BIOTECHNOLOGY 药品注册培训 许伟明 2012.08.

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1 BIOTECHNOLOGY 药品注册培训 许伟明

2 问题 一、是否熟悉或者基本熟悉药品注册管理法律、法规和药品注册的技术要求？

3 问题 二，知道或者基本知道对每一项申报资料的技术要求和药审中心对每项申报资料审评的关注重点在哪里？

4 问题 三、有木有以各种方式同药审中心沟通过，比如电话咨询，预约沟通，参加新药评审会议等？

5 问题 四、是否了解CDE各部门分工情况和责任人员？

6 问题 五、是否经常上CDE网站？

7 问题 六、有没有仔细看过SFDA发布的技术指导原则、技术要求和标准？

8 问题 七、最后一个问题，国家药监局十七号令和二十八号令是什么，有何区别？

9 目录 第一章：新药注册要求和程序 第一节：药品注册概述 第二节：新药注册管理 第三节：进口药品、仿制药品、非处方药的注册管理
第四节：药品补充申请和再注册 第五节：药品注册有关规定与法律责任

10 目录 第二章 新药注册申报资料的技术要求

11 目录 第三章：国际注册的基本知识 FDA认证 COS认证 CTD文件简介

12 第一章 第一节 药品注册概述 知识要求： 掌握药品注册的概念与分类、新药与药品注册标准的概念及药品批准文号的识别
第一节 药品注册概述 知识要求： 掌握药品注册的概念与分类、新药与药品注册标准的概念及药品批准文号的识别 熟悉药品注册标准的管理、新药的技术转让、《进口药品注册证》、《医疗产品注册证》、新药证书号格式 了解新药的申报与审批程序与操作步骤、药物研究的分类

13 药品申报和审批的有关法规和要求 1. 国家法律 ！中华人民共和国药品管理法 2. 部分规章
！中华人民共和国药品管理法  2. 部分规章 新药审批办法、新生物制品审批办法、 新药保护和技术转让的规定、 仿制药审批办法 、 进口药品管理办法  同时，对药品研制、临床和生产全过程，国家药品监督管理局出台了规范性要求：？ Good Laboratory Practice ，GLP，Good clinical Practice，GCP， Good Manufacturing Practice ，GMP

14 3. 技术指导性文件 为帮助和指导新药研制单位用科学规范的方法开展新药研究申报工作，参照发达国家标准，结合我国的实际，对新药研究的技术要求做了详细的规定，他们虽不是法规，但根据这些规定就能得到可靠的研究结果，同时，也是药审、药政机构审批的依据。 新药（西药）临床前药学、药理学和毒理学评价指导原则 新药（西药）临床研究指导原则 中药新药研究指南

15 药品审评和注册的管理机构 国家药品监督管理局药品注册司：负责起草有关规章并组织实施药品审评和注册的管理机构，代表国家药品监督管理局收审、下达审评任务、批准、发证  。 国家药品监督管理局药品审评中心：负责新药、进口药和仿制药品的技术审评工作  中国药品生物制品检定院：对生物制品、第一类化学药品、第一类中药新药、根据国家保密法已确定密级的中药改变剂型、或增加新的适应症的品种，两家以上生产需统一质量标准的同一品种和进口药品，进行质量标准实验室技术复核，新药的标准品、对照品的标定和分发

16 国家药典委员会：负责新药试行质量标准转正的技术审核工作
国家中药保护委员会 省级、自治区、直辖市药品监督部门：负责受理辖区内新药、仿制药，并完成初审工作。

17 国家食品药品监督管理局令 第28号 《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起实施。 局长：邵明立 二00七年七月十日

18 一、药品注册的含义及有关术语 药品注册术语
药品注册：：指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。 药品注册申请人：指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构 药品注册申请：包括新药申请、仿制药品申请、进口药品申请、补充申请、再注册申请

19 4、新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。
已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。 5、进口药品申请：是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册 6、仿制药品申请：是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。

20 7、补充申请：是指新药申请、已有国家标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。
8、药品的再注册：支队药品批准证明文件有效期满后军需生产、进口的药品实施的审批过程。 9、进口药品分包装：药品在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、黏贴标签 和我们关系不大，但对企业很重要！

21 第二节 新药注册管理

22 药品注册管理的目的意义 把握药品质量，确保用药安全有效 鼓励创新，促进开发新药 加快审批进度，促进科学发展

23 一、新药的定义和注册分类 （一）新药的定义 新药：系指未曾在中国境内上市销售的药品。 已生产的药品①改变剂型、②改变给药途径的，亦按新药管理

24 （二）新药分类 1、中药、天然药物注册分类 （1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物中提取的有效成份及其制剂；
（2）新发现的中药材及其制剂； （3）新的中药材代用品； （4）药材新的药用部位制成的制剂； （5）未在国内上市销售的从从植物、动物、矿物中提取的有效成份及其制剂； （6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂； （7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂； （8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂； （9）仿制药

25 2、化学药品： (1).未在国内外上市销售的药品： 1.1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；
1.2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 1.3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 1.4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； 1.5）新的复方制剂； 1.6）已在国内外上市销售的制剂增加国内外均未批准的新的适应症。

26 （2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； 2）已在国外上市销售的复方制剂； 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 （4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 （5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 （6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。

27 3、治疗用生物制品 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。
5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。

28 9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的 制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、 消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。
10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15.已有国家药品标准的生物制品。

