发 热 第六章 （fever） 济宁医学院病理生理学教研室

Presentation on theme: "发 热 第六章 （fever） 济宁医学院病理生理学教研室"— Presentation transcript:

1 发 热 第六章 （fever） 济宁医学院病理生理学教研室
Pathophysiology department of Jining medical university

2 概述 正常成人体温相对恒定在37℃左右； 一昼夜上下波动不超过1℃； 极端气温（严寒或酷暑）中，体温的变化也 不超过0.6℃ 体 温
调 节 中 枢 高级中枢：视前区下丘脑前部 （preoptic anterior hypothalamus, POAH） 体温的相对稳定是由体温调节中枢通过调控产热和散热间的平衡来实现的。 次级中枢：延髓、脊髓

3 调定点 37℃ 调定点（set point，SP）：
机体根据一个设定的温度值对产热和散热过程进行调节，使体温相对稳定在设定的温度值，这个温度值称为调定点。 37℃ 调定点 T<37℃ T>37℃ POAH 产热 散热 散热 产热 体温正常

4 发热(Fever) : 由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高。 (超过正常值0.5℃) 。 概 念
概 念 发热(Fever) : 由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高。 (超过正常值0.5℃) 。 发热时，产热、散热等体温调节功能正常，只是由于调定点上移，使体温调节控制在高水平上而已。 过热是非调节性的体温升高。

5 过热(hyperthermia) 体温调节中枢损伤 皮肤鱼鳞病和中暑 甲亢 产热器官功能异常 体温调节障碍 散热障碍 被动性体温升高
体温>调定点

6 发热和过热的比较 发 热 过 热 病因 有致热原 无致热原 发病机制 调定点上移 调定点无变化 体温升高 调节性体温升高 被动性体温升高
发 热 过 热 病因 有致热原 无致热原 发病机制 调定点上移 调定点无变化 体温升高 调节性体温升高 被动性体温升高 防治原则 针对致热原 物理降温

7 体温升高的分类 体温升高= 发热 体 温 升 高 发热(调节性体温升高,与SP相适应） 过热(被动性体温升高,超过SP水平) 月经前期
生理性 体温升高 体 温 升 高 剧烈运动 应激 发热(调节性体温升高,与SP相适应） 病理性 体温升高 过热(被动性体温升高,超过SP水平) 体温升高= 发热

8 观察患者体温升降的速度、幅度、高温持续时间，绘制成体温曲线。在一定时间内的体温曲线的形态称为热型。
发热不是独立的疾病，而是多种疾病的重要病理过程和临床表现，也是疾病发生的重要信号。在整个病程中，体温曲线变化往往反映病情变化，对判断病情、评价疗效和估计预后，均有重要参考价值。

9 稽留热 (continued fever) 体温持续于39℃～40℃左右，可保持数日或数周 24h波动范围不超过1℃ 见于伤寒、大叶性肺炎

10 回归热（recurrent fever） 体温骤然升高至39℃以 上，持续数天后又骤然下降至正常水平；
高热期与无热期各持续若干天，即规律性相互交替； 见于何杰金氏病。

11 第一节 病因和发病机制 发热激活物作用于产内生致热原细胞，使其产生和释放内生致热原(endogenous pyrogen,EP），EP作用于下丘脑体温调节中枢，在中枢介质的作用下，使调定点上移，引起机体产热增加和散热减少，从而引起体温升高。

12 下丘脑 发热激活物 体温调定点上移 EPs 产热↑ 散热↓ 产EP细胞 体温升高

13 一、发热激活物 能激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质。 外致热原 体内产物 细菌 病毒 真菌 螺旋体 疟原虫 抗原抗体复合物
类固醇

14 (1)革兰氏阳性细菌 葡萄球菌 链球菌 白喉杆菌 可溶性外菌素 致热外毒素 白喉毒素 致热成分：全菌体，外毒素
外毒素：细菌生长繁殖过程中分泌到菌体以外的一种代谢产物。 可溶性外菌素 致热外毒素 白喉毒素 致热成分：全菌体，外毒素

15 (2)革兰氏阴性细菌 大肠杆菌 淋球菌 致热成分：内毒素 (endotoxin,ET)主要成分为脂多糖(LPS) O-特异侧链 核心多糖
血液制品耐热性高，一般方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。 致热成分：内毒素 (endotoxin,ET)主要成分为脂多糖(LPS) O-特异侧链 核心多糖 脂 质A (Lipid A): 致热性和毒性的主要成分

