多发性骨髓瘤诊治更新 同济医院血液科 周剑峰 2009 青岛.

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1 多发性骨髓瘤诊治更新 同济医院血液科 周剑峰 2009 青岛

2 ISS分期 遗传学分型 DS分期 沙利度胺 万珂 雷利度胺 自体移植

3 焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ?

4 治疗目的 ? CML: curable M3: curable ……… MM ?

5 多发性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系统恶性肿瘤

6 MM 治疗目的: 延长生存期, 将 MM 转变为慢性病
无治疗: 中位数生存期 6 个月 一般化疗: 中位数生存期延长至 3 年 大剂量化疗: 造血干细胞移植中位数生存期延长至 5 年 二次移植: 自体 + 自体 ; 自体 + 异体中位数生存期延长至 6 年以上 新药和新方案:中位数生存期不同程度的延长 部分病例可以获得长期生存 J Am Soc Nephrol 1: 1322–1330, 2006

7 焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ?

8 我们如何做得更好 ? MM 是异质性群体 分型治疗

9 MM is not a single disease !

10 预后判断: MM 的分期 DS √ ISS √ BMRC Bataille √
J Clin Oncol , 23: Blood, Vol80, No 3, 1992: pp

11 ISS 分期

12 ISS 分期 J Clin Oncol , 23:

13 Blood, Vol80, No 3 (August 1). 1992: pp 733-737
Bataille, 适合中国 MM 患者的 Bataille 分期 Blood, Vol80, No 3 (August 1). 1992: pp

14 更反映疾病本质的分期 遗传学分期

15 MM 的遗传学分期 11% 14% 39% 21% 48%

16 焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ?

17 治疗终点 ? 是治疗固定的疗程,还是endpoint ?

18 治疗终点 ※ CR 或 VGCR (标准见NCCN)
※ Smoldering or Stage I Active Myeloma: 稳定期不需治疗, 动态观察 ※ 停止治疗指征: (不能进行ASCT) 达到最大疗效的平台期后最多再治疗二个疗程, 再治无益 ※ ASCT 受者在 4-6 个月内进行 ASCT ※ 维持治疗 Steroids (category 2B) 或 Interferon (category 2B), 或反应停可能延长平台期 (有争议)

19 完全缓解（CR）的重要性 Total Therapy I & II:
获得CR患者OS更好 Barlogie NEJM and Blood 2006 ECOG 9486: VBMCP vs. VBMCP + IFN 获得CR患者OS更好 - Kyle Cancer 2006

20 IFM 90（法国骨髓瘤工作组 90试验）：根据缓解质量分组的生存情况
％ VGPR患者（n=51）：血清M蛋白下降>90％ PR患者（n=81）： 血清M蛋白下降>50％ <PR患者（n=46）： 血清M蛋白下降<50％ 月

21 取得CR的患者，在 4 年OS预测中具有更高的存活率
668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗，以国际统一疗效标准(International Uniform Response Criteria 2006）判定疗效：取得CR者在4年OS（生存时间）预测中具有更高的存活率； PR 与 <PR 之间的结果无显著差异 CR对总生存时间的影响 668 例病人接受Total Therapy 2方案治疗，在第一次移植后进行了中位时间为3年的随访，结果显示：即使依照严格的CR判定标准，依然可以看到，取得CR的患者在4年的OS（生存时间） 预测中具有更高的存活比例。而 PR与<PR之间的结果无显著差异。

22 焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ?

23 合理治疗方案 ?

24 Myeloma Therapy and the Ages
MM Tx 1960’s-1990’s Combinations of Alkylating agents, Empiric Therapy, No major advances MM Tx The Evolving Role of HD therapy (1 vs 2) More is better MM Tx 2000-Current Signaling Pathways are ID’s and Targeted New Agents MM Tx in the Future Targeted therapy in Combinations

25 Mayo Clinic College of Medicine 多发性骨髓瘤治疗策略
初诊MM 标危 MM 高危 MM 诱导方案 挽救治疗 (新治疗方案 创新化疗方案) 不适合ASCT MP或MPT或临床研究 或肿瘤减少快-DEX或 Thai/Dex 适合ASCT 4个疗程 xDEX, Thai/Dex 或临床研究 有效或稳定，干细胞采集，2次移植 进展，更换方案或继续干细胞采集或临床研究 有效或稳定，进入平台期 维持治疗或 临床研究 巩固治疗 早期移植 大剂量化疗+ASCT 常规化疗 继续诱导方案化疗，降低剂量MP或临床研究 CR或VGPR Tandem ASCT 到出现复发再进行ASCT 维持治疗或临床研究

