中国疾病预防控制中心 环境与健康相关产品安全所 秦钰慧

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1 中国疾病预防控制中心 环境与健康相关产品安全所 秦钰慧
化妆品的安全性评价 中国疾病预防控制中心 环境与健康相关产品安全所 秦钰慧

2 安全性评价的必要性 ◈ 确保化妆品原料和终产品的安全是生产企业的 首要职责 ◈ 化妆品的不良反应既源自所用的原料（成份） 本身，亦源自终产品
◈ 对化妆品成分及其终产品的安全性评价是保证 化妆品安全性的关键措施和核心内容 ，应避 免的主要有害作用是局部刺激、过敏和全身 毒性 ◈ 应确保化妆品组成成分及其终产品在正常和可 预见的条件下使用时是安全的

3 相关术语 ◈危害：有可能引起的损伤 ◈安全性：指暴露于某一特定物质不存在可预见 的危害的危险性，或仅存在没有实际意义的可 被忽视的危害
◈危险性—风险 ◈未观察到有害作用的剂量水平 NOAEL：在重复 染毒的动物试验中，未能观察到与染毒有关的 有害效应的受试物最高剂量

4 相关术语 ◈全身暴露量 SED：原料的全身暴露量系指经体 表皮肤或外部粘膜吸收，进入血液循环的量
◈安全边际Margin of Safety, MOS： 安全边际 是衡量人体暴露量（SED）与动物试验中获得的 未观察到有害作用的剂量（NOAEL）之间间隔大 小的指标。计算公式为NOAEL/SED ◈实际安全剂量 Virtual Safe Dose：实际安全 剂量又称可接受危险性剂量。为无阈值的致癌 物引起致癌率低于可忽略不计的或可接受的危 险性的剂量水平

5 ◈ 风险无处不在 ◈ 实际零风险及获得对人的绝对安全是不可能 的，应尽力将风险降至最低限度或可以接受 的程度 ◈
风险评估的概念 ◈ 风险无处不在 ◈ 实际零风险及获得对人的绝对安全是不可能 的，应尽力将风险降至最低限度或可以接受 的程度 ◈

6 化妆品安全性的总体考虑 ◈化妆品对于消费者及相关从业人员（美容师、 美 ◈经皮吸收、意外或合理的可预见的经口摄入可能
发师等）必须是安全的。应避免的主要不良反应 是局部刺激、过敏、光毒、光敏和全身 毒性 ◈经皮吸收、意外或合理的可预见的经口摄入可能 导致的全身毒性也应认真考虑 ◈为确保化妆品的安全性需对产品的全过程，从组 成成分的选用到市场跟踪进行总体评价。需考虑 下列的问题：

7 ♦ 谨慎选用化妆品的组成成分，保证所用浓度 ♦ 检查终产品的局部耐受性 ♦ 尽量按GMP操作
化妆品安全性的总体考虑 ♦ 谨慎选用化妆品的组成成分，保证所用浓度 是安全的 ♦ 检查终产品的局部耐受性 ♦ 尽量按GMP操作 ♦ 选用合适包装以保护产品质量，尽可能避免误用或意外的危险性

8 ◈ 对于每一种原料，需详细检查是否是现 行法规所收录的，其用法用量是否符合 规定
谨慎选用化妆品的组成成分 ◈ 对于每一种原料，需详细检查是否是现 行法规所收录的，其用法用量是否符合 规定

9 谨慎选用化妆品的组成成分 ◈ 下列组成成分不应使用： ♦当地或国际性法规禁用的成分 ♦超出允许条件和限量的限用成分
♦毒理学资料不支持拟用浓度和条件的成分 ♦缺乏充足的毒理学资料以及使用安全性经验 的成分 ♦没有合适的特征描述的成分

10 ◈化妆品成分的安全性评价必须考虑使用条件和暴露因素（量、途径、持续时间、频度等）
严格把握化妆品成分的使用条件 ◈化妆品成分的安全性评价必须考虑使用条件和暴露因素（量、途径、持续时间、频度等） ♦ 化妆品所用组成成分的类别 ♦ 使用的方法（擦、喷、抹、洗等） ♦ 产品中组成成分的浓度 ♦ 每次使用的量 ♦ 使用的频度 ♦ 皮肤接触的总面积

11 ♦接触的部位（粘膜、晒伤的皮肤等） 严格把握化妆品成分的使用条件 ♦接触的持续时间（驻留型产品、淋洗型产品等）
♦合理的可预见的增加暴露的误用 ♦消费人群的类型（儿童、敏感皮肤的人等） ♦预计消费者的数量 ♦用于暴露于阳光下的皮肤部位 ♦可能进入体内的量