16 脂多糖（lipopolysaccharide）
ET无论是体内注射还是体外与产EP细胞一起培养，都可刺激EP的产生和释放。 脂多糖（lipopolysaccharide）

17 (3)分枝杆菌 （结核杆菌） 全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质

18 2、病毒 流感病毒 SARS severe acute respiratory syndrome 致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素

19

20 甲型H1N1流感病毒

21 3.真菌 白色念珠菌 口腔白色念珠菌感染 致热成分：全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质

22 4、螺旋体 钩端螺旋体 梅毒螺旋体 致热成分：代谢裂解成分和外毒素

23 5、疟原虫 间日疟原虫 疟原虫的裂殖子 致热成分：裂殖子和疟色素

24 （二）体内产物 1. 抗原抗体复合物： 2. 类固醇: 如睾丸酮中间代谢产物—本胆烷醇酮。 3. 其它: 如尿酸结晶、石胆酸也有致热作用。

25 发热激活物 体温调定点上移 EPs 产热↑ 散热↓ 产EP细胞 体温升高

26 产EP的细胞： 单核细胞、 巨噬细胞、 内皮细胞、 淋巴细胞、 肿瘤细胞等。
EP的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达的调控过程，包括产EP细胞的激活、EP的产生和释放。

27 LPS LBP LPS-sCD14 sCD14 CD14R 内皮细胞

28 LPS LBP mCD14 单核/巨噬细胞

29 内生致热原(endogenous pyrogen，EP)
白细胞介素-1 (interleukin-1,IL-1） 肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF） EPs 干扰素 (interferon，INF） 白细胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)

30 内源性致热原 IL-1 多肽，有αβ二型作用于同一受体， 给鼠、家兔静脉注射，引起动物发热；IL-1导入大鼠下丘脑前部，引起热敏神经元放电频率下降，冷敏神经元放电频率增加，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断 TNF 多肽，有α、β二个亚型 多种激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒素可诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生肿瘤坏死因子。将其注入大鼠或家兔静脉，可引起明显发热，该发热反应可被布洛芬阻断

31 对人和动物都有一定的致热效应，同时引起脑内PGE含量升高，该发热效应可被PG合成抑制剂阻断
INF 与发热有关的是 α、γ亚型 对人和动物都有一定的致热效应，同时引起脑内PGE含量升高，该发热效应可被PG合成抑制剂阻断 IL-6 蛋白质 能引起各种动物的发热反应，但作用弱于IL-1和TNF

32 体温调节中枢 发热激活物 体温调定点上移 EPs 产热↑ 散热↓ 产EP细胞 体温升高

33 1. 体温调节中枢 正调节中枢：POAH（热敏神经元，冷敏神经元）
负调节中枢:中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN） 腹中膈（ventral septal area，VSA） 弓状核 (Preoptic anterior hypothalamus)

34 2. EP信号进入体温调节中枢的途径 （1）通过血脑屏障直接进入中枢（可饱和转运） （2）通过终板血管器作用于体温调节中枢
(organum vasculosum laminae terminalis,OVLT) （3）通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信 号 (肝巨噬细胞周围）

35 图 . EP作用的部位示意图

36 无论EP通过什么途径到达下丘脑，它们引起发热都有一个潜伏期，提示EP需要通过一定作用方式才能引起发热。
？ 调定点上移 EP

37 二、发热中枢调节介质 EP不是引起调定点上升的最终物质，可能是EP首先作用于体温中枢，引起发热中枢介质的释放，继而引起调定点的改变。
发热中枢介质： 1.正调节介质:引起发热的中枢调节介质 2.负调节介质:对抗体温升高的中枢调节介质。

38 (1) 前列腺素E (PGE) (2) Na+/Ca2+比值 (3) 环磷酸腺苷 (cAMP) (4) 促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)
二、发热介质 正调节介质 (1) 前列腺素E (PGE) (2) Na+/Ca2+比值 (3) 环磷酸腺苷 (cAMP) (4) 促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) (5) 一氧化氮 (NO)

39 前列腺素E (prostaglandin E, PGE)
正调节介质 前列腺素E (prostaglandin E, PGE) 脑内注入PGE能引起体温上升； EP引起发热时，脑脊液中PGE含量明显升高； EP在体外与下丘脑组织一起培养时能诱生PGE； PGE合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等对许多EP引起的发热有解热作用。