26 治疗方案选择 适合非移植 MM 患者的诱导方案 MP MPT (category 1) VAD Dexamethasone
Thalidomide/dexamethasone MPV (category 1)

27 9 x 6-week cycles (54 weeks) in both arms
VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone Randomized, international, phase III trial of VMP vs MP in previously untreated MM patients who were not candidates for HDT-ASCT Patients: Symptomatic multiple myeloma/end organ damage with measurable disease ≥65 yrs or <65 yrs and not transplant-eligible; KPS ≥60% R A N D O M I Z E VMP Cycles 1-4 Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,4,8,11,22,25,29,32 Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1-4 Cycles 5-9 Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,8,22,29 Primary Endpoint: TTP Secondary Endpoints: CR rate, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO) 9 x 6-week cycles (54 weeks) in both arms MP Cycles 1-9 Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1-4

28 Response to Treatment high CR with VMP
EBMT1 71% 35% 30% 4% 40% 31% N/A VMP, N=336 MP, N=331 p-value M-protein* M-protein ORR (CR+PR) 82% 50% < CR (IF-) 35% 5% PR 46% 45% VGPR (≥90% M-protein) 10% VMP DOR by Investigator: All responders 22.6 mo; CR = NE, PR = 16.2 months; MP: All responders 14.3 months; CR 16.7 months; PR 13.1 months VMP DOR by Investigator with 0.5 g/dL cut-off: All responders ??; CR = NE, PR = 22.4 months; MP: All responders ??: CR ??; PR ?? DOR p value for all responders, and 0.03 for patients with CR Progressive disease: 1% VMP vs 2% MP *measured in serum or urine by centralized laboratory 1. Bladé et al. Br J Haematol 1998;102:

29 VMP CR Rates irrespective of adverse risk
Best M-protein Response, n (%) Total (N=336) Age<75 Yrs (N=230) Age≥75 Yrs (N=106) CR (IF-) 35% 36% 33% ≥PR 82% 85% 74% Age CrCL Cytogenetic Risk

30 Time to progression ~52% reduced risk of progression on VMP
VMP: 24.0 months (83 events) MP: 16.6 months (146 events) HR = 0.483, p < VMP MP Number of patients at risk MP: VMP: TTP from diagnosis: VMP 63.9m, MP 20.0m; HR 0.521, p< TTP Facon criteria: VMP NE, MP 19.0m; HR 0.511, p=

31 Overall survival ~ 40% reduced risk of death on VMP
Median follow-up 16.3 months VMP: not reached (45 deaths) MP: not reached (76 deaths) HR = 0.607, p = VMP MP Number of patients at risk MP: VMP: 54 of 121 patients (45%) from MP arm crossed over to receive VELCADE 5 patients on VMP were re-treated with VELCADE-based therapy and 3 responded based on preliminary information to date Palumbo Lancet 2007 study measured OS from diagnosis, and excluded 76 patients (23%) who had less than 6 months of follow-up 2-years 82.6% in VMP vs 69.5% in MP <75 years 2-years 84% in VMP vs 74% in MP ≥75 years 2-years 79% in VMP vs 60% in MP Treatment related deaths on each arm: VMP 1%; MP 2%

32 治疗方案选择 适合移植 MM 患者的诱导方案选择原则 一般为 4 个疗程 根据经济, 一般情况 , 安全性综合考虑 ※ 尽可能减低肿瘤负荷
※ 暂时控制疾病, 降低或逆转器官损伤程度 ※ 避免治疗相关死亡 ※ 保证造血干细胞收集 ※ 争取一次移植解决问题

33 诱导方案 VAD 地塞米松 反应停 + 地塞米松 DVD (脂质体阿霉素 + 长春新碱 +地塞米松)
Bortezomib/dexamethasone (category 2B) Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (category 2B)

