抗菌药物临床应用 山东中医药大学附属医院呼吸科 张心月.

Presentation on theme: "抗菌药物临床应用 山东中医药大学附属医院呼吸科 张心月."— Presentation transcript:

1 抗菌药物临床应用 山东中医药大学附属医院呼吸科 张心月

2 抗生素分类 ß-内酰胺类 大环内酯类 氨基糖苷类 喹诺酮类 林可霉素类（洁霉素） 磷霉素类 氯霉素类 多肽类抗生素 抗真菌药

3 国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物分类 比例(%) ●-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0
抗菌药物分类 比例(%) ●-内酰胺类 头孢菌素类 青霉素类 ●喹诺酮类 ●氨基糖甙类 ●大环内脂类 ●其他

4 抗生素作用机理 4作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类 3抑制细菌核酸形成 4作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成
氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抗结核，抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抗真菌，抑制RNA） 丝裂霉素（抗肿瘤，抑制DNA） 灰黄霉素（抗浅部真菌抑制DNA） 4作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 1干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸 2损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类 5其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）

5 天然青霉素类(如青霉素G) 耐酶青霉素(如苯唑青霉素) 广谱青霉素(如氨苄青霉素) 青霉素类 第一代(如头孢唑林) 第二代(如头孢呋新)
第三代(如头孢他定) 第四代(如头孢匹罗) -内酰胺类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等) 单环类(氨曲南) 头霉素类(先锋美他醇) 碳青霉烯类(泰能) 头孢烯类(拉氧头孢) 非典型-内酰胺类

6 青霉素钠 注射用青霉素钠 青霉素V钾 伊林 苄星青霉素 注射用苄星青霉素 阿莫西林 阿莫仙 再林 哌拉西林 哌拉西林他唑巴坦 邦达 哌拉西林舒巴坦钠 百定 美洛西林钠 可洛林，诺塞林， 力扬 美洛西林钠/舒巴坦钠 萨洛 佳洛坦，凯韦可 ， 开林 盐酸仑氨西林 珍欣 氨苄西林钠舒巴坦钠 他必妥，优普林， 凯兰欣，舒敌 阿莫西林克拉维酸钾 安奇，阿西诺，博美欣， 中诺克林

7 -内酰胺类抗生素特点 优点：（1）血药物浓度较高 （2）抗菌谱广，杀菌力强 （3）毒性低 缺点：（1）耐药菌株增多
（2）此类药在肺组织的浓度只是血浓度的几分 之一，可在避免毒性的前提下增大剂量

8 头孢菌素 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同分为四代。
目前全球已上市的第一代到第四代的头孢菌素品种约56种，经我国批准临床应用的制剂品种有22种。

9 头孢一代 头孢噻吩钠 锋赛星 头孢氨苄 （先锋Ⅳ） 新舒安琳， 美丰头孢羟氨苄 力欣奇、 恒林 头孢唑林钠 （先锋Ⅴ） 蟹合新泰林
头孢噻吩钠 锋赛星 头孢氨苄 （先锋Ⅳ） 新舒安琳， 美丰头孢羟氨苄 力欣奇、 恒林 头孢唑林钠 （先锋Ⅴ） 蟹合新泰林 头孢拉啶（先锋Ⅵ） 泛捷复 头孢替唑钠

10 头孢二代 头孢呋辛钠 达力新，欣路信， 新福欣，亚星， 立健新，新亚新， 西力欣 头孢丙烯 施复捷 头孢克洛 新达罗，迪素， 希刻劳
头孢呋辛钠 达力新，欣路信， 新福欣，亚星， 立健新，新亚新， 西力欣 头孢丙烯 施复捷 头孢克洛 新达罗，迪素， 希刻劳 头孢孟多 头孢替安

