国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室.

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1 国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室

2 知识点2：喹诺酮类药物概述 沈阳药科大学

3 1. 喹诺酮类药物基本结构: 1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
5 4 3 6 1 2 7 按化学结构分类: 喹啉酸 奈啶酸 增啉酸 吡啶并嘧啶酸 药理学特点： 对大多数需氧性革兰氏阴性菌具有优秀的抗菌活性。某些品种对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星等

4 2. 喹诺酮类抗菌药的发展 自 1962年美国 Sterling－Winthrop研究所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，某些新一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高，主核的改造工程仍在进行中。因而喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势

5 第一代:20世纪60年代初,代表药物: Nilidixic acid (萘啶酸) , Piromidic acid (吡咯米酸) 药理学特征: 抗G-性菌,对G+几乎无作用,在体内容易被代谢,作用时间较短, 有中枢神经毒性.

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7 Cinoxacin (西诺沙星), Pipemidic acid (吡哌酸)
第二代: 20世纪60年代末至70年代末,代表药物: Cinoxacin (西诺沙星), Pipemidic acid (吡哌酸) 西诺沙星 吡哌酸 由于结构中导入了碱性基团哌嗪环,使整个分子的碱性和水溶性增加,增加了与靶酶的亲合力, 从而使抗菌活性增加 对G-,G+性菌都有作用,同时对绿浓杆菌也有效, 体内代谢得到改善. .

8 药理学特点: 广谱, 对支原体、衣原体、军团菌等有作用，药代动力学性质明显改善。
第三代: 20世纪80年代以后 按照药物中所含氟基团的数量可分三类（在结构中增加了氟原子）： （1）单氟化物：Norfloxacin(诺氟沙星,氟哌酸), Ciprofloxacin(环丙沙星) Enoxacin(依诺沙星) 、 Ofloxacin(氧氟沙星)、Pefloxacin(培氟沙星)、Rufloxacin(芦氟沙星)、Levofloxacin(左氧氟沙星). （2）双氟化物：Lomefloxacin(洛美沙星)、MF－961、PD117－5962－2； （3）三氟化物：Fleroxacin(氟罗沙星)、Tosufloxacin(托氟沙星). 药理学特点: 广谱, 对支原体、衣原体、军团菌等有作用，药代动力学性质明显改善。

9 3.喹诺酮类抗菌药的作用机理 通过抑制DNA螺旋酶（DNA gyrase）和拓扑异构酶IV（两者统称为拓扑异构酶）的活性来干扰细菌NDA的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。 拓扑异构酶的作用： 细菌DNA分子的长度往往超过103um，需要形成超螺旋结构（即：DNA双螺旋的自身扭转）才能装配到尺度更小的细胞中去（通常细菌细胞大小只有1～2um）。此外，这一超螺旋过程必须是可逆的，只有这样DNA才能继续发挥翻译、修补、复制等功能。调控DNA分子这种解旋、松弛、断裂，然后重新闭合的特异性蛋白酶就称为拓扑异构酶。 近年来是研究发现：喹诺酮类抗菌药物对G+菌主要作用于拓扑异构酶IV，对G-菌主要作用于DNA螺旋酶

10 4. 喹诺酮类抗菌药的代谢 The quinolones are often well absorbed following oral administration and are highly serum-protein bound. Peak value is 1-2 h after oral administration and keep high concentration in urea for most quinolines. Most metabolic reactions occur at the piperazine rings.

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12 5. 喹诺酮类抗菌药的够效关系（SAR）

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14 6. 典型药物 Norfloxacin(诺氟沙星，氟哌酸） 化学名为1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。 诺氟沙星为第三代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌如绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、淋球菌等有较强抑制作用，其活性比庆大霉素强；对金黄色葡萄球菌的作用也较庆大霉素强。口服吸收迅速，但脑组织中浓度低。临床上主要用于治疗敏感菌所致的尿路、肠道和呼吸道感染。

15 性质：     1． 诺氟沙星分子结构母核为喹啉环，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。         2. 室温下相对稳定，光照下分解，得7位的哌嗪环开环产物，且颜色变深，在酸性下回流可得3位脱羧产物

16 合成路线：

17 工艺改进： 增加了6位氯原子的活性，提高与哌嗪烃化反应的收率

18 其它环合方法：

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20 Ciprofloxacin （环丙沙星） 化学名为1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名环丙氟哌酸。 为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相似。环丙沙星的抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、沙眼衣原体、肺炎支原体、某些厌氧菌、结核杆菌、绿脓杆菌均有效。其抗菌活性比头抱拉啶强8倍。对耐药绿脓杆菌、淋球菌、流感杆菌也有效。脑膜炎时，脑脊液药物浓度可达血药浓度的40%。适用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及革兰阴性杆菌所致的各种感染。

21 合成路线：

22 Levofloxacin(左氟沙星） （S)-(-)-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxylic acid 化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸。 左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，与氧氟沙星相比,左氟沙星的优点主要有：抗菌活性更强,约为氧氟沙星的2倍；水溶性好,是氧氟沙星的8倍,更易制成注射剂；不良反应较氧氟沙星更小,发生率更低。本品具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。

23 The synthetic route of Levofloxacin

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