34 加强移植前处理对MM 移植效果有显著影响

35 VAD vs Vel-Dex: Study Design
Primary analysis: post-induction response in VAD (A1+A2) vs Vel-Dex (B1+B2) Randomization stratified by β2-microglobulin level (>3mg/L vs ≤3mg/L) and presence of chromosome 13 abnormalities (by FISH analysis) A1 A2 B1 B2 VAD x 4 VAD x 4 Induction Vel-Dex x 4 Vel-Dex x 4 DCEP x 2 Consolidation DCEP x 2 Melphalan 200mg/m2 + ASCT Melphalan 200mg/m2 + ASCT Melphalan 200mg/m2 + ASCT Melphalan 200mg/m2 + ASCT Transplant 1 Second ASCT or RIC allo if <VGPR

36 Response to Induction Intention-to-Treat (ITT) Analysis
VAD (A1+A2) N=242 2.9% 8.3% 18.6% 62.8% 23.6% 3.3% 7.4 % Vel-Dex (B1+B2) N=240 9.6% 21.3% 46.7% 80.0% 10% 4.2% 0.8% 3.8 % P value 0.0023 < CR CR+nCR > VGPR > PR MR+SD PD Death NE Response by Investigator Assessment

37 Post-ASCT Response ITT Analysis
VAD (A1+A2) N=242 23.6% 41.7% 72.7% 2.9% 24% Vel-Dex (B1+B2) N=240 35.0% 61.7% 80.4% 2.5% 17% P value 0.0056 < 0.0463 CR + nCR > VGPR > PR MR/SD/PD NE 多出 20% 病人无需进行二次移植

38 Grade 3-4 Nonhematological Adverse Events
% of patients Adverse Events VTD (n=129) TD (n=127) P value All (SAE) 38 (13) 30 (10) N.S. Peripheral neuropathy 7 2 0.03 Skin rash 6.5 1 0.01 Constipation 4 Infection(s) [excluding HZ] 3 DVT Liver toxicity 2.5 Vomiting/diarrhea Herpes Zoster infection Cardiac Other 9 10.5

39 Response (CR+nCR) to Primary Therapy According to Genetic Abnormalities
VTD VTD vs TD 60 60 P=0.06 P=0.1 P<0.001 P=0.002 50 47 50 47 VTD VTD 43 43 40 40 TD 32 % 30 % 27 30 20 20 10 10 8 4 neg pos neg pos 13 pos t(4;14) pos 13 t(4;14)

40 复发, 难治MM 患者的治疗 BMT 或 挽救性治疗方案
治疗方案选择 复发, 难治MM 患者的治疗 BMT 或 挽救性治疗方案 稳定六个月以上复发-原诱导方案 Bortezomib (category 1) Bortezomib/dexamethasone Lenalidomide/dexamethasone Lenalidomide Cyclophosphamide-VAD High-dose cyclophosphamide Thalidomide Thalidomide/dexamethasone Dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, and etoposide (DT-PACE)

41 Primary Resistant Disease Does Benefit from HDT
Alexanian et al, BMT, 2004

42 Frequency of FISH abnormalities in IFM experience
Avet-Loiseau, Blood 2007

43 PFS and OS for t(4:14) is quite poor
Jaksic et al, JCO 2005

44 万珂有效克服多种高危因素对 多发性骨髓瘤预后的不良影响
在多发性骨髓瘤（MM）的治疗中，对高危的MM患者，常规治疗疗效较差，生存期较短。越来越多的证据表明，新型药物万珂能有效克服多种高危因素对多发性骨髓瘤治疗的不良影响。

45 多发性骨髓瘤的高危因素 按照mSMART的多发性骨髓瘤危险度分层，MM患者分为高危和标危，其中高危患者占25%
Mayo Clinic将MM患者分为标危和高危两大类. 其中高危患者大约占25%左右。 高危因素包括两类：与细胞遗传学异常相关的高危因素，以及其他的高危因素。 前者如13号染色体缺失，4-14号染色体易位，14-16号染色体易位，17号染色体短臂缺失，低二倍体等； 其他高危因素包括：2微球蛋白> 5.5 mg/L且无肾功能不全，浆细胞标记指数≥ 3%，乳酸脱氢酶增高等。 Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy， Mayo Clin Proc. March 2007;82(3):

