中国甾体激素的技术发展 中国科学院 上海有机化学所 姜 标 2016年6月24日.

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1 中国甾体激素的技术发展 中国科学院 上海有机化学所 姜 标 2016年6月24日

2 主要内容 甾体药物概况及发展史 中国甾体药物发展及早期奠基人 甾体激素类药物及应用 甾体药物国内外合成概况

3 甾体药物概况 甾 “甾”字的字形，形象化地表述了这类化合物共通的结构特征 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 甾醇

4 甾体药物发展史 1930’: 动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素药物——雌二醇(Estradiol)、睾丸酮 (Testosterone) 等，将它们作为替代性药物取得了良好的疗效； 1940’：实验室合成甾体药物的成功，甾体药物大量而相对廉价的进入市场； 1950’：促肾上腺皮质激素药物——可的松能够有效治疗类风湿性关节炎，应用范围从替补治疗扩大到了更为广泛的领域，如皮肤病、过敏性哮喘、鼻炎等疾病的治疗以及器官移植等方面； 1960’：甾体避孕药的开发是甾体药物的又一临床新用途； 1970’：甾体药物全合成实现工业化； 1980’：开发了抗早孕甾体药物——米非司酮； 1990’：5α-还原酶抑制剂——非那雄胺用于治疗前列腺增生； 发展趋于缓慢；几十种疗效确切、副作用小、使用安全的甾体激素类药物被收载进各国药典。

5 中国甾体药物发展 我国科学家对甾体类药物的研究始于 20 世纪30 年代；
至 50 年代末，已经开始生产黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等，为甾体类药物的生产打下了基础； 20 世纪 60年代后期，我国甾体药物工业已发展到相当规模，如去氢氢化可的松、醋酸强的松、氟氢可的松、地塞米松等高效抗炎甾体激素；苯丙酸诺龙、康力龙、康复龙等蛋白同化激素和醋酸甲地孕酮、炔诺酮氯地孕酮等口服避孕药；利尿药安体舒通和调血脂药呋甾氢龙（去脂舒）等先后研制成功并投产。 1983年 10 月，中国药学会药物化学学会召开了第一届全国甾体药物学术讨论会；

6 中国甾体药物发展-庄长恭 二十世纪三十年代，庄长恭主要从事与甾体有关的化合物的合成； 1933年,确证了麦角甾烷结构，推测了麦角甾醇的结构;
,连发四报,甾醇及性激素类合成研究; 40年代出版的国际通用教科书《有机化学》(Karrer)第二版中所列举的166项文献中，唯一的一篇中国人的著作就是庄长恭的关于麦角甾烷文章 庄长恭．麦角甾醇的结构．Ann.，1933，500：270—280；C．A．1933，27：2157 庄长恭，田遇霖，黄耀曾．甾醇及性激素类合成的研究．第一报，10羟基-3-氧代-六氢屈及其甲醚的合成．同上，1937，70B： ；C．A．1937，31：4674; 庄长恭，黄耀曾，马集铭．甾醇及性激素类合成研究．第二报，3-氧代-六氢屈的合成．同上，1939，72B，： ；C．A．1939，33：4982; 庄长恭，马集铭，田遇霖，黄耀曾．甾醇及性激素类合成研究．第三报，7-羟基-3-氧代-3，4-二氢-（环戊烯基-1′，2′：1，2-菲）及其甲醚的合成．同上，1939，72B： ；C．A．1939，33：5862; 庄长恭，朱任宏，高怡生．甾醇及性激素类合成研究．第四报，3-萘基-〔2〕-环戊酮衍生物合成．同上，1941，74B： ；C．A．1941，35：6951．