12 ◈安全性评价人员应由毒理、化学、皮肤病学、配方人员等组成 ◈安全性评价人员的素质
生产企业应设安全性评价人员 ◈安全性评价人员应由毒理、化学、皮肤病学、配方人员等组成 ◈安全性评价人员的素质 ♦ 有良好的专业知识和道德操守 ♦ 能紧密跟踪安全性评价相关信息 ♦ 不参与与产品有关的管理和商业活动

13 生产企业应设安全性评价人员 ◈安全性评价人员负责确定的事项 ♦配方中的组成成分是否符合法规的所有要求（使用条件、浓度等），有否法规禁用的物质
♦对于评价的成分是否有特殊的问题需考虑， 有否足够的使用经验，是否安全 ♦可得到的资料是否是相关的和足够的 ♦是否会出现相关毒理学效应的相互作用和/或 改变透皮特性 ♦是否需补充评价成分或终产品的资料

14 生产企业应设安全性评价人员 ◈安全性评价人员应得出的结论 ♦产品在无需特别警告或注意条件下使用是安全的
♦产品在一定类型的包装下使用、或添加警告、或定出使用方式和限用量条件下是安全的 ♦在拟用条件下产品是不安全的 ♦已有的资料不足以确定产品是否安全 ♦需注明或不需注明特殊的安全性声明☞ ☞ 若安全性评价人员得出的结论是在正常或可预见条件下使用是不安全的，那么该产品不能上市。安全性评价人员的建议必须遵循

15 安全性评价所需毒理学资料 ◈中国《化妆品卫生规范》2007 ◈ 今后有可能根据具体情况提出具体要求
化妆品的新原料，一般需进行下列毒理学试验： ♣急性经口和急性经皮毒性试验 ♣皮肤和急性眼刺激性/腐蚀性试验 ♣皮肤变态反应试验 ♣皮肤光毒性和光敏感试验（原料具有紫外线吸收特性需做该项试） ♣致突变试验（至少应包括一项基因突变试验和一项染色体畸变试验） ♣亚慢性经口和经皮毒性试验 ♣致畸试验； ♣慢性毒性/致癌性结合试验 ♣毒物代谢及动力学试验 ♣根据原料的特性和用途，还可考虑其它必要的试验 如果该新原料与已用于化妆品的原料化学结构及特性相似，则可考虑 减少某些试验 ◈ 今后有可能根据具体情况提出具体要求

16 安全性评价所需毒理学资料 ◈欧盟 ♣ SCCP评价“化妆品规程”附件中的物质所需的毒理学资料 一、一般性毒理学资料 1.毒理学试验研究资料
2.其他资料 二、对于在“化妆品规程”附件III和IV列出的染发剂的特殊要求 ♣ 企业安全性评价员对“化妆品规程”附件以外化妆品成分安全性评价的毒理学资料要求

17 安全性评价所需毒理学资料 ◈欧盟 ♣ SCCP评价“化妆品规程”附件中的物质所需的毒理学资料--一般性毒理学资料 毒理学试验研究资料
1.急性毒性（有的话） 7.致癌性 2.刺激性和腐蚀性 生殖毒性 3.皮肤过敏性 毒代动力学 4.皮肤/经皮吸收 光诱发毒性 5.重复染毒毒性 人体资料 6.致突变性/遗传毒性

18 安全性评价所需毒理学资料 ◈欧盟 ♣ SCCP评价“化妆品规程”附件中的物质所需的毒理学资料
一般来说，第1-6项是最低的基本要求。当考虑到有经口摄入可能或皮肤/经皮吸收资料提示受试成分可透过皮肤（考虑到物质的毒理学性质和化学结构）时，第7-9项就变得需要了，同时，也需特殊地增加致突变性/遗传毒性的资料。当化妆品拟用于暴露于阳光的皮肤时，需特别地增加光诱发毒性的资料（第10项）

19 安全性评价所需毒理学资料 ◈欧盟 ♣ SCCP评价“化妆品规程”附件中的物质所需的毒理学资料 --其他资料
与相关试验研究一起，还需提供下列资料： 1.有关流行病学和/或观察到的经历的报道 2.各个物质/化合物/制剂的所有能得到的生态和 环境影响的描述 3.所有有关的发表的文献 4.所用文献方法的描述 5.申请人有用的发现 6.在他处得到的材料.