46 万珂®治疗的缓解率与多种细胞遗传学异常无关
一项发表在2007年Leukemia上的研究表明, 万珂对伴有多种细胞遗传学异常的MM患者， 这些细胞遗传学异常包括del13q、t(4:14)、以及AMP CKS1B，有或无这些遗传学异常者对万珂治疗的缓解率并无显著性差异。 注：del 13q是13号染色体长臂缺失；t(4:14)是4-14号染色体易位；AMP CKS1B是1号染色体上的癌基因扩增。Amplification-扩增 Chang H, et al. Bortezomib therapy response is independent of cytogenetic abnormalities in relapsed/refractory multiple myeloma. Leuk Res,2007,31:779

47 万珂治疗的生存期与多种细胞遗传学异常无关
同样，对比两组患者的其他疗效指标（如PFS及OS），可以看出，高危MM患者对万珂的疗效与不具有高危因素的患者相比无显著性差异。 注：del 13q，13号染色体长臂缺失；t(4:14)，4-14号染色体易位； AMP CKS1B, 一号染色体上的癌基因扩增； ORR，总反应率；PFS，无进展存活期；OS，总生存期 Chang H, et al. Bortezomib therapy response is independent of cytogenetic abnormalities in relapsed/refractory multiple myeloma. Leuk Res,2007,31:779

48 细胞遗传学分析非常困难 PCL患者单采细胞标本免疫荧光图像 MM患者细胞标本免疫荧光图像

49 FICTION图像 阴性 FICTION图像 PCL患者细胞标本FICTION图像 11q13 (CCND1)
14q32.3 (IgH VH) PCL患者细胞标本FICTION图像 11q13 (CCND1) 14q32.3 (IgH VH) t(11；14)

50 自制探针克隆菌株 对应遗传学分型 试剂盒探针 菌株 位点 基因 RP11-572O17 4p16.3 FGFR3 RP11-192H3
MMSET RP11-300I6 11q13 CCND1 RP5-973N23 6p21.1 CCND3 RP11-70D24 16q32 c-MAF RP11-246H10 20q12 MAF-B RP5-998D24 14q32.3 IgH VH 试剂盒探针 13q14.3 Deletion Probe，Cytocell P53 Deletion Probe，Cytocell

51 HSCT 在 MM 治疗中的意义 (优于标准化疗)
治疗方法 N CR M蛋白减少 中位生存 5年生存 % >50%(%) 月 % 标准化疗 MP VMCP/VBAP VBMCP VAD DEX 自身骨髓移植 马法兰/TBI 马法兰 二次BMT

52 HSCT 在 MM 治疗中的意义 适应征: MM 年龄 65 岁以下, 无严重并发症
N Engl J Med 356; 11, 2007

53 造血干细胞移植 vs 新药方案: 新的希望 ? 包含新药 (bortezomib, HDACi) 的化疗方案在 OR、CR、EFS 诸方面显示了生存期优势, 与HSCT 的疗效对照研究尚在临床研究中

54 焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ?

55 万珂疗程问题 ? 从不同的试验中,我们可以看到,取得CR的患者,可以获得更高的生存率和更长期的TTP,那么在万珂应用的过程中,如何获得更高的CR,就涉及到长疗程持续治疗的问题.

56 疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加
在APEX试验中，万珂TM单药治疗复发MM患者，随着疗程的延长，获得最大M蛋白降低的患者比例不断增加； APEX研究明确显示：22%的CR在第8个疗程时或之后获得 APEX研究万珂TM治疗有效有者获得最大血清M蛋白降低的时间 在APEX研究中,从万珂治疗有效患者取得最大血清M蛋白降低的时间来看，随疗程延长，取得最大M蛋白降低的患者比例不断增加，说明足程治疗对患者取得最大缓解程度非常重要。 同时APEX研究显示：22%的CR是在第8个疗程时或之后获得

57 万珂TM长疗程持续治疗可获更高CR 2006年 Sundar Jagannath 发表的一项Ⅱ期研究显示：
VD（万珂TM +地塞米松）方案疗程越长，缓解率越高，并且 缓解质量越好 缓解质量与疗程的关系 2006年 Sundar Jagannath 发表的一项Ⅱ期研究显示： VD（万珂TM +地塞米松）方案中, 疗程越长，缓解率越高，并且缓解质量越好. 在2个疗程时有2%的患者达到CR/nCR,而4个疗程时达到14%,6个疗程可达到19%, 因此万珂长疗程持续治疗可获更高CR

58 伴肾功能损害MM 治疗问题 ?