7 中国甾体药物发展-黄鸣龙 开创了首例以我国科学家名字命名的重要有机反应 -wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应;
1938年开始从事甾体化学的研究； 首次发现甾体中的双烯酮反应，用于生产女性激素； 1958年，利用薯蓣皂苷元为原料，实现了 7 步合成可的松，使中国可的松的合成方法跨进了世界先进行列； 六十年代，领导计划生育药物的研究，是我国甾族口服避孕药的创始人，领导研制了甲地孕酮的工艺; 亲自开课，系统地讲授甾体化学，培养出一批熟悉甾体化学的专门人才。 7 步 薯蓣皂苷元 可的松

8 中国甾体药物发展-周维善 1952年起师从黄鸣龙从事甾体激素药物的合成等研究； 他在协助黄鸣龙建立中国甾体激素药物工业中作出了重要贡献；
组织领导并参与合成光学活性高效口服避孕药18-甲基炔诺酮（Norgestrel）和雌甾酚酮，均投入工业生产。 周维善 18-甲基炔诺酮 雌甾酚酮

9 中国甾体药物发展-沈家祥 “做价格便宜的新药，让老百姓都能用得起”； 1960年起，指导和参与了以甾体激素类药物为主的研究课题；
八年时间领导完成了“激素之王”-地塞米松（Dexamethasone）的合成研究（ “八年抗战”）； 1972年完成中国在甾体避孕药方面自己做出来的第一个新药品种：三烯高诺酮（Gestrinone）。 沈家祥 地塞米松 三烯高诺酮

10 中国甾体药物发展-吕富华 1955年起，寻找国产强心甙；
与中国科学院上海药物研究所朱任宏、有机化学研究所黄鸣龙、黄维垣及陈毓群等及北京医学院等的密切合作下，证实我国华南地区植物羊角拗有效成分羊角拗苷（divaricoside）疗效好，毒性较毒毛旋花子甙Ｋ低； 羊角拗苷是中国植物资源中第 1 个被发现并应用于临床的强心苷（《中国药典》1963 年版收载）。 吕富华 羊角拗苷

11 中国甾体药物发展-张明觉 美籍中国生殖生物学家、育种学家和甾体避孕药的创始人之一。
1956 年，张明觉和他的同事们在长期临床试验中发现，异炔诺酮（Noretynodrel）如果混入少量的炔雌醇甲醚（mestranol）会变得更为有效； 1960 年美国 FDA 正式批准这种复方药物 Enovid 作为避孕药进入市场，世界上第一个避孕药诞生。 张明觉 异炔诺酮 炔雌醇甲醚

12 甾体激素类药物 肾上腺皮质激素：氢化可的松（Hydrocortisone）; 醋酸泼尼松（Prednisone Acetate ）; 泼尼松龙（ Prednisolone ）; 曲安西龙（ Triamcinolone Acetonide ）; 地塞米松（ Dexamethasone ）; 倍它美松（ Betamethasone ）; 倍氯美松（ Beclomethasone ）; 氟替卡松（ Fluticasone Propionate ）; 布地奈德（ Budesonide ）； 孕激素：黄体酮（Progesterone）; 地屈孕酮（Retro-progesterone）; 炔诺酮（Norethisterone）; 甲地孕酮 （Megestrol Acetate）; 安宫黄体酮（Medroxyprogesterone Acetate）; 色谱龙（ Cyproterone Acetate）；米非司酮（Mifepristone）; 雌激素：雌酚酮（Estrone）; 雌二醇（Estradiol）; 乙炔雌二醇（Ethinylestradiol）; 炔雌醚（Quinestrol）; 雌三醇（Estriol）； 雄激素和蛋白同化激素：睾丸素（Testosterone）; 诺龙（Nandrolone ）; 甲基睾丸素（Methyltestosterone ）； 甾体激素类药物 甾体激素类药物对机体起着非常重要的调节作用，已经成为临床上不可缺少的药物