29 二、新药申报资料项目 综述资料： 药学研究资料： 药理毒理研究资料： 临床试验资料：

30 三、新药临床前研究 （一）临床前研究内容 1、药学研究：
包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。 中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究； 生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 2．药理研究：一般药理试验，主要药效学试验，动物药代动力学试验等 3．毒理研究：急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验等

31 三、新药临床前研究 （二）临床前研究的要求
药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》即GLP。

32 四、新药的临床研究 药物临床研究必须经SFDA批准后实施。 药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。

33 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。
（一）临床试验的分期及最低病例数要求 临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 （1）Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 要求：开放试验； 病例：20-30例。

34 （2）Ⅱ期临床试验 治疗作用初步评价阶段。 要求：盲法对照试验； 病例：≥100例。

35 （3）Ⅲ期临床试验 治疗作用确证阶段。 要求：盲法对照和开放试验； 病例：试验组≥300例。

36 （4）Ⅳ期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等 要求：开放试验； 病例：≥2000例

37 2、生物等效性试验： 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。 要求：盲法或开放试验；病例：18-24例

38 （二）药物临床试验的质量管理 药物临床试验场所 申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验 临床研究用药制备和使用管理
临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售。

39 （二）药物临床试验的质量管理 按时向药品监督管理部门报送资料临床研究方案及相关资料
应按规定在临床研究实施前报送SFDA和省级药品监督管理局。申请人完成每期临床试验后，应提交临床研究和统计分析报告。临床研究时间超过1年的，申请人每年都应提交研究进展报告。药学研究年度报告！

40 （二）药物临床试验的质量管理 临床研究批文的有效时限 药物临床研究被批准后应当在2年内实施，逾期作废，应当重新申请。 保障受试者安全
临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省级药品监督管理部门，可以责令暂停或终止临床研究。

41 五、新药的申报与审批 （一）新药申报与审批程序 新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。 省级药品监督管理部门负责初审
指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核 SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评

42 （二）新药审批有关规定 1．对报送材料的要求 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；
引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等； 未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。 外文资料应当按照要求提供中文译本。

43 （二）新药审批有关规定 2．联合研制的新药申报
多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。 除加快审批创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。

44 （二）新药审批有关规定 3、新药临床研究的审批程序
申请人填写《药品注册申请表》→省FDA ：形式审查、现场考察→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评→《药物临床研究批件》

45 （二）新药审批有关规定 4、新药报生产的审批程序
申请人报送临床研究资料等→省FDA ：形式审查、现场考察、抽连续3批样→省药检所：注册检验→SFDA：予以受理发受理通知单→全面审评→《药物注册批件》 →新药证书，同时发布药品注册标准和说明书→（具《药品生产许可证者》）药品批准文号 样品生产要求：在具有《药品生产许可证》、《药品GMP》认证证书的车间生产

46 （二）新药审批有关规定 5．新药的药品说明书 药品说明书由SFDA根据申请人申报的资料核准。
药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。 药品说明书必须按照SFDA的规定印制。

47 六、新药监测期的管理 （一）新药的监测期 SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口。 新药进入监测期后，SFDA不再受理其他申请人同品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应当将已经收到的申请退回申请人。 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。

48 六、新药监测期的管理 监测期内的新药，药品生产企业应当经常考虑生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。 省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告SFDA。

49 （三）涉及监测期新药其它药物的申请审批 设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。 新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。

50 （三）涉及监测期新药其它药物 的申请审批 新药进入监测期时，SFDA已经受理但尚未批准其他申请人药物临床研究的，该项申请应当予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提出已有国家标准的药品注册申请。

51 七、新药的技术转让 新药技术转让，是指新药证书的持有者，将新药生产技术转让给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为。

52 七、新药的技术转让 新药技术转让时，应当一次性转让给一个药品生产企业。受让的药品生产企业由于特殊原因不能生产的，新药证书持有者可以持该受让方放弃生产该药品的合同或者有关证明文件，将新药技术再转让一次。原受让方已就该新药取得药品批准文号的，国家食品药品监督管理局应当按照规定注销其药品批准文号。

53 七、新药的技术转让 接受新药技术转让的企业不得将该技术再次转让
接受新药技术转让的药品生产企业必须持有《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书。新药技术转让涉及的新药应当与受让方《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围和认证范围一致。

54 第三节 进口药品、仿制药品、非处方药的注册管理
第三节 进口药品、仿制药品、非处方药的注册管理

55 一、进口药品注册管理 （一）申请进口药品的要求 1、获得上市许可或经SFDA批准
2、符合GMP 申请进口的药品应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国《药品生产质量管理规范》的要求 3、药包材、原辅料来源合法：

56 （二）申请审批程序 填写《药品注册申请表》，报送有关资料、样品、相关证明文件→SFDA→SFDA形式审查→受理，发给受理通知单→中检所药品注册检验（→SFDA现场考察）→复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDA → SFDA全面审评→批准临床研究 临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、补充资料→SFDA→全面审评→发给《进口药品注册证》或《医药产品注册证》。

57 （三）进口药品再注册 《进口药品注册证》或《医药产品注册证》有效期5年。有效期届满前6个月提出再注册申请。

58 （四）进口药品分包装的申报与审批 1、定义 指药品已在境外完成最终制剂过程，在境内由大包装改为小包装，或者对已完成内包装的药品进行外包装，放置说明书、粘贴标签等。

59 （四）进口药品分包装的申报与审批 2、进口药品分包装有关要求 （1）申请进行分包装的药品已经取得了《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》；
（2）该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种； （3）同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，期限一般不超过5年 （4）必须持有《药品生产许可证》，并取得GMP认证证书；分包装的药品应当与受托方《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围一致。 （5）除片剂、胶囊剂外，分包装的其他及剂型应当在境外已完成内包装。