11 头孢三代 头孢噻肟钠 新亚雅太，治菌必妥 头孢曲松钠 罗氏芬，泛生舒复， 曲 晴，诺塞芬，罗嗪 头孢哌酮钠 依美欣 头孢他啶 泰得欣，复达欣
头孢噻肟钠 新亚雅太，治菌必妥 头孢曲松钠 罗氏芬，泛生舒复， 曲 晴，诺塞芬，罗嗪 头孢哌酮钠 依美欣 头孢他啶 泰得欣，复达欣 新天欣，益他欣， 达力舒，罗抗、科瑞 头孢妥仑匹酯 美爱克 头孢地尼 全泽复 头孢派酮舒巴坦钠 康利必欣，舒普 深， 凡林，瑞普欣，优普同， 澳格星

12 头孢四代 第四代头孢菌素 特点：对G+球菌作用增强（MRSA、肠球菌） 对Ⅰ型酶（Amp C- Amp C B内酰胺酶（头孢菌素酶））稳定 对Ⅱbe（ ESBLs超广谱B内酰胺酶）部分稳定 头孢匹罗 头孢吡肟（马斯平） 头孢唑兰和头孢噻利（未在中国申请行政保护） 拉氧头孢钠 (噻吗灵）、头孢瑟利

13 各代的作用特点 头孢菌素类是由以7-氨基头孢烯酸（7-ACA）为活性母核，加上各种侧链结构制成的一系列半合成抗生素。
与青霉素一样均具有 β—内酰胺环。

14 第一代 第一代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌作用比第二、三代强；对革兰氏阴性菌的β—内酰胺酶抵抗力较弱，较易耐药，
因此第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌抗菌作用较弱。主要用于耐药金葡菌感染， 口服品种用于轻、中度感染和尿路感染。 有一定肾毒性

15 第二代 对革兰氏阳性菌的抗菌作用与第一代相近或较差，但对革兰氏阴性菌有明显作用。其表现为： 1. 抗酶性能强
对革兰氏阳性菌的抗菌作用与第一代相近或较差，但对革兰氏阴性菌有明显作用。其表现为：     1. 抗酶性能强   一些革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、变形杆菌）对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株有效。     2. 抗菌谱广 第二代头孢菌素比第一代抗菌谱有所扩大，但对绿脓杆菌、铜绿假单胞菌等无效。 肾毒性较一代减轻

16 第三代 其中头孢他啶为目前抗绿脓杆菌最强者，此外头孢哌酮钠、头孢他啶对铜绿假单胞菌也有较强抗菌作用。
对革兰氏阳性菌的抗菌作用比第一、二代弱，对革兰氏阴性菌的抗菌作用较第二代更为优越。抗菌谱更加扩大，耐酶性能更强。 其中头孢他啶为目前抗绿脓杆菌最强者，此外头孢哌酮钠、头孢他啶对铜绿假单胞菌也有较强抗菌作用。 第三代头孢菌素对β—内酰胺酶有较高稳定性，对肾基本无毒。 第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌作用弱，不能用于金黄色葡萄球菌感染，

17 第四代 第四代头孢菌素对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性。 头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢噻利还有较强的抗甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）活性。这些品种对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗铜绿假单胞菌作用均可与头孢他啶匹敌。

18 耐药菌感染的主要机制 耐药菌 敏感菌 选择压力 大量杀灭 优势菌 各种感染

19 β-内酰胺类抗生素与细菌耐药机制 -内酰胺类抗生素抗菌活性三因素  外膜穿透能力 细菌对  -内酰胺类抗生素耐药机制
 对  -内酰胺酶的稳定性 β-内酰胺酶是由多种酶组成的酶家族，能水解β内酰胺抗生素。根据生化特征或氨基酸序列的同源性，β-内酰胺酶可分为下列四类。1 第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），产生菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。2 第二类为青霉素酶和超广谱酶，包括革兰阳性菌的青霉素酶，质粒介导的TEM和SHV酶及其衍生物组成的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、羧苄青霉素酶、邻氯青霉素酶（OXA酶）和由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶。3 第三类为金属酶，由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生的可水解碳青霉烯抗生素的金属酶。4 第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。  与PBPs的亲和力 细菌对  -内酰胺类抗生素耐药机制  外膜对药物渗透力下降和主动泵出  产生 -内酰胺酶(BLA)  靶位点青霉素结合蛋白(PBPs)的 改变

