帕金森病的临床管理 和药物治疗进展 连云港市第一人民医院 蔡增林.

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1 帕金森病的临床管理 和药物治疗进展 连云港市第一人民医院 蔡增林

2 How to Select Patients With Parkinson's Disease for Advanced Therapies--Pract Neurol. 2013
Therapies in Parkinson‘s disease.--Curr Opin Neurol. 2012 Emerging therapies for Parkinson's disease.-- Curr Opin Neurol. 2012 Therapeutic strategies for nonmotor symptoms in early Parkinson's disease.--Parkinsonism Relat Disord. 2012

3 帕金森病的早期管理 运动症状治疗 非运动症状治疗 帕金森病的晚期管理 帕金森病新治疗方法

4 帕金森病的早期管理

5 帕金森病的早期管理:运动症状治疗 卡比多巴 - 左旋多巴以剂量依赖的方式减缓帕金森病的进展
Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498–2508.

6 帕金森病的早期管理:运动症状治疗 左旋多巴替代药
MAO-B抑制剂 雷沙吉兰和司来吉兰：两个由美国食品和药物管理局批准治疗帕金森病的MAO-B抑制剂。 CARLOS SINGER, Cleveland Clinic Journal of Medicine, Jul 2012; 79: S3 - S7.

7 The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy
cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, et al. N Engl J Med 2009; 361:1268–1278.

8 The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy
cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, et al. N Engl J Med 2009; 361:1268–1278.

9 帕金森病的早期管理:运动症状治疗 左旋多巴替代药
金刚烷胺 多巴胺受体激动剂 非麦角林多巴胺激动剂：罗替戈汀透皮剂是非麦角D1/D2/D3激动剂

10 帕金森病的早期管理:未来运动症状治疗 部分多巴胺受体激动剂 腺苷A2A受体拮抗剂
Pardoprunox（帕多芦诺）具有部分多巴胺受体激动剂与完整的5-HT1A受体激动剂活性。 腺苷A2A受体拮抗剂 Vipadenant已被2期临床试验证明有效的单药。 Preladenant已被证实作为左旋多巴辅助药物可以改善“关机时间” 不增加运动障碍。 In a phase 2 study, significantly more patients randomized to pardoprunox had a 30% or greater reduction in UPDRS motor score compared with placebo at end-of-dose titration (35.8% for pardoprunox vs 15.7% for placebo; P = .0065) and at end point (50.7% for pardoprunox vs 15.7% for placebo; P < .0001).12 Bronzova J, Sampaio C, Hauser RA, et al. Mov Disord 2010; 25:738–746. CARLOS SINGER, Cleveland Clinic Journal of Medicine, Jul 2012; 79: S3 - S7.

11 帕金森病的早期管理:未来的症状治疗 Safinamide（沙芬酰胺）
Safinamide, currently in phase 3 clinical trials 沙芬酰胺(safinamide)是一种钠通道和钙通道复合阻断剂，释放谷氨酸，又是选择性MAO-B抑制剂，能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。 2013年12月5日，致力开发中枢神经系统疾病药物的制药公司Newron及其市场合作伙伴赞邦（Zambon）公布了其治疗帕金森病（PD）的先导候选药品沙芬酰胺（safinamide）的研发进展。在上周向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市许可申请（MAA）后，赞邦和Newron计划在2014年第一季度向美国食品和药物管理局（FDA） 提交的新药申请（NDA）。 沙芬酰胺在2014年和2015年之间在美国和欧洲被批准上市似乎已经是板上定钉的事情。作为一个“me-too”的药物，它和Teva公司的Azilect（雷沙吉兰）和司来吉兰（selegiline）一样是单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂。MAO-B抑制剂通常作为单药治疗早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他帕金森病药物的剂量。2012年5月完成了针对早期和晚期病人的四个关键性III期临床试验，从超过2000位PD患者中得到长期和短期数据，证明沙芬酰胺具有很好的安全谱以及类似于同类其他药物的疗效。 Schapira AHV. Expert Opin Pharmacother 2010; 11:2261–2268.