60 （四）进口药品分包装的申报与审批 3、申请与审批程序
（1）境外制药厂商应当与境内的药品生产企业签订合同后，向境内药厂所在地省级药监局提出申请； （2）省级药监局在规定时限内完成审核，报送SFDA； （3）SFDA对资料进行审查，符合规定的发给药品批准文号；

61 （四）进口药品分包装的申报与审批 4、药品分包装有关规定 （1）分包装的药品应执行进口药品注册标准
（2）分包装的前3批产品应当送SFDA指定的药品检验所检验合格后方可销售 （3）包装、标签说明书执行SFDA的有关规定，同时标明分包装的批准文号和进口药品注册证号

62 （四）进口药品分包装的申报与审批 分包装药品不在境内销售使用的，由进行包装的境内药品生产企业向所在地省药监局提出申请，经批准后方可进行包装，并向SFDA备案，但不发给药品批准文号。

63 二、仿制药品的申报与审批 （一）申请人条件
申请人应当是持有《药品生产许可证》、《GMP》认证证书的药品生产企业。所申请的药品应当与《药品生产许可证》和《GMP》认证证书中载明的生产范围一致。

64 二、仿制药品的申报与审批 （二）仿制药品的条件
仿制药指具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格、相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

65 二、仿制药品的申报与审批 （三）临床试验 申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。
需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验。 在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。

66 二、仿制药品的申报与审批 （四）申请审批程序
申请人填写《药品注册申请表》→省FDA ：形式审查、现场考察、抽连续3批样品→省药检所样品检验→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评（→需临床研究者：《药物临床研究批件》→临床研究结束报送有关资料）→ SFDA发《药品注册批件》对符合规定的，发给药品批准文号 《GMP》认证证书中载明的生产范围一致。

67 三、非处方药的申报与审批 （一）非处方药的申报规定
申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项。 申请仿制的药品属于同时按处方药和非处方药管理的，申请人可以选择按照处方药或者非处方药的要求提出申请。

68 （二）非处方药的申报与审批 属于以下情况的，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的，按照非处方药审批和管理；不符合非处方药有关规定的，按照处方药审批和管理。 1、经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品； 2、使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。

69 （三）非处方药的其他规定 非处方药的注册申请，其药品说明书和包装标签应当符合非处方药的有关规定。
进口的药品属于非处方药的，适用进口药品的申报和审批程序，其技术要求与境内生产的非处方药相同。

70 第四节 药品补充申请和再注册

71 一、药品补充申请的申报与审批 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。
补充申请的申请人，应当是药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人

72 一、药品补充申请的申报与审批 （一）申报 申请人应当填写《药品补充申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送有关资料和说明。
进口药品的补充申请，申请人应当向国家食品药品监督管理局报送有关资料和说明，提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件。

73 一、药品补充申请的申报与审批 （二）审批 修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同时通知申请人。 修改药品注册标准的补充申请，必要时由药品检验所进行标准复核。

74 一、药品补充申请的申报与审批 改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理并审批，符合规定的，发给《药品补充申请批件》，并报送国家食品药品监督管理局备案；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。 按规定变更药品包装标签、根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请，报省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。

75 一、药品补充申请的申报与审批 进口药品的补充申请，由国家食品药品监督管理局审批。其中改变进口药品制剂所用原料药的产地、变更进口药品外观但不改变药品标准、根据国家药品标准或国家食品药品监督管理局的要求修改进口药说明书、补充完善进口药说明书的安全性内容、按规定变更进口药品包装标签、改变注册代理机构的补充申请，由国家食品药品监督管理局备案。

76 二、药品的再注册 （一）定义 药品的再注册，是指对药品批准证明文件有效期满后继续生产、进口的药品实施的审批过程。 （二）主管机关
药品生产企业向省DA提出，填写《药品再注册申请表》，并提供有关申报资料。 进口药品的再注册申请由申请人向SFDA提出。

77 （三）不予再注册的情形 1、未在规定时间内提出再注册申请的； 2、未完成SFDA批准上市时提出的有关要求的； 3、未按照要求完成IV期临床试验的； 4、未按照规定进行药品不良反应监测的； 5、经SFDA再评价属于淘汰品种的； 6、按照《药品管理法》的规定属于撤销药品批准证明文件的； 7、不具备《药品管理法》规定的生产条件的； 8、未按规定履行监测期责任的； 9、其他不符合有关规定的。

78 第五节 药品注册有关规定与法律责任

79 一、药品注册检验的管理 （一）定义 申请药品注册必须进行药品注册检验。 药品注册检验，包括对申请注册的药品进行样品检验和药品标准复核。
1、样品检验：是指药品检验所按照申请人申报的药品标准对样品进行的检验。 2、药品标准复核：是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。

80 药品注册检验由省级药品检验所承担。进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施。
3、机构及分工 药品注册检验由省级药品检验所承担。进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施。 以下药品的注册检验由中国药品生物制品检定所或者SFDA指定的药品检验所承担： 1、未在中国境内上市销售的从从植物、动物、矿物中提取的有效成份及其制剂； 2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； 3、生物制品、反射性药品； 4、SFDA规定的其他药品。

81 二、药品注册标准的管理 1、国家药品标准：国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括SFDA颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准。 2、药品注册标准：是指SFDA批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。