20

21 细菌对b-内酰胺类抗生素的主要耐药机理 抗生素的渗透障碍 12% 抗生素作用靶位的改变 8% 细菌产生b-内酰胺酶 80%

22 细菌对β内酰胺类药物耐药机制 头孢菌素酶（AmpC）酶和超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的产生。

23 治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择 ●-内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂 ●头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）
●碳青霉烯类抗生素

24 产AmpC酶细菌感染的抗生素选择 ★第四代头孢菌素 ★碳青霉烯类抗生素
★对其敏感的非-内酰胺类抗生素(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药

25 超超广谱-内酰胺酶（SSBLs） ESBLs + 质粒介导的 AmpC 酶 Super Spectrum Beta Lactamases
BIL-1（AMP C） SHV-5（ESBL）

26 主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌 、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌科
SSBL 鉴定有一定困难，常规难以进行分子水平的检测 方法  耐药性极其严重， β内酰胺类中只有碳青霉烯类敏感

27 SSBLs的治疗 碳青霉烯类 喹诺酮类可能有效 第四代头孢菌素 + 酶抑制剂

28 －内酰胺类-头霉素类 头霉素类（Cephamycins）：化学结构与头孢霉素相仿，但在头孢烯母核7-位C上有一个反式甲氧基（头孢菌素在7位和氢结合），故又称甲氧头孢菌素，此可增强抗生素对 －内酰胺酶的稳定性，故对－内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。 抗菌性能类似头孢菌素，目前习惯上将其归为第二代头孢菌素。 二代头孢特点＋抗厌氧菌

29 －内酰胺类-头霉素类

30 －内酰胺类-氧头孢烯类 氧头孢烯类（Oxacephems）：系指一类合成的具有氧头孢烯（Oxacephem）母核的抗生素。
主要品种有拉氧头孢（Moxalactam, Latamoxef，噻吗啉）和氟氧头孢（Flomoxef，氟吗啉），因拉氧头孢的副作用较大，可影响凝血机制导致出血，现已少用。 抗菌性能类似头孢菌素，但对厌氧菌的作用超过一~三代头孢菌素，氟氧头孢还对MRSA有较强的抗菌作用。 通常按头孢菌素分代将其列入第三代头孢菌素。 三代头孢＋抗厌氧菌

31 －内酰胺类-单环－内酰胺类 单环－内酰胺类（Monobactams）：简称单酰胺类，系由紫色杆菌的培养液中提取的。
主要品种为氨曲南（Aztreonam，君克单），另有卡芦莫南（Carumonam）等。 对 －内酰胺酶非常稳定。 只对G-需氧菌有强大抗菌活性，而对G+菌和厌氧菌无作用，对绿脓杆菌作用与头孢哌酮相仿。 与青霉素和头孢菌素类极少发生交叉过敏反应。 对肠道正常菌群(尤其是厌氧菌)影响小，二重感染少见。

32 －内酰胺类-碳青霉烯类 碳青霉烯类（Carbopenem）：为一组具有碳青霉烯母核的新型－内酰胺抗生素。
抗菌谱超广，对－内酰胺酶非常稳定，对G+菌（包括MRSA）、G-菌（包括绿脓杆菌和不动杆菌）、厌氧菌（如脆弱类杆菌）均有极强的抗菌活性，但对嗜麦芽窄食单孢菌耐药。 在体内易被近端肾小管刷状缘中的去氢肽酶（DHP-I）代谢灭活，故需与酶抑制剂合用。 因可引起头昏、头痛及抽搐等神经系统症状，故一般不用于治疗细菌性脑膜炎。