12 帕金森病的早期管理:神经保护 增强线粒体功能 肌酸是美国国家卫生研究院资助的大型3期临床试验
辅酶Q10（辅酶Q10）在1200毫克/天表现出神经保护作用 NINDS NET-PD Investigators. Neurology 2006; 66:664–671. Storch A, Jost W, Vieregge P, et al. Arch Neurol 2007; 64:938–944.

13 帕金森病的早期管理:神经保护 抗炎机制 一项七个研究荟萃分析显示非阿司匹林非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗PD的整体风险比为0.85，单项风险比不超过1. 抗糖尿病药吡格列酮能防止黑质多巴胺细胞丢失，已进入2期临床试验以评估在PD治疗中的抗炎特性。 Gagne JJ, Power MC. Neurology 2010; 74:995–1002.

14 帕金森病的早期管理:神经保护 钙通道阻滞 伊拉地平，L-型钙通道阻滞剂，目前正在进行早期治疗帕金森病的2期临床试验 升高尿酸
尿酸可能会延迟与PD进展有关的多巴胺能神经元的氧化破坏 Ascherio A, LeWitt PA, Xu K, et al; Parkinson Study Group DATATOP Investigators. Arch Neurol 2009; 66:1460–1468.

15 帕金森病的早期管理:基因和干细胞 干细胞疗法 基因治疗
从胚细胞、成纤维细胞、骨髓，或成人胚胎，或胎儿中枢神经系统获得的干细胞通过“molecular alchemy” 能形成多巴胺能神经母细胞。 基因治疗 腺相关2型载体（AAV2）生长因子类似物- neurturin的基因传递已用于研究治疗帕金森病。 Given the high cost and potential risks of stem cell therapy, it must be proven superior to DBS to be considered an option for early PD. Several practical problems act as hurdles to successful stem cell therapy. Efficient generation of dopamine-producing neurons and successful grafting are required. Tumor growth is a risk. Involuntary movements have been observed in some patients who received fetal implants. A limitation of stem cell therapy is that it will only affect those aspects of PD that are dependent on dopamine. When surgically placed inside a neuron, neurturin enhances neuron vitality, enabling it to better fight oxidative stress and other attacks. It fared no better than sham surgery on changes in UPDRS motor score at 12 months in a randomized trial.22 A few patients enrolled in this trial have been followed for longer than 12 months, at which time the mean change in motor scores appears to favor the group assigned to gene delivery of AAV2-neurturin. A phase 1/2 trial is investigating the safety and efficacy of bilateral intraputaminal and intranigral administration of neurturin. Marks WJ Jr, Bartus RT, Siffert J, et al. Lancet Neur 2010; 9:1164–1172.

16 Intranasal glutathione鼻内谷胱甘肽
巴斯帝尔大学

17 帕金森病的早期管理:非运动症状 现在认识帕金森病的神经病理学的早期不局限于黑质纹状体多巴胺能系统,而且涉及不同的脑干细胞核、下丘脑、嗅觉器官系统和周围自主神经系统。 因此PD早期的非运动症状包括睡眠觉醒周期改变、认知障碍、心境和动机改变、嗅觉和味觉功能下降、植物神经机能紊乱、感觉障碍和疼痛。

18 constipation便秘;自主神经异常(familial dysautonomia);
constipation便秘;自主神经异常(familial dysautonomia); .嗅觉减退 hyposmia;排尿和勃起功能障碍的Erectile