82 二、药品注册标准的管理 3、药品注册标准的要求 药品注册标准不得低于中国药典的规定。 药品注册标准的项目及其检验方法的设定，应当符合中国药典的基本要求、国家食品药品监督管理局发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。

83 二、药品注册标准的管理 4、药品标准物质 是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。 中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准物质。中国药品生物制品检定所可以组织有关的省、自治区、直辖市药品检验所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质。

84 三、标签和说明书 药品说明书和标签由申请人提出，国家食品药品监督管理局药品审评中心根据申报资料对其中除企业信息外的内容进行审核，在批准药品生产时由国家食品药品监督管理局予以核准。

85 四、法律责任 一）药品监督管理部门及其工作人员 的法律责任
1、药品监督管理部门及其工作人员违反本法的规定，有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正；情节严重的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分：

86 四、法律责任 2、药品监督管理部门及其工作人员在药品注册过程中索取或者收受他人财物或者谋取其他利益，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。

87 四、法律责任 3、药品监督管理部门在药品注册过程中有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任： （一）对不符合法定条件的申请作出准予注册决定或者超越法定职权作出准予注册决定的； （二）对符合法定条件的申请作出不予注册决定或者不在法定期限内作出准予注册决定的； （三）违反本办法第九条的规定未履行保密义务的。

88 （二）药品注册申请人违法的法律责任 1、申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的，药品监督管理部门不予受理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对申请人给予警告；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处1万元以上3万元以下罚款，3年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。 　　药品监督管理部门对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。

89 四、法律责任 2、申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的，国家食品药品监督管理局对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理其申请；已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，5年内不受理其申请，并处1万元以上3万元以下罚款。

90 四、法律责任 3、《药品生产许可证》被依法吊销或者缴销的 ，由国家食品药品监督管理局注销药品批准文号，并予以公布
4、在药品注册中未按照规定实施《药物非临床研究质量管理规范》或者《药物临床试验质量管理规范》的，依照《药品管理法》第七十九条的规定处罚。

91 四、法律责任 5、药品检验所在承担药品审批所需要的检验工作时，出具虚假检验报告的，依照《药品管理法》第八十七条的规定处罚。
6、根据本办法第二十七条的规定，需要进行药物重复试验，申请人拒绝的，国家食品药品监督管理局对其予以警告并责令改正，申请人拒不改正的，不予批准其申请。

92 四、法律责任 2、申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的，国家食品药品监督管理局对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理其申请；已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，5年内不受理其申请，并处1万元以上3万元以下罚款。

93 药品注册申请资料的形式要求(1) □注册申请资料报送2+1套(两套完整资料，第三套为《办法》附件二申报资料项目的第一部分综述资料）。二套资料应当全部是原件。 申请表4份，第一套资料中放两份，其余每套资料中放一份。 □补充申请资料报送2套，一套资料应当全部是原件。

94 药品注册申请资料的形式要求(2) □资料按套装入档案袋 □档案袋正面：药品名称 本袋所属第×套第×袋每套共×袋 本袋内装入的资料项目编号
申请申请人名称 药品代理机构名称 ☆省局报送资料前应将省局发给的原始编号、申请编号写在档案袋正面和申请表右上角。 ☆国家局受理后，应将国家局的受理号标注在档案袋封面和申请表右上角。

95 药品注册申请资料的形式要求(2) 资料封面样稿 注册分类： 资料项目编号： 药品名称 资料项目名称 研究机构名称：（加盖公章）
注册分类： 资料项目编号： 药品名称 资料项目名称 研究机构名称：（加盖公章） 研究机构地址： 研究机构电话： 研究机构主要研究者姓名：（签字） 试验者姓名： 试验起止日期： 原始资料的保存地点： 联系人姓名、电话： 各申请人机构名称：（分别加盖公章

96 药品注册申请资料的形式要求(3) 申报资料的整理： □申报资料按规定的资料项目序号编号 □使用A4幅面纸张，5号～4号宋体字打印
□按部分装订资料 □封面依次打印如下项目： 资料项目编号， 药品名称，资料项目名称,研究机构名称（加盖公章）及其地址、电话，研究机构主要研究者姓名（签字）和试验者姓名，试验起止日期，原始资料的保存地点和联系人姓名、电话，各药品注册申请人名称、药品代理机构名称（分别加盖公章）。

97 资料封面样稿 注册分类： 资料项目编号： 药品名称 资料项目名称 研究机构名称：（加盖公章） 研究机构地址： 研究机构电话： 研究机构主要研究者姓名：（签字） 试验者姓名： 试验起止日期： 原始资料的保存地点： 联系人姓名、电话： 各申请人机构名称：（分别加盖公章）

98 药品注册申请资料的形式要求(4) 申报资料形式要求： □每套申报资料排列顺序： 申请表 省局审查意见 现场考察报告
药检所检验报告及复核意见（如有） 申报资料目录 按项目编号排列的申报资料

99 药品注册申请表（1） 药品名称：化学药品应按照国家药典会确定的药品通用名称填写，没有确定通用名的，应及早向药典会申请确定。
申请已有国家标准药品的注册，不要填写申请商品名。 规格：一个制剂规格填写一份表，不同的包装规格可填写一份表。

100 药品注册申请表（2） 申请人：新药的注册申请人，必须填写新药证书申请人机构2，与机构1重复，也应填写。
申请已有国家标准药品注册的申请人，只能填写药品生产企业（机构1），与所附的机构证明性文件一致。 注册负责人应签字。 各申请人机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。 申请表应经省局经办人审查，经办人签字、日期，确保项目填写正确，各页的数据核对码一致。省局编号、申请编号不应漏写。