59 肾损害是多发性骨髓瘤常见并发症 50％的MM患者发病时即有肾功能损害，并且20％的患者出现肾功能衰竭。肾功能损害是MM患者常见并发症。 20% 郝希山等，简明肿瘤学 2001;764.

60 多种原因导致 MM 患者肾功能受损 多种原因可能导致多发性骨髓瘤患者的肾功能受损，包括多发性骨髓瘤疾病本身以及治疗相关性因素。轻链沉淀、高钙血症、淀粉样变性等疾病本身的原因，或者溶瘤综合征、脱水等治疗过程中的因素均可能导致肾功能受损。

61 肾功不全的MM选择治疗时有诸多限制 肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限制，例如多种烷化剂：环磷酰胺、马法兰、卡莫司汀对于肾功不全患者而言需要慎用。铂类药物对肾脏有较明显损害。

62 FDA 批准万珂应用于肾功能不全（包括透析）的MM患者，万珂中国说明书： 肾功能损害不会影响本品的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。

63 万珂®有效治疗 肾功不全的MM患者 万珂可安全有效地应用于肾功不全MM患者。首先，我们来看看万珂对于肾功不全MM患者的疗效。

64 万珂®有效治疗肾功不全MM患者(II期临床）
SUMMIT和CREST试验亚组（256例患者）分析显示：万珂®单药治疗肾功不全患者的缓解率与总体患者相当 SUMMIT和CREST试验中的亚组分析显示：万珂单药应用于肾功不全患者的缓解率与总体患者相当。256名MM患者的总缓解率为36％，肾功不全患者的缓解率为31％，两者没有显著差异。 Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195–200

65 万珂®有效治疗肾功不全MM患者 (III期临床）
APEX试验亚组（330例患者）分析显示：万珂®单药应用于肾功不全及肾功正常MM患者，各项疗效指标相当 在APEX试验的亚组分析中，按照肌酐清除率将所有患者分为肾功正常组（肌酐清除率>80ml/min）和肾功不全组（肌酐清除率分别为51～80ml/min, 30~50ml/min, <30ml/min）。从总缓解率（CR+PR）、中位起效时间、中位TTP和中位OS各项疗效指标来看，各亚组之间没有显著性差异。 San Miguel et al. IMW 2007 (abstract PO-1114)

66 万珂®治疗肾功不全MM患者的 安全性研究 从以上的临床试验我们可以得出这样的结论：万珂能够有效治疗肾功不全的MM患者。那么对于这些患者而言，万珂治疗的安全性如何呢？

67 万珂®药代动力学研究结果 万珂®应用于51名成人癌症患者的药代动力学研究表明：万珂®清除率与肾功能无关
万珂的药代动力学研究表明：万珂的清除率与肾功能无关。该项研究将51名成人癌症患者按肌酐清除率分为了5组，在万珂治疗周期的第1天和第8天分别检测5组的万珂清除率，结果表明5个亚组之间没有显著性差异，也就是说：万珂清除率不受肾功能的影响。该研究还建议：肌酐清除率在20ml/min之上的患者不需调整万珂剂量。 Mulkerin D, et al. ASCO 2006 （Abstract 2032）

68 II期临床中，万珂®在不同肾功能患者中 3级以上不良事件发生率相似
除了药代动力学的研究外，我们还关心肾功不全MM患者的临床安全性情况。 万珂的二期临床试验证实：万珂在不同肾功能MM患者中3级或以上不良事件的发生率相似，这些不良事件包括：血液系统、消化系统、周围神经病变和衰弱等。唯一有统计学差异的不良事件是呼吸困难。 Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195–200

69 万珂®对于肾衰透析患者的疗效和安全性 美国5个肿瘤中心回顾分析了24例万珂®治疗重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM患者
我们一起来分享一项万珂在肾衰透析患者中的研究。美国5个肿瘤中心回顾分析了24例接受万珂治疗的正在或计划透析的重度肾衰MM患者，万珂剂量1.3mg/m2，单药或联合用药。在可供评价疗效的18例患者中，6位患者获得了CR或nCR，14位患者获得了PR以上疗效，中位疗效持续时间为12.5个月。 万珂的应用使部分病人的肾功能好转；2例CR的患者停止透析，另1例CR的患者减少了透析的次数。 不良事件轻到中度，并且可控制。 Chanan-Khan, et al. ASH 2005(Abstract 2550)