13 甾体激素类药物用途—抗炎 肾上腺皮质激素 治疗自身免疫性疾病缺陷，如肾炎、红斑狼疮、关节炎，肾上腺皮质功能紊 乱、哮瑞、皮炎等 氢化可的松
肾上腺皮质激素 治疗自身免疫性疾病缺陷，如肾炎、红斑狼疮、关节炎，肾上腺皮质功能紊 乱、哮瑞、皮炎等 氢化可的松 （Hydrocortisone） 类风湿性关节炎 地塞米松 （Dexamethasone） “抗炎之王” 风湿、类风湿关节病 牛皮癣 依碳氯替泼诺 （Loteprednol etabonate） 局部抗炎活性强 眼部炎症的治疗 白内障、青光眼、 结膜炎 氟替卡松丙酸酯 （Fluticasone propionate） 变应性鼻炎、哮喘等疾病 目前销售额最大 年销售额达到15个亿元；

14 甾体激素类药物用途—保胎 孕激素 临床上用于治疗黄体功能不全所致的月经失调、不孕症、先兆性流产及习惯性流产等 黄体酮
孕激素 临床上用于治疗黄体功能不全所致的月经失调、不孕症、先兆性流产及习惯性流产等 黄体酮 (Progesterone) 安宫黄体酮 (Medroxyprogesterone 17-acetate)

15 甾体激素类药物用途—避孕 雌激素 在临床上常用来治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松以及作为口服避孕药
雌激素 在临床上常用来治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松以及作为口服避孕药 曲美孕酮 (Trimegestone) 乙炔雌二醇 (Ethynyl estradiol) 炔诺酮 (Norethindrone) 炔诺孕酮 (Norgestrel) 去氧孕烯 (Desogestrel) 孕二烯酮 (Gestodene) 屈螺酮 (Drospirenone) 米非司酮 (Mifepristone) 屈螺酮是一种具有天然孕酮活性的人工合成孕激素，与炔雌醇联合用药，是一种新型口服避孕药;米非司酮，主要用于终止早期妊娠与避孕。

16 甾体激素类药物用途—雄性化作用 雄激素: 临床上主要用于两性性机能不全所致的疾病等
睾丸素 (Testosterone) 17α-甲基去氢睾丸素 (17α-methyldehydro-testerone ) 苯丙酸诺龙 (Nandrolone phenylpropionate) 睾丸素具有维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度、提神及提升体能等作用。 蛋白同化作用比雄激素强;男性化作用较弱; 骨质疏松症等 蛋白同化激素类药； 男性激素作用小； 营养不良； 严重的骨质疏松； 子宫肌瘤等

17 甾体激素类药物用途—治疗乳腺癌 氟维司群 （Fulvestrant） 福美司坦 （Formestane） 依美斯坦 （Exemestane） 抑制芳香酶活性，能够不可逆的与芳香酶结合，阻止芳香酶将雄激素转化为雌激素，避免体内雌激素浓度水平过高而引发的乳腺癌疾病。 氟维司群用于抗雌激素疗法无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。

18 甾体激素类药物用途—治疗高血压 醛固酮抑制剂; 螺内酯治疗高血压和心血管疾病有很好的效果; 依普利酮用来治疗高血压;
(Spironolactone) 依普利酮 (Eplerenone) Epoxyprorenone Epoxyspironolactone 醛固酮抑制剂; 螺内酯治疗高血压和心血管疾病有很好的效果; 依普利酮用来治疗高血压; Epoxyspironolactone和Epoxyprorenone等，主要用于高血压病和心力衰竭等疾病的治疗。

19 甾体激素类药物用途—抗前列腺增生 5α-还原酶抑制剂； 非那雄胺是特异性5α-还原酶Ⅱ抑制剂类药物；
(Finasteride) 度他雄胺 (Dutasteride) 依立雄胺 (epristeride) 5α-还原酶抑制剂； 非那雄胺是特异性5α-还原酶Ⅱ抑制剂类药物； 度他雄胺是一个用于治疗继发性良性前列腺增生的中度至重度下尿路症状的药物；度他雄胺的特点是比非那雄胺半衰期长，药物起效时间快，顺应了老年人用药的心理特征； 依立雄胺可改善良性前列腺增生病人排尿困难等症状，具有安全可靠性。