101 药品补充申请表 申请表填写内容为拟变更内容。 第30项“补充申请的内容”应详细填写拟变更的内容，并与31项“原批准注册的内容”相对应。
集团内品种调整：调出方：填19项原生产企业名称项。调入方：填机构1。集团公司：填机构2。 上述三家机构均需加盖公章、法定代表人签字、日期。申请事项填“其他”。 省局审查，经办人签字、日期（同药品注册申请表）。

102 省局审查意见表 应对规定项目逐项、完整地填写。如受理日期、通知检验日期。
形式审查意见和其他审查意见项目应尽量详细反映省局审查工作的情况和该项申请存在的问题。 注意加盖省局公章、注明签发日期。不要使用注册专用章。

103 现场考核报告（1） 现场考核地址应为考核到的样品试制的实际地址，包括区、路及门牌号，不可仅以机构名称代替。
样品批号应包括自检报告中的样品批号。 申请已有国家标准药品的注册，中试样品的试制应在生产单位完成。无论是否需进行临床研究，与新药的注册申请生产一样，需报告至少三批样品。

104 现场考核报告（2） 检验日期应为从开始检验到检验结束的时间段。 试制量填写实际试制量，不可填写理论值。
注意加盖省局公章、注明签发日期。不要使用注册专用章。

105 证明性文件 根据《办法》附件二申报资料项目说明的规定，证明性文件包括：
申请人合法登记证明文件：《营业执照》、《药品生产许可证》、GMP证书，均为复印件。 申请的药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。 如为特殊药品须提供国家局安监司的立项批复。 申请新药生产时应当提供《药物临床研究批件》。 直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

106 证明性文件-申请人合法登记证明文件 新药： 药品生产企业：药品生产许可证、企业营业执照、按GMP实施规划要求提供GMP证书，均为复印件。
新药证书申请人：企业营业执照、事业单位法人证书等由登记管理机关依法出具的登记证明，均为复印件。

107 证明性文件-申请人合法登记证明文件 已有国家标准药品： 药品生产许可证、营业执照、GMP证书复印件。
新开办企业或新建车间或新增剂型，须提供立项批复，且药品生产许可证必须具备相应剂型的生产范围。

108 证明性文件-不构成侵权声明 申请人对他人的已有专利不构成侵权的保证书内容包括：
（1）所提供申请的药物、处方、工艺等，对他人的专利不构成侵权。 （2）根据《办法》第十一条，保证书中应承诺对可能的侵权后果负责。

109 证明性文件-包 材 注 册 证 如申报新药和已有国家标准药品注册时，所使用包材尚未批准注册，应提供国家局的注册受理通知单。
申报“变更直接接触药品的包装材料或容器”的补充申请时，应提供包材注册证。

110 证明性文件-中 保 办 检 索 单 申请已有国家标准的中药注册和申请已有国家标准中药增加规格，需提供国家中药品种保护办公室近期出具的中药品种保护检索单原件。

111 原料药的合法来源证明文件 根据《办法》附件二要求，原料药的合法来源证明文件包括：
原料药生产企业的《营业执照》、《药品生产许可证》、GMP证书、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件。 使用进口原料药的，应当提供《进口药品注册证》、口岸药检所检验报告书、药品标准等复印件。

112 原料药的合法来源证明文件中应注意的问题 原料药批准证明文件，属换发文号的应提供换发批准文号的文件。 原料药正在申报注册的，应提供国家局的注册受理通知单或省局对该原料药的审查意见表。 购货发票：发票日期和购买数量与现场考核报告的日期和试制量不能矛盾。

113 已有国家标准药品的品种资格 国家正式标准，不属于临床公告或新药保护期、过度期、监测期的品种，试行标准不能申报。
有进口注册标准，也受临床公告或新药保护的限制。

114 第二章 国际注册基础知识

115 药品国际注册的定义： 药品国际注册是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口国对进口药品注册等级管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。

116 2. 分类 药品国际注册的分类： 1) 按区域分： 美国注册（简称FDA注册）； 欧洲药典委员会注册（即COS）；
2. 分类 药品国际注册的分类： 1) 按区域分： 美国注册（简称FDA注册）； 欧洲药典委员会注册（即COS）； 出口到欧洲的某个国家（即EDMF）； 世界上其它国家的注册（如在印度，日本，南非，俄罗斯等国的注册）。

117 2)按种类分： FDA注册； 申请COS； 申请EDMF号. 3)按注册药品的使用对象分： 人用药注册，即DMF注册; 兽用药注册，即VMF注册.

118 3. FDA、COS和EDMF相关内容 1) FDA的相关内容： a. FDA 简介
FDA即美国食品与药物管理局的英文缩写，全称US Food and Drug Administration。FDA成立于1906年，现有职工约7500人，其中药品局约300人。FDA隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械及诊断品等的管理。

119 FDA的相关内容 b) FDA管制要求 FDA要求所有的外国厂商（化妆品除外）在进入美国市场以前进行生产设施及产品注册，以便于FDA对产品的全称跟踪与监控。FDA是一执法机构而非服务机构。

120 FDA的相关内容 New Drug Development Process 新药的研发过程
1. Research & Development (研究和开发） 2. Pre-clinical Studies （药理毒理研究） 3. Investigational New Drug (IND) Phase I, II, III Clinical Trials （临床试验） 4. New Drug Application (NDA) （新药申请） 5. Post-marketing （新药批准后的市场调查跟踪） Post-approval changes （批准后的生产工艺变更）