40 ▪ NaCl  脑内 发热 ▪ CaCl2  脑内降温 ▪降Ca2+剂（EGTA） 脑内发热 Na+/Ca2+比值
正调节介质 Na+/Ca2+比值 ▪ NaCl  脑内 发热 ▪ CaCl2  脑内降温 同时，CSF中cAMP ▪降Ca2+剂（EGTA） 脑内发热 同时，CSF中cAMP 实验表明： EPs下丘脑 Na+/Ca2+  cAMP  调定点 可能是多种致热原引起发热的重要途径。

41 环磷酸腺苷（cAMP） 正调节介质 cAMP被认为是重要的发热介质的主要依据有： 外源性cAMP注入动物脑内能迅速引起体温上升
在EP等引起的发热时，脑脊液中cAMP含量明显升高，且与发热效应呈明显正相关，但过热时cAMP含量无明显变化； EP等引起的双相热期间，脑脊液及下丘脑中的cAMP含量与体温呈同步性双相变化。

42 ▪ IL-1，IL-6可使离体、在体下丘脑释放CRH； ▪ IL-1，IL-6引起的发热，可被CRH受体拮抗
正调节介质 促肾上腺皮质激素释放激素 (corticotropin releasing hormone ，CRH) ▪中枢注入CRH脑温，结肠温度； ▪ IL-1，IL-6可使离体、在体下丘脑释放CRH； ▪ IL-1，IL-6引起的发热，可被CRH受体拮抗 剂或抗体阻断。

43 一氧化氮 (nitric oxide ，NO)
正调节介质 一氧化氮 (nitric oxide ，NO) 　一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。 通过作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温升高； 通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加； 抑制发热时负调节介质的合成和释放

44 发热时体温极少超过41℃，即使大大增加致热原的剂量也难超过此限，表明体内必然存在自我限制发热的因素。
负调节介质 发热时体温极少超过41℃，即使大大增加致热原的剂量也难超过此限，表明体内必然存在自我限制发热的因素。 负调节介质包括精氨酸加压素(AVP)、 黑素细胞刺激素(α-MSH)、 脂联蛋白A1(annexinA1)等， 它们的存在可限制体温升高或使体温降低。

45 （arginine vasopressin, AVP） ▪ 脑内注射AVP解热
负调节介质 精氨酸加压素 （arginine vasopressin, AVP） ▪ 脑内注射AVP解热 ▪不同的环境温度，解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响 ▪ 降低AVP增强致热原的致热效应

46 ▪EP发热时，在脑室中隔区注入-MSH解热 ▪阻断-MSH，再给IL-1致热 发热高度 明显增加，时间延长 ▪解热作用与增强散热有关
负调节介质 -黑色细胞刺激素 （ -melanocyte-stimulating hormone, -MSH） ▪EP性发热时，脑内-MSH 含量增高 ▪EP发热时，在脑室中隔区注入-MSH解热 ▪阻断-MSH，再给IL-1致热 发热高度 明显增加，时间延长 ▪解热作用与增强散热有关

47 脂联蛋白A1（annexin A1) 负调节介质 ▪ 一种钙依赖性磷脂结合蛋白，体内分布广泛，主要存在脑、肺等器官。
▪ 糖皮质激素解热依赖脑内脂联蛋白－1的释放。 ▪ 给大鼠中枢内注射脂联蛋白－1，可明显抑制EP 的发热效应。

48 发热 发热激活物 体温调节 中枢 EP 调定点上移 图 发热发病学基本环节示意图 二、发热介质 致病微生物 内毒素 单核细胞 外毒素
抗原抗体复合物 类固醇 发热激活物 单核细胞 体温调节 中枢 EP Na+/Ca2+↑ + - cAMP PGE - AVP α-MSH 调定点上移 皮肤血管收缩 散热↓ 骨骼肌寒战 产热↑ 发热 图 发热发病学基本环节示意图

49 热限(febrile ceiling) 发热时，体温升高很少超过41ºc，通常达不到42ºc，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围内的现象。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。

50

51 1.体温上升期 ⑴体温逐渐或迅速升高 ⑵原因及热代谢特点： 调定点上移，中枢发出指令 发热的时相 运动神经（+） 交感神经（+） 发冷或畏寒
皮肤血管收缩，血流减少 骨骼肌紧张、寒战，物质代谢加强 皮温降低，散热减少 产热增加 产热大于散热 发冷或畏寒 鸡皮疙瘩 中心体温升高

