必须采用特殊方法，通过减少分子间反应为代价来促进环化作用。
1.5 中环和大环的形成 形成中环(8-11员)和大环(12-12员)必须采用特殊方法，通过减少分子间反应为代价来促进环化作用。 技术: “高度稀释” ，即将非环前体物非常缓慢地滴加到反应介质中，以至于反应物的浓度总是保持在很低的水平(常常为10-3M或更低)；在这种浓度下，发生在分子之间反应的可能性大大减少。在这样高度稀释的条件下，狄克曼反应和有关酰基化反应将会导致中环和大环化合物，终产率还可以，如： 具体操作方法：在9天内，将酯(1M溶液)逐滴加入到搅拌着的氢化物悬浮液中 (过量2.5倍，约为1M)

75 Example 在24小时内，将酯(4M溶液)逐滴地加入到碱中(过量4.8倍，也约为4M)

76 索普-齐格勒反应 (Thorpe-Ziegler reaction)
中间体氰基烯胺(如化合物9)或氰基酮(如化合物10)还可以分离出来

77 Example 高度稀释方法也可用于制备大环酯类化合物(如内酯)，例如：
在2天之内，将溴代酸(0.15mol/L溶液)加入到碱中(大大过量：约为0.25mol/L)。

78 2 环加成反应 迪尔斯-阿德耳反应最简单形式是由共轭二烯烃和单烯烃(通常与一个-M基团键连)的反应所组成，得到的是环己烯衍生物。

79 周环反应或对称控制的反应 前线轨道理论： 反应被认为是通过一个组分的最高占据分子轨道(Highest Occupied Molecular Orbital，简称HOMO)和另一个组分的最低空分子轨道(Lowest Unoccupied Molecular Orbital，简称LUMO)的相互作用而发生的

80 2.1 迪尔斯-阿德耳反应 这个反应过程包括 4π-电子体系(二烯)和2π-电子体系[单烯或往往称为亲二烯体(Dienophile)]中间的相互作用，因此，总反应就是[4+2]-环加成反应。反应对于二烯和亲二烯体两者来说都是立体专一地顺式加成，正如类型 或 类型的HOMO-LUMO相互作用所预期的那样

81 产物保留反应物的相对构型

82 二烯必须采取顺式构象

83 维生素B6中间体的合成

84 Example 利用芳香衍生物甲氧基苯酚和碘试剂（如PIDA）合成了六环-2,4-二烯酮。 二烯酮迅速异构形成多取代的复杂的三元环片段。
Rubrolone aglycon合成中关键步骤是利用富电子的双烯 与亲二烯通过分子内的DA反应合成七元环。反应非立体选择性，产率97%。

85 Example E.J.Corey在合成Eunicenone A的空间和立体选择性的步骤中，
最关键的一步是路易斯酸催化的分子内DA反应。双烯在5分子的2-溴丙烯醛和0.5分子的对称性噁唑硼烷催化下与二氯甲烷在-70℃反应48h。反应生成80%的环加成产物，其中97%对应体过量，内外型比例98:2。 DA反应会受到官能团中OH键的影响

86 DAR在江珧毒素A全合成中的应用 1.陈海生，蔡晓军 江珧毒素A的全合成 中国海洋药物 2000年第2期第19卷 译文文摘 进行江珧毒素A的逆合分析：通过分子内Diels-Alder反应构造G-环和大环，接着形成亚胺，建立6,7-螺环体系。

87 DAR在Luotonin A 合成中的应用

88 7.2.2 1,3-Dipolar cylcoadditions 1,3-偶极环加成
这种类型的环加成也是一个[4π＋2π]的过程 . The HOMO (25) and LUMO (26) of such systems can interact with the LUMO (15) and HOMO (17) of a monoene in the same way as in the Diels-Alder reaction. Raymond K.Mackie，David M.Smith and R. Aitken.Guidebook to Organic Synthesis Third Edition.

89 Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions

90 Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions

91 Examples of 1,3-dipolar cylco additions

92 7.2.3 Addition of carbenes and nitrenes to alkenes 碳烯和氮烯对烯烃的加成
Carbenes are uncharged electron-deficient carbon species：CR2．Among their most characteristic，and synthetically useful，reactions is addition to alkenes to give cyclopropanes. Nitrenes, which are the nitrogen analogues of carbenes, similarly undergo addition to alkenes give aziridines.

93 Examples of carbenes to alkenes

94 Examples of nitrenes to alkenes

95 Simmons-Smith reaction
从烯烃形成环丙烷类化合物的另一种方法还可以通过西蒙斯-斯密斯反应.

96 Examples

97 7.3 电环化闭环 如果6个π-电子包含在同一分子之内，类似的再分配便可发生在分子内，人们就将这种分子内的周环过程称为电环化(electrocyclic)反应：

98 电环化(Electrocyclic)反应

99 7.4 开环反应 主要用途： (i) 合成双官能团分子：
7.4 开环反应 主要用途： (i) 合成双官能团分子： 在开环反应的产物中，被断裂的化学键的每一端的原子上都带有官能团；开环反应则可以提供一种合成含有双官能团分子的途径，其分子的官能团被几个其他的原子隔开。 (ii) 合成大环化合物： 在一个双环或多环分子中，断裂被两个环所共用的化学键，可以导致一个中等的或大环的分子的产生，而这些中环和大环分子则很难以用其他方法来制备。

100 4.1 水解、溶剂解和其他亲电试剂与亲核试剂的相互作用
4.1 水解、溶剂解和其他亲电试剂与亲核试剂的相互作用

101 7.4.2 氧化和还原开环反应

102 7.4.2 氧化和还原开环反应

103 Example 抗老年痴呆药物：他克林 (Tacrine)中间体的合成。 日本盐野制药株式会社: (1994) 乙酰胆碱酯酶抑制剂。
2-Aminobenzonitrile

104 7.4.3 周环开环反应 逆迪尔斯-阿德耳反应(retro-Diels-Alder reaction)

105

106 科普重排(Cope rearrangement)

107 用于合成大环化合物

108 氧化-科普”重排(‘oxy-Cope’rearrangement)

109 7.6 实例 实例7.1 2,3-二甲基环戊-2-烯酮 (50)

110 7.6 实例 实例7.2 4-甲氧基环己基-1,4-二烯醛 (51)

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112 7.6 实例 2-甲基苯并噁唑 (52) 逆向合成分析

113 苯并噁唑的合成方法

114 2, 9-二氮杂菲 (53) (i) 可以将产物看作异喹啉，从而可以采用标准的异喹啉合成法来合成该化合物；
(ii) 产物还可以被看成是菲的衍生物，因而可以运用标准的菲合成法来合成该化合物。

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