121 临床试验申请(IND) 药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制(CMC) 药物描述，包含
化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性 药物产品，包含 所有的组分，非活性物几其可能的替代品 药物成分的含量及可能的变动 药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性 有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述 标签 环境影响评估或者声明环境影响甚微

122 临床试验申请(IND) 药理和毒理信息 已有的经历 其他信息 药物依赖性及可能的滥用 孩童使用的有效性与安全性 其他

123 临床试验申请(IND) 可以进行临床试验 可以将试验药物送交临床试验人员 临床试验年度报告 FDA发出暂停令
FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效 可以进行临床试验 可以将试验药物送交临床试验人员 临床试验年度报告 试验暂停 FDA发出暂停令 试验对象受伤害的风险太高 试验人员的资质不够 试验人员手册有误导性或错误，或者不完备 试验对象代表性不能保证

124 临床试验申请(IND) FDA/申请方的第二期临床试验结束会议 药物上市前期会议(Pre-NDA Meeting) 讨论第三期临床实验
讨论临床试验未解决的问题 确定有关药物有效性的研究 确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性 讨论药物上市申请

125 新药申请(New Drug Application) (NDA)
总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等)及信息 标签，包括用药指南 药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用 国外上市的历史 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称CMC) 该药物的非临床试验药理及毒理试验 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability) 临床试验数据及分析 结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监测手段

126 新药申请 (NDA) 技术部分 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段
药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法， 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法 包含用来试验生效性和生体等同性的batch record及总制造记录 环境影响分析 非临床试验药理及毒理试验结果 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability) 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息 临床试验数据及分析 儿童使用试验

127 新药申请 (NDA) 样品及标签 病例报告 四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品 药品包装 存档用副本必须包括
三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析 对样品的描述 12份药品标签或4份标签草案 病例报告 包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告 每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告

128 FDA审批程序 FDA收到新药申请后60天内决定该申请是否入档(filing an application)
批准(approval letter) 在…条件下可批准(approvable letter) 提供申请方听证机会 不可批准新药申请(not approvable letter)

129 FDA审批程序 FDA不批准新药申请 申请人在FDA寄出approvable或者not approvable信之后10天内对新药物申请提出修正或者通知FDA将修正新药申请(此举被视同延长审批期，最多180天)，或者在10天内要求FDA给予听证的机会，该听证会在60天内举行 申请人如果在10天内不作发应，该新药申请视同撤消

130 FDA审批程序 FDA拒绝新药申请的理由(21 CFR 125(b) 药物的制造及质量控制无法确保药物的认定、强度、质量、纯度、生效性
该申请有关确保药物在所述的用药条件下的安全性的信息不足 试验证明药物不安全或无法保证其安全性 有关该药物安全性的信息不充分 该药物的有效性证据不足 药品的标签有误导性 新药申请有不实内容 新药申请无生效性或者生体等价性数据

131 ANDA新药申请 ANDA新药申请的基础 一般是一个已标列的药物(Listed Drug，俗称FDA黄页)
所标列药的相关信息，包括药名、剂型、剂量， 指出该标列药物是否有市场独有权 医疗用途 指出该标列药物标签上所列的医疗用途已被批准 以ANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证

132 ANDA新药申请 活性成分 对单方药品，指出该药的活性成分与标列药物的活性成分等同
对复方药品，指出除已批准的更换申请中活性成分外，其他活性成分与该标列药物一致 用药途径、剂型、剂量 指出信息说明除已批准的更换申请中的变化之外 如果用药途径、剂型、剂量与该标列药物不同，提供相关信息(与已批的更换申请一致)

133 ANDA新药申请 生体等价性(bioequivalence) 提出信息说明ANDA新药与该标列药物生体等价
就每一个生体等价试验提出其分析方法与统计方法的描述

134 2) COS相关内容： a.COS简介 欧盟委员会规定，任何想要进入欧盟市场的原料药，都应该得到主管部门颁发的销售许可证明。欧洲药典适用性证书(Certificate of Suitability)，简称COS或CEP，就是由欧洲药典委员会批准的一种原料药质量符合欧洲药典标准的证书。拥有COS证书，表明该原料药采用欧洲药典的有关专论，能够检查药物原料、辅料，证明其适用于药物制剂的生产。

135 b. COS的目的 COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药的质量符合最新的欧洲药典要求。申请人只要获得了COS证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并提供证书复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在35个欧洲药典委员会成员国中的任一国上市。

136 d. COS申请基本流程 按CTD格式编写EDMF文件； 将申请表和申请文件递交给欧盟药品质量指导委员会(EDQM)，并缴纳审查费3000欧元； 按指定方式向EDQM认证秘书处寄送2批足够量的(一般为10克左右)具有商业代表性的样品进行全检； 认证秘书处核实收到的申报文件的完整性后，于八天内寄出收函通知。并在4个月内指定主评审专家和助理对文件进行审阅； 若通过审核的话，秘书处于第5个月内作出结论并颁发COS证书； COS有效期为五年，有效期满前6个月应进行更新； 若EDQM认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，厂家需支付检查费用5000欧元。 完成一个COS认证过程大约需要两年时间，最快也要一年半，其中编写COS文件大约需6~9个月的时间。

137 3) EDMF的相关内容 a. EDMF简介 欧洲药物管理档案(EDMF，即European Drug Master File)，是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药基本情况的支持性技术文件，又称原料药主文件档案(ASMF，即Active Substance Master File)。

138 EDMF适用于以下三类原料药的申请： --仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成 员国的 药典之中； --已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典 之中； --包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下 药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。EDMF的变动和更 新