52 2.高温持续期 发热的时相 体温升高到与SP相适应,在此高水平上波动 热代谢特点及症状体征 产热与散热均高于正常，二者基本平衡。
由于温度升高，冷刺激解除，寒战停止，并出现散热反应。 皮肤血管较为扩张，血流增多 皮温升高 水分蒸发加强 有酷热感 皮肤、口唇较为干燥

53 3.体温下降期 发热的时相 体温：SP、T恢复正常。 热代谢特点： 激活物、EP及发热介质消除 SP正常
血温高于SP POAH的温敏神经元发放频率增加 交感神经(-) 皮肤血管扩张 血温高 发汗中枢(+) 散热大于产热 体温下降 及时补充水分，防止大量出汗导致脱水

54 发热的时相 发热时相及其热代谢特点： １.体温上升期 产热  散热 ２.高温持续期 产热  散热 ３.体温下降期 产热  散热

55 第三节 代谢与功能的变化 物质代谢的改变 生理功能改变 防御功能改变

56 一、物质代谢的改变 糖代谢：糖分解代谢↑，糖原贮备↓，乳酸↑ 脂肪代谢：脂肪分解↑，脂肪贮备↓，酮症、消瘦
蛋白质代谢：蛋白质分解↑，负氮平衡 维生素代谢: 消耗增多；特别是维生素B和C。 水、电解质代谢:体温上升期: 尿量明显减少。 高热持续期: 皮肤、呼吸道水分蒸发。 体温下降期: 尿量恢复、大量出汗。

57 二、生理功能的改变 1.中枢神经系统：烦躁、谵语、幻觉 小儿高热易出现热惊厥 2. 循环系统：HR↑（T↑1℃ → HR↑18次/min)
1.中枢神经系统：烦躁、谵语、幻觉 小儿高热易出现热惊厥 2. 循环系统：HR↑（T↑1℃ → HR↑18次/min) BP:体温上升期略有升高； 高峰期和退热期轻度下降 3.呼吸系统：呼吸深快 4.消化系统：消化液分泌↓，酶活性↓

58 三、防御功能改变 (一)对机体抗感染能力的影响 抗感染能力增强 抗感染能力减弱 适当发热使免疫细胞功能和白细胞吞噬活性增强。
EP使循环内铁的水平降低，从而使微生物的生长受到抑制。 高温可将热敏感病原微生物灭活。 抗感染能力减弱 过度高热降低免疫细胞的功能，抑制NK细胞活性； 抑制多核白细胞和巨噬细胞趋向性和吞噬功能。

59 (三) 急性期反应(acute phase response) 机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。
(二) 对肿瘤细胞的影响 EP 具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用，同时肿瘤细胞难以耐受高热，因此，发热疗法已用于肿瘤的治疗中。 (三) 急性期反应(acute phase response) 机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。 包括： 急性期蛋白合成增多; 血浆微量元素浓度的改变; 白细胞计数的改变。

60 发热对机体的利弊： 利： 有利于机体抵抗感染，清除对机体有害的致病因素 弊： 增大组织消耗，增加器官负担; 高热易致代谢旺盛的器官受损; 高热易致畸形; 使身体不适，甚至功能障碍 发热有利有弊，但如何看待发热的利弊，长期以来不但在理论上存在着争议，在医疗实践中更是一个看似简单，但实际上却常常颇难应对的两难问题。

61 第四节 发热防治的病理生理学基础 治疗原发病 一般性发热的处理： 补充足够的营养物质、维生素和水。
第四节 发热防治的病理生理学基础 治疗原发病 一般性发热的处理： 补充足够的营养物质、维生素和水。 对于不过高的发热 (＜40℃)，又不伴有其他严重疾病者，可不急于解热，由于发热能增强机体的某些防御功能，还是疾病的信号，过早解热会掩盖病情，延误原发病的诊断。

62 必须及时解热的病例 1．高热（>40℃）病例 2．心脏病患者 3．妊娠期妇女 4. 解热措施 （1）药物：水杨酸类，类固醇，中草药
4. 解热措施 （1）药物：水杨酸类，类固醇，中草药 （2）物理降温

63 Thank you！