(Tetracycline Antibiotics)

Presentation on theme: "(Tetracycline Antibiotics)"— Presentation transcript:

1 (Tetracycline Antibiotics)
第十六章 抗生素 第二节　四环素类抗生素 (Tetracycline Antibiotics)

2 抗菌特点与临床应用 广谱抗菌药：对G+、G-细菌有效，对支原体、衣原体、立克次体、螺旋体也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫；对铜绿假单胞菌、病毒、真菌、结核等无效。 对立克次体感染（斑疹伤寒）首选四环素类；对于支原体感染，首选大环内酯类和四环素类；对衣原体感染（沙眼）和螺旋体感染（回归热）首选青霉素类和四环素类 四环素类已经不作为治疗细菌性感染的首选药

3 一、四环素类抗生素的结构 基本骨架为十二氢化并四苯

4 二、化学性质* 以四环素为例 1、两性化合物 酸性的酚羟基、烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2、化学稳定性
二、化学性质* 以四环素为例 1、两性化合物 酸性的酚羟基、烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2、化学稳定性 在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。 在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。

5 a、酸性条件下： C-6上的羟基和C-5α上氢发生消除反应，生成脱水四环素(无活性的橙黄色脱水物)

6 a、酸性条件下： pH 2-6，C4二甲氨基发生可逆的差向异构化反应，某些阴离子如磷酸根等加速其进行。 差向异构体活性消失，毒性增加为四环素的2-3倍。 差向异构体可以进一步脱水生成脱水差向异构体。 以动态平衡互存，需要对其进行控制。

7 b、碱性条件下: 可开环生成具有内酯结构的异构体 C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻 C-6羟基极性大,影响药物在体内的吸收; 使四环素类易发生脱水反应和开环反应而失活.

8 c、与金属离子的反应： 分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物:
与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐; 与铁离子形成红色络合物； 与铝离子形成黄色络合物。 临床上：小儿、孕妇应慎用或者禁用 不能和含金属离子的药物及含钙、铁等金属离子的食物同服。

9 半合成四环素 盐酸多西环素 (Doxycycline Hydrochloride) 又称为盐酸强力霉素
化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除了羟基： 化学稳定性增加，亲脂性增强，为长效四环素，一天用药一次。 四环素类适应症的首选药

10 二、四环素类药物的构效关系 6位碳以硫原子替代，抗菌作用增强，长效、抗菌谱广等，但其作用机制改变为干扰细胞质膜功能，但毒副作用比较大。
A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。 5-9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质 C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。

11 三、作用机制和耐药性 作用机制： 与细菌的核糖体30s亚基在A位点结合，阻止了氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长，抑制蛋白质的合成。
产生四环素类药物泵出基因； 促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强； 细菌产生灭活酶。