139 5. ICH CTD格式的DMF : 1) ICH简介及其影响
ICH的全文是International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，即“人用药品注册技术要求国际协调会”，它是由欧洲联盟、日本和美国三方的药品管理部门和生产部门组成，六个参加单位分别是：欧洲联盟(EU)、欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制药工业协会(JPMA)、美国食品与药品管理局(FDA)和美国药物研究和生产联合会(PRMA)。ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。

140 世界各国对药品注册的技术要求各不相同，这不利于国际贸易及技术交流，在药品的安全性、有效性和质量方面得不到应有的保证。ICH打破了国与国的界限，从病人利益出发，以高科技为依托，收集来自管理部门和药物研究开发部门各方面专家的意见，制订出统一的技术要求，这无疑有利于促进药品研究、开发、生产和管理，有利于提高新药上市的质量。

141 2) CTD Format DMF内容 CTD Format (Common Technical Document Format)，即通用技术文件格式，它是一种欧盟，日本和美国三方认可的编写文件的格式。 进行FDA注册时的DMF不分公开部分和保密部分，所以通常所说的DMF是指美国DMF，而欧洲DMF常称为EDMF。

142 DMF 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学 原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生 产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和 贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保 证的。

143 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品； III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料 和临床数据资料。

144 国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、 相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、 产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成 品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。

145 上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知 函并颁发给一个DMF登记号。

146 第三章 新药注册申报资料基本技术要求

147 新药注册申报资料基本技术要求 申请注册新药： 按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～30（资料项目6除外） 临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1～6、资料项目12和14、临床试验资料28～32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列

148 对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理报送资料项目1～30的全部资料
新药注册申报资料基本技术要求 对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理报送资料项目1～30的全部资料 同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。

149 申请注册已有国家标准的药品： 新药注册申报资料基本技术要求 按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～16和28～30。
需进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料项目28～32以及其他变更和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。

150 新药注册申报资料基本技术要求 新药申报分三类： A：申报临床 B：申报生产 C：仿制药的申报

151 1号资料：药品名称 A：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会的复函 B：同A C：同A外，需提供：国家标准 注：不允许有商品名

152 2号资料：证明性文件 A： 药品生产企业：“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）
新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明 专利查询报告、不侵权声明 特殊药品：SFDA安监司的立项批件

153 2号资料： 制剂用原料药的合法来源（一套） 直接购买： a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致）
b、原料的批准证明文件 （《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发文号的文件等 ） c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告 d、购货发票 （赠送的，提供相关证明 ） 新增：申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的，不批准 e、购销合同或供货协议复印件

154 2号资料： 商标查询单或商标注册证 （可推迟至报生产） 直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单
委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。 相关证明性文件的变更证明文件 申请申报OTC的证明文件等 需由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件

155 2号资料： B：同A，还提供： C：同A（如有临床同B）；无商品名、商标的查询单 临床批件 临床试验用药的质量标准
中检所出具的制备标准品的原材料受理单（原料） 新开办企业、新建车间或新增剂型，在取得载明相应生产范围的《生产许可证》后方可申报生产 C：同A（如有临床同B）；无商品名、商标的查询单

156 3号资料：立题目的与依据 A：分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格的依据） 品种基本情况 立题背景 品种的特点 国内外有关该品种的知识产权等情况 综合分析 参考文献 新增要求：制剂研究合理性和临床使用必需性的综述

157 3号资料 B：同A C：同A，特别阐述清楚规格（仿制全部规格 还是部分仿制？是否增加新规格）

158 3号资料 规格依据（常见的）： 现行说明书上的表述 说明书临床使用依据（不低于最小量， 不大于最大量） 新增规格
不大于最大量） 新增规格 同品种其他厂家有相同的规格上市 的依据 国外有此规格上市的文献资料（如说明 书原文及译文） 新增：“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准

159 4号资料：对主要研究结果的总结及评价 A：分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则： 对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”） 品种基本情况 药学主要研究结果及评价 药理毒理主要研究结果及评价 临床主要研究结果及评价 综合分析及评价 申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、 质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价

160 4号资料 B：同A，增加了：临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的） C：同A（有临床研究的就同B）

161 5号资料：药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献
A： 包括按有关规定起草的药品说明书 说明书各项内容的起草说明（准确拟定“适应症”） 相关文献 B：同A，注意说明书中各项应紧扣各项研究的数据与结果（结合临床与文献资料，准确描述“适应症、用法用量、不良反应、注意事项等”） C：同A，提供被仿（指用于平行研究的）产品的最新的说明书复印件

162 6号资料：包装、标签设计样稿 A：可无 B：按24号令规定设计的word版样稿（不要求彩稿，也不是上市件） C：同B，可加上已注册的商标

163 7号资料：药学研究资料综述 A：资料格式与内容照药审中心要求（化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则： 药学研究资料综述撰写格式和内容），包括：合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究、国内外文献资料的综述 B：如果在申报临床审评阶段（最好不是在临床试验中）药学某些方面作了修改，本号资料需重新提供，增加修改的内容，反之，可不提供 C：同A

164 8号资料：原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
A：详见技术指导原则（化学药物制剂研究基本技术指导原则、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则）

165 8号资料 原料包括： 工艺流程和化学反应式（多条合成路线的比较、取舍的原因） 起始原料和有机溶媒等 反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）
操作步骤 精制方法 主要理化常数及阶段性的数据积累及文献资料 对环保的影响及其评价（对三废的处理） 新增：工艺验证资料 不接受一步合成的工艺