19 帕金森病的早期管理:非运动症状 至少20％病人的早期主诉是非运动症状，最常见的症状为疼痛（15％），其次是泌尿功能障碍、焦虑和抑郁。
超过90％的患者在疾病被诊断前的10年时间内经历了平均7.6种不同的运动前症状。 此外某些非运动症状如焦虑、盗汗、思维迟钝、疲劳和静坐不能，可能会随着运动症状的波动而波动。 O’Sullivan SS, Williams DR, Gallagher DA, Massey LA, Silveira-Moriyama L, Lees AJ. Mov Disord 2008;23:101–6. Gaenslen A, Swid I, Liepelt-Scarfone I, Godau J, Berg D. Mov Disord 2011;26:653–8. O’Sullivan SS, Williams DR, Gallagher DA, Massey LA, Silveira-Moriyama L, Lees AJ. Mov Disord 2008;23:101–6. Gaenslen A, Swid I, Liepelt-Scarfone I, Godau J, Berg D. Mov Disord 2011;26:653–8.

20 帕金森病的早期管理:非运动症状 一项临床试验证实治疗PD患者抑郁症，普拉克索的疗效优于安慰剂。
许多实验也证实了其它的多巴胺受体激动剂也具有明显的抗抑郁作用。 Barone P, Poewe W, Albrecht S, Debieuvre C, Massey D, Rascol O, et al. Lancet Neurol 2010;9:573–80.

21 帕金森病的早期管理:非运动症状 三环类抗抑郁药（阿米替林，去甲替林）、选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI，氟西汀，帕罗西汀）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（瑞波西汀）在一些研究中已被证明可以改善PD患者的心境和情绪。 焦虑症，包括广泛性焦虑、惊恐发作和社交恐惧症，通常共存与抑郁症和运动波动。抗焦虑剂可能有效，替代品包括多巴胺能药物，尤其是左旋多巴。

22 帕金森病的早期管理:非运动症状 左旋多巴/卡比多巴可以降低夜间自发运动的频率，但可能造成失眠。 褪黑激素可有效改善患者的睡眠质量。
哌醋甲酯可用于治疗PD患者的疲劳，但不包括有多巴胺失调综合征风险的患者。 聚乙二醇有证据可治疗PD患者的便秘。 Zesiewicz TA, Sullivan KL, Arnulf I, Chaudhuri KR, Morgan JC, Gronseth GS, et al. Neurology 2010;74:924–31.

23 帕金森病的早期管理:非运动症状 一项对照试验表明西地那非对PD患者的勃起功能障碍有帮助。

24 帕金森病的晚期管理

25 晚期管理 晚期帕金森病（PD），通常在Hoehn and Yahr 4或5阶段
如果没有帮助则活动受限、严重的运动障碍、跌倒的风险以及认知和精神问题 出现许多并发症如运动波动、运动障碍和进展 在帕金森病的晚期阶段中最麻烦和痛苦的并发症通常在非运动症状，包括精神和认知障碍、自主神经障碍和睡眠障碍 1. Hoehn MM, Yahr MD. Neurology. 1967;17(5):427–442. 2. Hoehn MM. Journal of Neural Transmission. 1983;19, supplement:253–264. 3. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AHV. Lancet Neurology. 2006;5(3):235–245. 1. Hoehn MM, Yahr MD. Neurology. 1967;17(5):427–442. 2. Hoehn MM. Journal of Neural Transmission. 1983;19, supplement:253–264. 3. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AHV. Lancet Neurology. 2006;5(3):235–245.

26 晚期管理：运动障碍-跌倒 跌倒：在晚期PD跌倒的发生率较高（40-70％）
通常因为步态不稳、重心丢失、平衡能力差、体位性低血压，和姿势紊乱如躯干前屈、后退步态，以及抗抑郁药和苯二氮类药物的副作用 跌倒的处理非常复杂，旨在减少所有潜在的危险因素、加强肌肉锻炼、运动和平衡训练、姿势控制训练 Pickering RM, Grimbergen YAM, Rigney U, et al. Movement Disorders. 2007;22(13):1892–1900.