33 －内酰胺类-碳青霉烯类 泰能（Tienam）：亚胺培南（亚胺硫霉素，Imipenem）与西司他丁（Cilastatin）以1：1比例的合剂，0.5~1.0，q6h~q12h（一日不超过4g）。 美平（美洛培南，Meropenem），对肾脏脱氢肽酶的稳定性明显增强，故无需联用该酶抑制剂，对G-菌作用更强，0.5~1.0，q6h~q12h ，中枢神经系统的不良反应降低。 克倍宁（Carbenin）：盘尼培南（Panipenem 250mg）与倍他米隆（Betamipron 250mg）按1：1配制的合剂，每日1~2g，分两次静滴。

34 －内酰胺类 -－内酰胺酶抑制剂 －内酰胺酶抑制剂（－Lactamase inhibitors）：能与－内酰胺酶较紧密结合，使此酶不与－内酰胺类作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。 葡萄球菌、大肠杆菌、假单胞菌等可产生－内酰胺酶，故酶抑制剂对这些细菌产生的酶有抑制作用，肺炎链球菌等是不产酶菌，理论上讲不需酶抑制剂。 目前常用的有克拉维酸（棒酸，Clavulanic acid）、舒巴坦（青霉烷砜，Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）等.

35 －内酰胺类 -－内酰胺酶抑制剂 本身抗菌活性差，单独应用于感染性疾病往往无效，常与 －内酰胺类抗生素制成复合制剂，可使青霉素和头孢霉素的最低抑菌浓度（MIC）明显下降，药效明显增强，抗菌谱有一定程度地扩大，并可使产酶菌株对药物恢复敏感。 －内酰胺类与酶抑制剂组成复合制剂须满足下列2个原则：配伍后毒性不增加且有良好的协同杀菌作用；两药的药代动力学特征应非常相似，如达峰时间、排泄途径、脏器中的浓度与分布等。

36 －内酰胺类 -－内酰胺酶抑制剂

37 喹喏酮类抗菌药分类及特点 1.第一代：62~69年合成，萘啶酸，主要用于尿道感染。抗菌谱窄，作用弱。
2.第二代：70~75年合成，吡哌酸（PPA），用于尿道、胃肠道 感染。抗菌谱窄作用中等 3.第三代：76年~至今，氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星，左氧氟沙星等。适用于各系统感染。为广谱抗菌药，作用较强。 4.第四代: 加替沙星, 帕珠沙星,莫西沙星等（呼吸喹诺酮类）.

38 喹诺酮类药物的优点及种类 口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生 抗菌谱较广，
组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内病原体有较好疗效. 临床应用的主要有：氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星，加替沙星,莫西沙星等

39 应用喹诺酮药物应注意的问题 （1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。
（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用（18岁以下禁用）。 （3）药物的相互作用：影响茶碱类药物。

40 应用喹诺酮药物应注意的问题 （4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升 高血中茶碱浓度50-60%之多。
（5）耐药发展很快。如在301医院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%，1993 年迅速上升到34%，而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高 达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发 展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度 的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6% 大肠杆菌对其耐药。

41 氨基糖苷类 1.抗菌谱 葡萄球菌、肠球菌、绝大多数G-杆菌（绿脓杆菌、肠杆菌） 2.品种 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素
阿米卡星、耐替米星、依替米星 阿贝卡星(Arbikacin) 3.主要不良反应 肾毒性（可逆）、耳毒性（不可逆）

42 氨基糖甙分类 1.第一代：链霉素，主要与青霉素联合应用。目前因耳毒性大很少用，主要用于抗痨治疗。
2.第二代：新霉素、卡那霉素 副作用大，较少用。 3.第三代：耐酶：丁胺卡那霉素；不耐酶：庆大霉素、妥布霉素，用于绿脓 杆菌和其他G杆菌感染，对金葡萄球菌有较强的作用。 4.第四代: 奈特(乙基西梭霉素）依替米星（爱益 ）抗菌谱广，对G菌及G菌均有一定作 用，耳肾毒性减轻。

43 氨基糖甙类作用特点 1.主要用于G 感染，在肺组织中浓度稍高于-内酰胺类。 2.单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药性。
3.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。 4.因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制，而第四代 力求在减低毒性的同时，增加对绿脓杆菌、金葡萄 的抗菌活性。