166 8号资料 制剂包括： 处方依据（多个处方取舍必须有处方筛选的过程） 剂型选择理由 规格依据 工艺流程（文字＋流程图）
工艺参数的确立依据（包括工艺条件） 原辅料的作用及其辅料用量的依据

167 8号资料 药物粉碎的具体方法，粒度要求 药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间 片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法
湿颗粒的干燥温度及时间 片剂压片压力 包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间 注射剂的灭菌温度及时间 等等……

168 工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物 影响因素试验：光照、高温、高湿（ 省去某项说明原因）
工艺验证 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料（药审中心网上已有部分“验证”的技术指导文章可供参考） 相关的图谱 无菌/灭菌的工艺验证 注明投料量和收得率 工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物 影响因素试验：光照、高温、高湿（ 省去某项说明原因）

169 8号资料 B：如果有修改，重新提供本号资料；反之，不提供
C：同A，注意相关研究项（不是每项），应与被仿制品（一批）平行对比研究，以此说明与上市产品的“等同性”（一般不可能有相同性）。尤其是“影响因素”试验应与被仿品（一批）平行试验最能说明自己的结果 具体试验请参考《仿制化学药品研究技术指导原则》

170 9号资料：确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料
A：详见“技术指导原则”（化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则），多数是委托研究，注意签定委托合同，报告书及图谱上盖章，试验单位的资质证明 B：无补充内容，可不提供 C：同A（仿原料）

171 10号资料：质量研究工作的试验资料及文献资料
A：详见“技术指导原则”（化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则）等； 包括：理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查（新要求）、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果等、标准品来源 B：无修改内容，可不提供 C：同A，附上国家标准

172 11号资料：药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品
A：详见“技术指导原则”（化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则要求）： 质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位 所使用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明 提供的标准品或对照品应另附资料说明：来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据 注：各项起草说明所依据的试验数据要加上中试三批样品的结果

173 11号资料 B：无修改内容，可不提供 C：同A

174 12号资料：样品的检验报告书 A：指申报样品的自检报告书（1～3批） B：三批
B的三批样品符合GMP条件即可 C：三批（因临床结束后，直接将后续的临床等方面的资料报药审中心，不再做现场考核抽样等，故一步到位；三批，在临床结束报生产时，附上药检所的三批复核报告书复印件） C的三批样品必须是GMP车间里的中试规模的样品

175 12号资料 上临床的样品一定是工艺、处方确定的样品，且是中试规模的产品，否则没有一致性，尤其是固体制剂。

176 12号资料 规模（稳定性研究用样品应达到一定规模）
1、中国药典2005年版：片剂、胶囊等固体制剂一般需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵活掌握。 2、中国药典2005年版附录：增加了大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为各项稳定性试验检测所需总量的10倍 3、原料药 单剂量的1000倍以上； 终产品的产量达到公斤级； 单元反应器体积补小于20立升

177 12号资料 4、进口药要求：三批中至少两批应为中试规模，如经过验证，第三个批次可以稍小。（如口服固体制剂中片剂和胶囊可以为25000～50000片/粒） 5、制剂：一次性生产量为拟定生产规模的1/10 6、批次： 影响因素：一批 加速试验：三批 长期试验：三批

178 13号资料：辅料的来源及质量标准 A：原料合法来源证明文件 辅料的来源、质量标准、检验报告书 研制制剂所用的进口原料药未取得《进口注册证》的，必须经SFDA批准 B：无变化，可不提供 C：同A

179 14号资料：药物稳定性研究的试验资料及文献资料
A：详见“技术指导原则”（化学药物稳定性研究技术指导原则） 采用直接接触药物的包材共同进行的稳定性试验（注：指影响因素试验、加速试验和长期试验三部分） B：增加长期试验考察的内容和结果（三批）；明确提出有效期暂定几年，依据是什么？同时评价药品与包材的相容性。如果接受转让的临床批件，上临床的样品是企业提供，并要求将这批样品作为中试的稳定性考察，在此号资料中需报告 C：同A，最佳试验方案是仿制的三批样品与上市产品（一批）平行试验，明确提出有效期确定的依据，暂定几年？

180 15号资料：直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
A：用稳定性考察的结果及前面影响因素试验结果明确提出选择药品包材的理由及依据，附上包材的来源及质量标准 B：稳定性试验6个月后续内容 C：同A，还可增加参考上市同品种的包材作为选择包材的依据之一

181 16～27号资料： A：均由公司外的机构完成试验或自己提供有关文献资料，注意： B：无变化，可不提供 C：同A、B 签订委托试验合同
提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的样品（三批）之一 合格报告书 对照样品（阳性药），建议最好经全检后再交给试验单位、报告书 仔细验收试验报告（动物种类、数量、重量、饲养要求、解剖的照片等） B：无变化，可不提供 C：同A、B

182 21号资料：过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料
对于已有国家标准的药品的注射剂局部安全性试验的一般要求： 供静脉给药：血管刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验 供肌内注射：肌肉刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验 供皮下注射：皮下刺激性试验、过敏性试验 对有多种途径给药的注射剂：需同时进行多种途径的安全性试验。

183 28号资料：国内外相关的临床研究资料综述 A：指国内外有关该品种临床试验的文献，摘要及近期追踪报道的综述（注：不是自己研制产品的临床试验内容，而且他人的）研制产品是否可以免临床，在本号资料中，阐明依据。 B：同A C：同A、B

184 30、31、32号资料内容具体参考《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》

185 一起学习，共同提高！ 谢谢！

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