70 万珂治疗急性肾衰MM患者，部分患者肾功改善
万珂治疗急性肾衰的MM患者不仅能取得较好疗效，而且部分患者的肾功能得到改善。在8例伴急性肾衰的多发性骨髓瘤患者中，其中7例为初治MM患者，1例为多发性骨髓瘤疾病进展患者。 结果8例患者中5例获得了PR以上疗效，并且肾功能得到了恢复。 Ludwig et al. Haematologica In press

71 剂量和时机：肾功能不全的MM患者无需调整万珂®剂量
总结 导致肾功损害的因素：多发性骨髓瘤疾病引起，治疗相关性因素如溶瘤综合症、脱水等。 总体来说：万珂可安全有效地应用于伴有肾功不全的MM患者。 多种因素可能导致肾功损害，主要包括多发性骨髓瘤本身引起，以及治疗中出现的溶瘤综合征、脱水等诱因导致。 从疗效来看，万珂对伴肾功能不全MM患者的缓解率与总体患者相当。 安全性方面，万珂应用于肾功不全MM患者的不良事件发生率与肾功正常MM患者相似。 用药剂量方面，肌酐清除率在20ml/min以上的患者不需调整万珂剂量。 透析患者在非透析日或透析前后至少间隔2小时使用万珂。 尽早使用万珂，部分伴有肾衰的MM患者肾功能可能恢复。 剂量和时机：肾功能不全的MM患者无需调整万珂®剂量 透析患者在透析后用药。

72 硼替佐米治疗相关周围神经病变特点及处理

73 SUMMIT和CREST试验安全性资料汇总*
II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228） 按照总发生率从多到少排序如下： N=228 1-2级† 3级† 4级† 恶心 58% 6% 0% 衰弱 （疲劳, 不适, 虚弱） 46% 18% <1% 腹泻 43% 7% 食欲减退或厌食 41% 3% 血小板减少 13% 27% 便秘 40% 2% 呕吐 29% 周围神经病变 23% 14% 发热 32% 4% 贫血 9% 根据NCI 常 毒性准则(Common Toxicology Criteria, CTC) 分级,第2.0版 *所有报告的不良事件, 与药物有关或无关。 †NCI CTC, 2.0版。 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.

74 周围神经病变特点及处理

75 PN临床特点 主要表现为感觉神经障碍如麻木、感觉异常、麻刺烧灼感及疼痛，多呈长筒袜或手套状分布于手指、脚趾 运动神经障碍 听力损伤 75

76 影响因素 硼替佐米治疗相关PN发生率受多种因素影响 硼替佐米累积量呈正相关
76

77 PN与累积剂量有关 PN发生率在第5～6个周期时达到平台 病人比率 (%) 累积剂量 (mg/m2)
5 cycles 8 cycles 10 20 30 40 50 60 5 个周期 8 个周期 All Grade 3/4 累积剂量 (mg/m2) 病人比率 (%) 70 80 90 100 PN发生率在第5～6个周期时达到平台 San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366

78 正确的评估和药物剂量调整，有效控制 PN，有利于患者继续治疗
症状/体征的严重程度 剂量和方案的调整 1级（感觉异常和/或反射丧失，不伴有疼痛或功能丧失） 保持原有剂量不变 1级伴有疼痛 或 2级 （功能受损，但不影响日常生活能力） 硼替佐米剂量减至 1.0 mg/m2 2级伴有疼痛或3级 （日常生活受影响) 暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至0.7 mg/m2 ，改为每周给药1次。 4 级 （永久性感觉丧失，功能受影响） 停用硼替佐米 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.

79 小结 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ? 如何判定万珂的疗效 ?
周围神经病变特点及处理 ?

80 多谢指正!

81 多发性骨髓瘤经常出现的细胞遗传学异常 染色体 突变 14q32 t(11;14)* t(4;14) t(14;16) 13 单体
13号染色体缺失 13q 易位 17p 缺失 22q t(11;14)：导致细胞周期蛋白D过量产生

82 Subsequent Therapy According to Cytogenetic Information
Risk Group Cytogenetic Median Overall Survival Poor t(4;14) months t(14;16) -17p13 Intermediate q months Good All others months