44 糖肽类 1. 主要用于：  耐甲氧西林金葡菌（MRSA）  耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP）  肠球菌及部分VRE（耐万古霉素肠球菌)
 对-内酰胺类抗生素过敏的抗球菌治疗  严重的G+菌感染 2.品种 万古霉素（vancomycin，稳可信） 去甲万古霉素（norvancomycin） 壁霉素（teichomycin，/替考拉宁，teicoplanin，他格适）

45  对MRSA糖肽类抗生素是唯一单独使用有效药物
 替考拉宁可以 iv或 im用药，可以推注 (约5分钟) 万古霉素只能 ivgtt用药，不可静脉推注 万古霉素 替考拉宁 q12h mg qd q6-8h mg/Kg/d qd  替考拉宁组织浓度高，红人综合征和肾毒性好于万古霉素  替考拉宁对肠球菌更强，万古霉素对链球菌更强  糖肽类与绝大多数抗生素联合具有协同和相加作用：利福平、磷霉素、阿贝卡星、米诺环素、SMZco、

46 大环内酯类 16员环大环内酯类（70 — 80年代） ：  无味红霉素（Erythromycin estolatr）
 乙琥红霉素（Erythromycin ethylsuccinate）  白霉素（Leucomycin） A1（3%-12%）、A2（5%-25%）、A3（40%-70%）  交沙霉素（Josamycin）  麦迪霉素（Midecamycin） A1、A2＞A3、A4  醋酸麦迪霉素（米欧卡霉素，Miocamycin）  螺旋霉素（Spiramycin）  乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin）  麦白霉素（Meleumycin） 白霉素＋麦迪霉素

47 大环内酯类 14员环大环内酯类（80年代以后） ：  罗红霉素（Roxithromycin）- 83年
 甲红霉素（克拉霉素，Clarithromycin）- 90年  地红霉素（Dirithromycin）- 93年  氟红霉素（Flurithromycin）- 刚完成临床 15员环大环内酯类：  阿奇霉素（Azithromycin）- 88年 以上品种称之为新大环内酯类。

48 大环内酯类 1.血药浓度、组织浓度明显提高； 2.消除半减期明显延长; 3.毒副作用明显减少,易耐受; 4.对茶碱等药物代谢无明显干扰作用。

49 新的大环内酯类药物的特点: 1.药代动学得到改善，半衰期延长， 2.组织穿透力得到进一步加强，口服吸收好，
3.减少了副作用及不良药物相互作用的发生， 4.对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌 有较好的抗菌活性。 5.新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口 服 －内酰胺类 抗生素同样的疗效。 6.近年来在青年患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。

50 大环内酯类 1.抑菌剂发挥杀菌作用 与细菌70S核糖体的50S亚单位结合,抑制细菌蛋白合成； 细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用；
增强粒细胞的吞噬作用； 溶菌作用（破坏胞壁层）； 靶向释放作用； 抗菌素后效应(PAE)。 抑菌细胞外细菌 杀菌细胞内细菌（不典型病原体）

51 大环内酯类 2.抗菌谱扩大、抗菌活性增强 G+球菌：金葡、表葡、肺炎球菌、粪肠球菌 G+杆菌：白喉、炭俎
G-杆菌：流感嗜血杆菌、 HP、军团菌、百日咳杆菌、 布氏杆菌 非典型病原体：支原体、衣原体、脲原体 厌氧菌：脆弱类杆菌、消化球菌属、消化链球菌

52 大环内酯的新用途 1 治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）：大环内酯类具有免疫调节作用此类药物对DPB的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。
2 破坏细菌生物被膜：对细菌生物膜（Biofilm) 有抑制作用， 可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。比如联合头孢类抗生素可用于治疗铜绿假单胞菌造成的“菌膜病” 10余年前日本小木宏行教授研究发现临床上许多顽固性难治性感染可能与菌膜(bacterial biofilm)形成有关，所谓菌膜是指细菌周围有一层有粘液藻酸盐的多糖物质，该物质使细菌互相粘连而成膜状物附着于病灶或各种导管，致使抗菌药物难穿透此膜不能有效发挥抗菌作用，且巨噬细胞对膜形成菌的趋化作用减弱。临床上菌膜病表现为慢性呼吸道感染，反复发作性肺炎，各种导管引起的感染等等。