20 甾体激素类药物用途—抗前列腺癌 醋酸阿比特龙为口服CYP17抑制剂；
(abiraterone) D4A 醋酸阿比特龙为口服CYP17抑制剂； 2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌； 2015年7月16日的《自然》杂志发表阿比特龙的代谢产物D4A 比它的前体具有更强的抗癌特性。 D4A不仅能抑制多种雄激素代谢相关酶活性并阻断具有活性雄激素的合成，而且能与雄激素受体相互作用并抑制其功能，由于在多个步骤发挥作用，抗癌效果强。

21 甾体激素药物的国内外合成概况 从上世纪50年代开始，我国科学家们打造以薯蓣皂素为起始原料的甾体激素产业链，黄鸣龙七步法是当初制药领域的杰作。上世纪80年代以后，我国成为全世界最大的甾体激素原料药生产国，原料药总产量占全世界总产量50%以上。 甾体激素产品大都以天然资源为起始原料，对天然资源的需求按薯蓣皂素或AD计算约6000吨。至2010年： 以黄姜、穿地龙等天然植物提取的薯蓣皂素占55%以上； 以豆油提取废液、造纸废渣等提取的甾醇占25%以上； 以动物内脏等提取的胆固醇占7%左右； 以剑麻、番麻等天然资源提取的剑麻皂素、番麻皂素占3%左右； 上世纪60年代开始，以美国Upjohn（现辉瑞）为代表的国外公司开发了以植物甾醇为原料，通过发酵生产五大中间体：BA、AD、ADD、HA（9-OH AD）、DA（或Sitolactone），并以此为原料生产系列甾体激素产品。

22 甾体激素药物的国内外合成概况 以薯蓣皂素为起始原料的我国甾体激素主要产品工艺流程图

23 甾体激素药物的国内外合成概况

24 甾体激素药物的国内外合成概况

25 甾体激素药物的国内外合成概况

26 甾体激素药物的国内外合成概况 由于野生资源的枯竭、人工成本的上升、以及环保治理力度的加大，薯蓣皂素价格持续上涨，从2008年的200元/kg上升到2013年的1000元/kg。 欧美国家在70年代开始以甾醇为原料用于甾体激素原料药的生产，摆脱了对薯蓣皂素和胆固 醇等的依赖,扩大了资源的来源。 我国2004年，以大豆提取的植物甾醇为原料，产业化生产AD，并以此为原料生产螺内酯等药品获得成功。2010年以后，此项技术得到全面推广。至今，以植物甾醇或木甾醇为原料，生产4大甾体中间体的技术已被全面攻克，中国甾体激素生产已进入以甾醇为主要原料的阶段。 薯蓣皂素 植物甾醇

27 植 物 甾 醇 甾体激素药物的国内外合成概况 BA：用于黄体酮、非那甾胺等产品生产
AD：用于泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、螺内酯、安宫黄体酮等产品生产 ADD：用于雌二醇等雌激素产品和部分皮质激素产品的生产 HA：用于地塞米松、倍它美松、氟替卡松、布地奈德等产品生产，也可用于氢化可的松、泼尼松龙等产品生产 Sitolactone或DA：用于炔诺酮、诺龙等19-去甲激素产品的生产

28 甾体激素药物的国内外合成概况 以甾醇为起始原料的我国甾体激素主要产品工艺流程图

29 甾体激素药物的国内外合成概况

30 总结 甾体药物在化学药物体系中占有重要的地位，对机体起着非常重要的调节作用；
甾体药物在临床上有诸多应用，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、湿疹等皮肤病，也可用于避孕、安胎、减轻女性更年期症状等方面，以及抗癌、心脏病等； 甾体药物成功合成被誉为二十世纪医药工业取得的两个重大进展之一（另一个是抗生素的发现和应用）； 甾体药物的生产已进入以甾醇为主要原料的阶段。

31 谢 谢！