20 安全性评价所需毒理学资料 ◈欧盟 ♣对于在“化妆品规程”附件III和IV列出的染发剂的特殊要求 1. 细菌回复突变试验
需提供下列3项试验： 1. 细菌回复突变试验 2. 体外哺乳动物细胞基因突变试验（优选小鼠 淋巴瘤试验） 3. 体外哺乳动物细胞染色体畸变试验或体外哺 乳动物细胞微核试验。 当上述3项试验结果以及定量构效关系、理化特性等显示，受试染发剂可能具有致突变性或遗传毒性时，可能要求增加致突变试验项目。

21 安全性评价所需毒理学资料 ◈欧盟 ♣ 企业安全性评价员对“化妆品规程”附件以外化妆品成分安全性评价的毒理学资料要求
从欧洲的法规观点出发，很多化妆品组成成分可简单地遵循危险物质法规，事实是，用作化妆品组成成分的物质不可能增加对毒理学资料的额外要求 每年生产或向欧盟进口的量在100公斤至1吨的危险性物质的毒理学资料要求包括： 1. 急性毒性（经口、经皮或吸入） 2. 皮肤和眼刺激性 3. 过敏性 4. 致突变性

22 ◈欧盟 ♣ 企业安全性评价员对“化妆品规程”附件以外化妆品成分安全性评价的毒理学资料要求 矿物质、动物性、植物性、生物技术组成成分的鉴定
安全性评价所需毒理学资料 ◈欧盟 ♣ 企业安全性评价员对“化妆品规程”附件以外化妆品成分安全性评价的毒理学资料要求 矿物质、动物性、植物性、生物技术组成成分的鉴定

23 化妆品原料安全性评价的步骤 ◈ 1 危害识别：根据化妆品原料的理化特性、毒理学试验数据，临床研究、人群流行病学调查、定量构效关系等资料来确定该受试原料是否对人体健康存在潜在的危害 ◈ 2 剂量反应关系评定：分析评价受试原料的毒性反应与暴露间的关系。对有阈值的化学物，确定“未观察到有害作用的剂量水平（NOAEL）”。如无法得到NOAEL，可用“观察到有害作用的最低剂量水平（LOAEL）”。对于无阈值的致癌剂，可根据试验数据用合适的剂量反应关系外推模型来确定该化学物的实际安全剂量（VSD）

24 化妆品原料安全性评价的步骤 ◈ 3 暴露评定：确定人体暴露于受试原料的量及 频度（包括可能的高危人群，如儿童、孕妇等） ◈ 4 危险性特征： 确定受试原料对人体健康造成危害的概率及范围。对具有阈值的化学物，计算安全边际（MoS）。对于没有阈作用的物质（如无阈值的致癌剂），应确定暴露量与实际安全剂量（VSD）之间的差异

25 ◈1.以百分率表示经皮吸收结果的方法 危险性特征-全身暴露量（SED）的计算 SED（mg/kg•bw/d） ─── 全身暴露量；
A(g/d)x1000mg/gxC(%)X100XDAp(%)/100 60kg SED（mg/kg•bw/d） ─── 全身暴露量； A (g/d) ─── 每天使用化妆品终产品的量，不 同类型化妆品终产品每天的使用量(见表1） C(%) ─── 在使用部位化妆品终产品中受试成 分的浓度 DAp(%) ─── 皮肤吸收率（以百分率表） 60kg ─── 假设的人体体重

26 危险性特征-全身暴露量（SED）的计算 表1 每日化妆品接触量* 化妆品种类 使用量 使用频率 驻留系数* 每日暴露量 洗发香波 护发产品
表 每日化妆品接触量* 化妆品种类 使用量 使用频率 驻留系数* 每日暴露量 洗发香波 8.0gl 1次/d 0.01 0.08g/d 护发产品 14.0g 0.28次/d 0.04g/d 整发产品 5.0g 2次/d 0.1 1.00g/d 普通护肤霜 1.2 1.0 2.4g/d 眼部彩妆产品 0.01g 2次/ d 0.02g/d 驻留系数是考虑到由于化妆品使用于湿的皮肤或头发上而导致的化妆品被冲洗或稀释的量

27 ◈2.以µg/cm2表示经皮吸收结果的方法 危险性特征-全身暴露量（SED）的计算 SED= SED（mg/kg•bw/d）───全身暴露量
A(g/d)x1000mg/gxC(%)X100XDAa(µg/cm2 )/10-3 (mg/µg)xSSA(cm2) 60kg SED（mg/kg•bw/d）───全身暴露量 DAa(µg/cm2) ───皮肤吸收量（以吸收量/cm2表示） SSA(cm2) ───接触受试化妆品终产品的皮肤表面积， 接触每种化妆品终产品的皮肤暴露面积见表2 F( d-1 ) ───每天给予化妆品终产品的次数 R（%）─── 驻留系数，这是由于考虑到化妆品使用 于湿的皮肤或头发上致使化妆品被冲洗或稀 释，仅有少部分残留在皮肤上而设的残留比例 60kg ───假设的人体体重