53 大环内酯的新用途 3 Crohn’s 病 4 肺纤维化（实验室） 5 支气管哮喘（实验室） 6 阻止癌的转移（实验室）
7 男性生育功能不全？

54 磷霉素类 广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用，其中联合应用于铜绿假单胞菌，可使抗生素的抗菌活性显著增强；
国内研究报道显示：与万古霉素联用除可增加抗菌效果，还有利于延缓耐药现象与增加体内毒素清除；与甲硝唑联用，可增加抗厌氧菌的活性。 体内分布广，部分通过血脑屏障； 毒性小，安全性高，主要是胃肠反应。

55 抗菌药物投药间隔的新观点

56 基本概念 “抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE）：是指①细菌与抗生素在短暂接触后，
②当药物被清除以后，③细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象 它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据

57 意义 PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的>MIC值的时间＋PAE的持续时间＝延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应

58 时间依赖抗菌药物 度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。
其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓 度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。 其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数β-内酰胺酶类属时间依赖。

59 浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间；

60 时间与浓度依赖性抗菌药物的区分 特点与分类 代表药物 投药方法 时间依赖 杀菌作用非浓度依赖 无PAE 青霉素类 第一、二、三代头孢
菌素，氨曲南 ，泰能 缩短投药间隔，尽量 延长药物浓度超过 MIC时间 浓度依赖 杀菌作用浓度依赖 有较好PAE 氨基甙类 喹诺酮类 提高血药浓度，延长投 药间隔时间，可每日应 用一次（氨基甙类） 介于二者之间 有一定PAE 第四代头孢，大环内酯，林可霉素， 万古霉素

61 抗生素的联合用药

62 抗生素的联合用药 目的： 抗菌药物联合用药在体外或动物实验中 可获“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四
种结果。临床上联合用药的目的在于获得 “协同”，至少获得“相加”，而避免出现 “拮抗”。

63 抗生素的联合用药 适应症 （1）病原菌未明的严重感染。 （2）单药难以控制的严重感染，如败血症、 感染性心内膜炎。
（3）单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌 所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、 革兰阳性菌与阴性菌等混合感染。

64 抗生素的联合用药 适应症 (4）需长期用药，但细菌易产生耐药性时，如结核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。
（5）为减少药物的毒性反应，如两性霉素B联合氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而减轻其毒性反应。 （6）为增加局部抗 菌药的浓度，如脑膜炎、骨髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的抗菌药。

65 常见的联合用药方案 根据作用机理，抗菌药可分为四类： （1）敏殖期杀菌剂如－内酰胺类、万古 霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。
（2）静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌 素等。 （3）快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类 喹喏酮类、氯霉素类与林可霉素类。 （4）慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。

66 常见的联合用药方案 第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位。
第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗 的可能。 第三、四类合用常获相加， 第二、三类合用常呈相加或协同作用。

67 临床上常见菌联合用药方案 （1）金葡菌： 严重感染的联合用药常选用耐酶青霉素、庆大霉素、 大环内酯类、头孢唑啉或氯唑西林、利福平加万古霉素
MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素；对其敏感的 药物： 万古霉素100% 利福平50—60% 阿米卡星20—30% 氟喹诺酮20—30%

68 临床上常见菌联合用药方案 （2）绿脓杆菌感染： ●美国胸科学会(ATS) 于2005 年发表了关于医院获得性肺
炎经验性治疗指南,指南中对于有铜绿假单胞菌感染可能 的患者,推荐使用 氨基糖苷类 头孢菌素(头孢吡肟或头孢他啶) (阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素) 碳青酶烯类(亚胺培南或美罗培南) 或 氟喹诺酮类 β- 内酰胺类加酶抑制剂 (环丙沙星或左氧氟沙星) (哌拉西林/他唑巴坦) 作为经验性治疗的抗生素选择。 ●尽管目前数据表明联合治疗并不能有效地防止耐药性的 出现和改善临床结果,但是联合治疗更能避免不正确或不 充分的抗生素治疗