27 晚期管理：运动障碍-Wearing-off
“Wearing-off”是非生理性、波动性多巴胺能刺激的直接后果，它的发生一般是可预测的，随着L-多巴治疗窗口逐渐变窄而出现。 管理策略集中于延长个体L-多巴的剂量的效果而不增加多巴胺能波动性刺激。 包括加药的粉碎剂型，低剂量频繁给药和使用COMT抑制剂（恩他卡朋和托卡朋）、MAO抑制剂（司来吉兰和雷沙吉兰）和多巴胺受体激动剂。 疗效减退(wearing-off)

28 晚期管理：运动障碍-Wearing-off
分解给药是最常用和有效的策略 ，L-多巴最多每天6-7次给药（约3小时的间隔） L-多巴控释制剂替代可能适用于终末期患者 多巴胺激动剂（DAS）理论上可调节症状波动

29 晚期管理：运动障碍-on-off 控制on-off的主要挑战是提高“on”时间而不增加运动障碍。
很晚期PD这可以通过使用L-多巴的液体制剂来实现 甲左多巴（甲基酯左旋多巴）的液体泡腾剂加入卡比多巴是一种具有高溶解度（L-多巴的250倍）的前体药物，它能够迅速地到达小肠被吸收 The drug is approved in certain European countries and currently under phase II investigation in the US. Stocchi F, Fabbri L, Vecsei L, Krygowska-Wajs A, Monici Preti PA, Ruggieri SA. Clinical Neuropharmacology. 2007;30(1):18–24.

30 晚期管理：运动障碍-on-off 通过经皮内镜下胃造瘘术（PEG）便携式十二指肠系统采用左旋多巴/卡比多巴凝胶（Duodopa）持续输注可以具有一定实用价值 阿朴吗啡皮下输注也是患者口服治疗控制不佳症状波动的有效选择

31 晚期管理：运动障碍-运动失调 通常是反复交替动作，在二次给药期间L-多巴的剂量开始前或给药间隔末期发生的 最常用的方法是降低单次左旋多巴剂量
氯氮平，非典型的多巴胺受体拮抗剂，被发现可以有效地减少晚期患者运动障碍 最近的证据表明，美金刚也有效地减少运动障碍 高频subtalamic DBS（DBS-HFS）可能有效 J. P. Bennett, E. R. Landow, and L. A. Schuh, Neurology, vol. 46, pp. 1059–1062,1996. G. J. Gomez Arevalo and O. S. Movement Disorders, vol. 43, pp. 1551–1555, 1993.

32 晚期管理：运动障碍-药物失效 多潘立酮是一种有效的选择
膳食蛋白质的中性芳香族氨基酸可以与L-多巴争夺肠道吸收和血-脑屏障运输，从而限制了它的有效性 低蛋白饮食疗法与晚间蛋白质摄入再分配也是有效策略

33 Therapies in Parkinson‘s disease.--Curr Opin Neurol. 2012
dyskinesia运动障碍Amantadine金刚烷胺 clozapine 氯氮平Quetiapine喹硫平片 topiramate托吡酯Levetiracetam左乙拉西坦lisuride infusion利舒脲副作用;别名:麦角乙脲、麦角脲、Lysuride;利舒脲适应症:用于治疗帕金森病和高泌乳症。Cr fomulation Therapies in Parkinson‘s disease.--Curr Opin Neurol. 2012

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36 晚期管理：非运动症状 近年来关注如何识别和量化晚期PD病人的非运动症状，并且目前也广泛用于临床试验。
比如非运动症状量表（The Non-Motor Symptoms Scale），有30个单元9个维度（心血管疾病，睡眠/疲劳，情绪/认知，感知障碍，注意力/记忆力，胃肠道，泌尿，性功能和杂项）的评估已被证明是评估帕金森病非运动症状严重程度和频率一个有效的、重复性好、准确的工具 K. R. Chaudhuri, P.Martinez-Martin, R. G. Brown et al.Movement Disorders, vol. 22, no. 13, pp. 1901–1911, 2007. P. Martinez-Martin, C. Rodriguez-Blazquez, K. Abe et al, Neurology, vol. 73, no. 19, pp. 1584–1591, 2009.