28 危险性特征-全身暴露量（SED）的计算 表2 接触每种化妆品的皮肤暴露表面积 化妆品种类 皮肤表面积 表面积（cm2） 参数 洗发香波
表2 接触每种化妆品的皮肤暴露表面积 化妆品种类 皮肤表面积 表面积（cm2） 参数 洗发香波 1440 手部面积+1/2头部面积 面霜  565 1/2女性头部面积 面部彩妆 淋浴皂液 17500 全身总面积 手霜 860 手部面积

29 ◈安全边际的计算方法适用于对具有阈值的非致癌物进行安全性评价 MOS= 通常认为MOS至少在100以上，此化学物 才是安全的
NOAEL SED

30 ◈对于没有阈作用的物质（如无阈值的致癌剂），应确定暴露量与实际安全剂量（VSD）之间的差异

31 ◈安全性评价者决不希望进入市场的产品在可预见的使用条件下引起任何不良作用
化妆品终产品安全性评价 ◈每一种化妆品均可被视为单个化妆品组成成分的组合。需要得到其组成成分相关的毒理学信息、弄清其毒性；在某些情况下，为了作出更好的安全性评估，需要更多的有关化妆品终产品的信息：如对于特别消费者（如婴儿、敏感皮肤等）、添加有皮肤通透剂和/或皮肤刺激物（透皮增强剂、有机溶剂组分等）、单个组成成分间的化学反应而形成有较高毒理学意义的新物质、特殊制剂（脂质体和其它发泡剂）的化妆品应予以特殊关注。在产品最终进入市场之前，尚需在大量的人体志愿者身上进行相容性试验 ◈安全性评价者决不希望进入市场的产品在可预见的使用条件下引起任何不良作用 ◈

32 化妆品终产品安全性评价 ◈化妆品组成成分的毒理学特性
1. 整体动物试验 2. 经确证或有效的体外替代试验方法 3. 人体临床观察和人体志愿者的相容性试验资料 4. 源于资料库、发表文献、内部经验及原料供应 商的资料，构效关系的结构变化资料 5. 同类化合物的相关资料 ◈对于化妆品终产品，评价的重点应放在局部毒性（皮肤和眼刺激、皮肤过敏和光毒及光敏性）的评价。对于有明显的经皮吸收的，应详尽地评价全身作用 ◈

33 化妆品终产品安全性评价 ◈化妆品终产品的稳定性和理化性质
♣应制订化妆品终产品的物理稳定性，保证在运输、 贮存过程中终产品的物理状态不会发生改变 ♣ 应进行适合于化妆品和拟用类型的相关稳定性试验。市场拟用容器的物理稳定性也需进行测试 ♣应控制每批投放市场终产品的相关理化指标: （1）制剂的类型（O/W或W/O乳剂、混悬液、露、粉类、 气溶胶） （2）感官性状（颜色、气味等） （3）液体制剂的pH（在　℃的温度时） （4）液体状态的粘度（在　℃的温度时） （5）根据特定需要的其它指标 ◈

34 化妆品终产品安全性评价 ◈化妆品终产品的安全性评价
安全性评价者应全面考虑所有单个组成成分和终产品（好的和不好的）的毒理学资料、化学和/或生物学相互作用、人体拟使用的途径或其它可能的途径暴露的资料。一旦有某一特定组成成分的NOAEL值，就应计算其安全边际 （MoS） 最后，应对产品的安全性作常规性审核。为达此目的，应收集产品在市售过程中对人体健康的副作用（正常或不适使用的投诉及跟踪结果），供产品的下次安全性评价参考 ◈

35 化妆品终产品安全性评价 ◈确保化妆品终产品的微生物学质量 ♣ 保护化妆品免受微生物污染是十分重要的： 1.确保化妆品对消费者的微生物学安全性
2.保持产品的使用质量和特性 3.保证卫生和高质量的管理。 尽管据报道仅有一小部分的化妆品微生物污染可致消费者受微生物感染，但化妆品微生物污染可破坏或严重降低其使用质量 为了确保产品的质量和消费者的安全，有必要对即将投放市场的每批化妆品终产品进行日常的微生物分析 ◈

36 化妆品终产品安全性评价 ◈确保化妆品终产品的微生物学质量 ♣ 定量和定性限制 ♣ 攻击试验
化妆品产品开发阶段的防腐效果也需用试验来检测，以保证在贮存和使用过程中微生物的稳定性及防护效果。可用攻击试验。后者对于所有在正常贮存和使用条件下可能变质的或对消费者形成感染的化妆品是强制性的（欧盟） 攻击试验包括对终产品的人为感染，接着对污染降至第1、2类的微生物限制水平进行评价 生产商必须保证其产品在攻击试验中的防护效果 ◈

37 化妆品终产品安全性评价 ◈确保化妆品终产品的微生物学质量 ♣ GMP