69 铜绿假单胞菌 对头孢哌酮／舒巴坦、奈替米星、亚胺培南较敏感

70 临床上常见菌联合用药方案 （3）嗜麦芽窄食单胞菌： ●该菌为人体正常菌群，主要寄生于呼吸道，其次为泌尿道；为条件致病菌；
●多发生于机体免疫功能低下、侵入性器械检查者、长期激素或广谱抗生素使用者、多伴发于机体其他疾病如慢性支气管炎、糖尿病、肺肿瘤等； ●由于以上因素的存在，该菌发病率逐年增高，已成为院内感染的重要来源！尤其在应用亚胺培南疗效欠佳时，我们应该想到可能存在该菌的感染（对亚胺培南耐药率为100%；即天然耐药）；

71 ●复方新诺明、多西环素、替卡西林/克拉维酸、环丙沙星、头孢他定
临床上常见菌联合用药方案 （3）嗜麦芽窄食单胞菌： 对该菌的抗生素选择主要为以下几种： 体外敏感试验显示敏感性较好的有: ●复方新诺明、多西环素、替卡西林/克拉维酸、环丙沙星、头孢他定 ●对于该菌所致的菌血症或心内膜炎等严重感染，应以联合为主，可选择替卡西林/克拉维酸＋复方新诺明、复方新诺明＋米诺环素、或复方新诺明＋头孢他定。

72 临床上常见菌联合用药方案 （4）鲍曼不动杆菌：
●该菌与嗜麦芽窄食单胞菌类似，也属于条件致病菌；多发生于机体免疫功能低下、侵入性器械检查者、长期激素或广谱抗生素使用者、原发严重疾病等；

73 临床上常见菌联合用药方案 （4）鲍曼不动杆菌： 研究表明对亚胺培南耐药性最低，
喹诺酮类和氨基糖甙类抗生素的耐药率明显低于青霉素和头孢菌素类； 氨苄西林、头孢哌酮、头孢呋新耐药率均大于50% ；哌拉西啉及头孢他啶耐药率小于30%。 值得注意的是,舒巴坦对鲍曼不动杆菌有明显杀菌作用,耐药率很高的氨苄西林和头孢哌酮一旦与舒巴坦联用,明显降低了鲍曼不动杆菌的耐药率；

74 临床上常见菌联合用药方案 （4）鲍曼不动杆菌：
鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率高, 治疗极为困难, 经验用药不可靠,应根据药敏结果选择应用抗生素,可选用酶抑制剂合剂、喹诺酮类、氨基糖甙类抗生素,必要时可选用亚胺培南治疗。

75 临床上常见菌联合用药方案 （5）厌氧菌： 青霉素、林可霉素、甲硝唑（可与磷霉素联合）、头孢二代、喹诺酮等。 （6）大肠杆菌：
半合成青霉素、氨基糖甙类、氟喹喏酮类、头孢二、三代。

76 值得强调的是： 临床上常见菌联合用药方案 ●多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，
●联合用药仅在上述适应证时才采用， 且大多都以二联足以控制感染。 ●三联、四联除结核病或其它特殊情况时，一般不轻易应用。

77 经验用药适应征

78 在实际的临床工作中，存在某些感染菌 不易培养（如流感嗜血杆菌等） 培养时间过长 患者病情危机（不允许我们等待培养结果），我们无法对每一种致病菌作出确切地诊断。

79 因此需要我们凭借我们地经验判断何时联合用药，何时单一用药，应用何种药物，如何掌握剂量即经验用药；

80 总结 抗生素的选择没有固定的模式，要根据患者的临床实际情况来判断；不同的患者，采用不同的治疗方案，即“个性化方案”！