37 晚期管理：非运动症状-痴呆 以社区为基础的研究报告PD痴呆患者的患病率在28％和44％之间，纵向研究估计高达75％
 认知障碍表现类似路易体痴呆而与阿尔茨海默氏症不同（主要表现在执行功能、视觉空间和注意缺陷），存在认知功能波动 多巴胺能替代药不会导致认知功能的改善甚至可能恶化。 C. H. Williams-Gray, T. Foltynie, S. J. G. Lewis, and R.A. Barker, CNS Drugs, vol. 20, no. 6, pp. 477–505, 2006. M. Emre, Lancet Neurology, vol. 2, no. 4, pp. 229–237, 2003.

38 晚期管理：非运动症状-痴呆 胆碱酯酶抑制剂，可有效地改善认知功能，但它们的耐受性由于外周胆碱能的副作用受到影响，在某些情况下可能恶化运动功能。 卡巴拉汀似乎是最有效的药物，而更具争议的是多奈哌齐。 避免可能加重老年痴呆症的药物，如抗胆碱能药物，以及维持左旋多巴在最低有效剂量。 M. Emre, D. Aarsland, A. Albanese et al.,New England Journal of Medicine, vol. 351, no. 24, pp. 2509–2518, 2004. S. A. Factor, E. S. Molho, G. D. Podskalny, and D.Brown, Advances in Neurology, vol. 65, pp. 115–138, 1995.

39 晚期管理：幻觉和精神病 行为障碍，特别是幻觉、幻想和其他精神病性症状，晚期PD患病率在25至30％
第一步应始终以评估可能诱发或加重精神病药物，如金刚烷胺、抗胆碱药、COMT抑制剂和DA-受体激动剂的作用。这些药物应逐渐减少，以平衡恶化运动功能和精神病 其它伴发病如泌尿系统、肺部感染、脑血管事件和代谢功能障碍，也应认真调查并且治疗 当出现严重精神障碍应降低左旋多巴的剂量，尽管可能加剧帕金森病症状。 B. Ravina, K. Marder, H. H. Fernandez et al.Movement Disorders, vol. 22,no. 8, pp. 1061–1068, 2007.

40 晚期管理：幻觉和精神病 所有传统的抗精神病药如氟哌啶醇、阿立哌唑和氯丙嗪均应避免使用，因为通过拮抗D 2受体加重运动障碍。
二种新型抗精神病药氯氮平和喹硫平在PD病人是相对安全的，因为他们对D1和D4受体亲和力高而对D2受体亲和力低。 Varanese S;Birnbaum Z;Rossi R;Di Rocco A, Parkinsons Dis, 2011,

41 晚期管理：抑郁和焦虑 PD患者抑郁症发生率在40％-60％，是影响PD生活质量的主要决定因素。
镇静性抗抑郁药如三环类（TCA），多种活化的抗抑郁药如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）和血清素 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）是有用的，但由于其抗胆碱能和体位性的负面影响限制用于晚期患者。

42 S-腺苷甲硫氨酸据报道可有效地抗抑郁而不加重帕金森病的病情。
晚期管理：抑郁和焦虑 S-腺苷甲硫氨酸据报道可有效地抗抑郁而不加重帕金森病的病情。 当焦虑持续存在则低剂量的苯二氮类药物是有效的，但可能会导致中晚期患者健忘症和意识障碍从而有跌倒的危险。

43 晚期管理：睡眠障碍 几乎所有晚期PD患者出现睡眠障碍，包括睡眠片断、REM睡眠行为障碍（RBD）、白天过度嗜睡和睡眠 - 觉醒周期改变。
R.A.Hauser, M. N. Wahba, T. A. Zesiewicz, andW. Anderson, Movement Disorders, vol. 15, no. 6, pp. 1269–1271, 2000.

44 晚期管理：体位性低血压 增加液体摄入量，特别是在早晨，应保持在约2升水，并每日建议至少为8克氯化钠。
病人及照顾者的因素可以触发OH症状，应避免体位快速变化或排尿、排便时过度用力。 增加液体摄入量，特别是在早晨，应保持在约2升水，并每日建议至少为8克氯化钠。 应重新考虑降压治疗，血栓弹力袜和腹带包扎有助于减轻症状。 当OH变得更加严重，开始药物治疗如氟氢可的松 和血管活性剂如米多君

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46 帕金森病新治疗方法

47 帕金森病的新兴治疗方法: 给药途径 左旋多巴/卡比多巴肠凝胶 左旋多巴/卡比多巴的新型缓释口服制剂 透皮左旋多巴 肺内吸入剂：阿扑吗啡

48 Apomorphin - Pump Apomorphin in fluctuations of movement Problems
Skin knots Difficult refill each day

49 Duodenal Levodopa- Application
Principals: Liquid preparation of Levodopa / Carbidopa drug percutaneous aproach to the estomac and duodenum Instillation of the drug to duodenum Continuos pump- instillation to prevent peak- doses in the blood

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51 帕金森病的新兴治疗方法:新型多巴胺能药物
新的单胺氧化酶-B抑制剂：沙芬酰胺 新的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（硝基儿茶酚的化合物）：奈比卡朋（BIA 3-202）；BIA

52 帕金森病的新兴治疗方法:非多巴胺能药物 腺苷A2A受体拮抗剂：伊曲茶碱；普瑞丁奈；SYN115
谷氨酸拮抗剂：最近的研究集中在mGluR5拮抗剂和AMPA受体，潜在的物质包括吡仑帕奈、AFQ056和ADX48621。 a-肾上腺素能受体拮抗剂：非帕美唑 血清素激动剂（5羟色胺HT1A受体激动剂）：沙立佐坦、吡氯佐坦

53 帕金森病的新兴治疗方法:基因和细胞治疗 许多形式的基因治疗试验有一定的前途，这些实验设计一般利用病毒载体将基因转移入中枢神经系统。
最近这一技术的大量研究进展涉及传递编码谷氨酸脱羧酶的腺相关病毒载体进入底丘脑核，这一治疗在早期的临床试验中显示患者受益适度。 人类临床试验许多阶段的其它基因治疗,包括产生营养因子、芳香族氨基酸脱羧酸的基因传递，和最近的酶促的多巴胺“制造厂”慢病毒载体传递。

54 帕金森病的新兴治疗方法:基因和细胞治疗 目标包括细胞的钙稳态、氧化应激、线粒体能量生产以及抗凋亡机制，但结果尚未公布。

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58 针灸与蜂毒针灸是帕金森病患者有利的替代疗法
超声为运动障碍的一种新的治疗方法？ 自适应深部脑刺激？ 糖尿病药物对神经退行性疾病的治疗：背景与前景

59 2014新旧指南比较 保护性治疗：单胺氧化酶B型，多巴胺受体(DR)激动剂，大剂量辅酶Q1O
首选药物原则：①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂或加用维生素E；③金刚烷胺；④Stalevo；⑤ 复方左旋多巴 疾病修饰治疗：单胺氧化酶B型，多巴胺受体(DR)激动剂，大剂量辅酶Q1O 首选药物原则： ①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤ Stalevo 晚发或伴智能减退

60 2014新旧指南比较：早期策略

61 2014新旧指南比较：晚期策略

62 2014新旧指南比较：晚期策略

63 M. Parkinson is incurable
M.Parkinson is incurable . The relief of the symptoms and the improvement of the quality of live is the job of the neurologist as well as heart- affection, bladder- problems and constipation. The treatment of the associated symptoms as depression and sleep disorder should be on the psychologist or psychatrist. Thank you for your attention.

64 谢谢！